Carbapenemici
I carbapenemici sono antibiotici βlattamici dotati di un’unica struttura del
nucleo, ove all’atomo di zolfo è stato
sostituito un atomo di carbonio e l’anello
a 5 atomi è insaturo. Sono derivati
dall’acido olivanico (sintetizzato nel
1976) che è un inibitore delle β-lattamasi.
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Carbapenemici
Nel 1978 è stata isolata la tienamicina,
prodotta da Streptomyces cattleya, un
composto che è risultato chimicamente
molto instabile, mentre il suo derivato
ottenuto l’anno seguente (1979) Nformidoil-tienamicina nota come imipenem,
è entrato in uso da tempo. Successivamente
è stato commercializzato il meropenem,
sviluppato nel 1987.
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Carbapenemici
I carbapenemici sono i farmaci che
esprimono il più ampio spettro
antibatterico in vitro non solo
nell’ambito dei β-lattamici, ma anche
includendo le altre classi di antibiotici.
Essi infatti inibiscono molti cocchi
aerobi ed anaerobi nonché un gran
numero di specie gram-negative.
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Carbapenemici
La potenza in vitro dei carbapenemici
si osserva nei confronti dei
microorganismi produttori di βlattamasi a spettro esteso o che
mostrano resistenze multiple ad altri
antibiotici, su questi patogeni i
carbapenemici dimostrano attività
antibatterica.
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Carbapenemici
Sono invece considerati resistenti
Enterococcus faecium,
Stenotrophomonas maltophilia,
Burkholderia cepacia, gli
stafilococchi resistenti all’oxacillina
(meticillina), corinebatteri e i
patogeni intracellulari.
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The enhanced activity of carbapenems is due
to several factors
1. are smaller molecules than cephalosporins and are
zwitterions (i.e. they have both positive and negative
charges in solution), both of which properties facilitate
rapid penetration across the Gram-negative outer
membrane
2. have high affinity for essential penicillin-binding proteins
(PBP-2, PBP-4, PBP-3 and PBP-1b) from a broad range
of bacteria
3. are resistant to a broad range of -lactamases from
Gram-positive and Gram-negative bacteria.
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Carbapenemici
La selezione spontanea di
microorganismi resistenti ai
carbapenemici appare inoltre un evento
molto raro.
Sono dotati di una veloce capacità di
ingresso nei batteri ed una immediata
ed alta affinità con il bersaglio.
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Carbapenemici
Parenterali
Imipenem, meropenem, panipenem, biapenem,
doripenem (S-4661), ertapenem, Tomopenem (CS023), razupenem (PZ-601), ME 1036
In studio: E 1036, E-1010 e BMS-181139, J-111,347,
SM 197436
Orali
Tebipenem, sanfetrinem,
In studio:DZ-2640, CS-834 e GV-129606
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Ertapenem
Ertapenem (formerly MK-0826 and L-749, 345) is a
carbapenem that shares the broad spectrum of
imipenem and meropenem against
Enterobacteriaceae, Gram-positive organisms, and
anaerobes, but is less active against nonfermenters Carbon 1 carries a -methyl group,
protecting against hydrolysis by renal
dehydropeptidase I. Ertapenem has a trans
hydroxyethyl on the 6-position and this
configuration is critical to -lactamase stability in
carbapenems.
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Ertapenem
Like meropenem, ertapenem binds most strongly
to penicillin binding protein (PBP-2) of E. coli, as
compared to PBP-3, and has good affinity also
for PBP-1a and 1b
In contrast, imipenem binds primarily to PBP-2, then
1a and 1b, and has only weak affinity for PBP-3 .
Inactivation of PBP-1a and b achieves rapid
bactericidal action without the prior filamentation
that occurs with agents such as third-generation
cephalosporins, which binds primarily to PBP-3
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Panipenem
Panipenem (RS-533), introduced into clinical
practice in Japan in 1993, was the second approved
carbapenem. It is susceptible to hydrolysis by DHPI and thus requires the co-administration of an
inhibitor of this enzyme, betamipron. This drug, is
approved in Japan, China and South Korea. Broad
spectrum of activity similar to imipenem but poor
activity against
P. aeruginosa, S. maltophilia and E. faecium
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Panipenem
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Doripenem
Doripenem (S-4661), è un carbapenemico
ad ampio spettro caratterizzato da notevole
stabilità alle -lattamasi e resistenza
all’inattivazione della diidropeptidasi renale.
La sua attività è simile a quella di imipenem
o ertapenem nei confronti dei cocchi grampositivi e come meropenem sui ceppi gramnegativi ma 2- 4 volte superiore a imipenem
su questi ultimi batteri
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Doripenem
1. high affinity for PBP targets that are species-specific (PBP3 in P.
aeruginosa, PBPs 1, 2 and 4 in S. aureus, PBP2 in E. coli
2. bactericidal action
3. a post antibiotic effect of 1.8 h (in vitro) to 4.3 h (in vivo) for
P. aeruginosa
4. influx in Gram-negative species by OprD channels with efflux
sensitivity via the MexAB-OprM system
5. pharmacokinetic parameters resembling meropenem
6. low risk of convulsive side effects
7. stability to wide variety of -lactamases
8. high level stability to human recombinant dehydropeptidase-I
9. clinical success from human trials in Japan
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Biapenem
Biapenem (“RPX- 2003”) is a
broad-spectrum
carbapenem
with in vitro activity against
Gram-negative and Grampositive bacteria similar to that
of meropenem. Like other
carbapenems, biapenem is not
affected by the presence of
ESBLs but is labile to hydrolysis
by both serine and metallocarbapenemases.
Tomopenem
Tomopenem (CS-023, RO 4908463, formerly R115685) is a new parenteral carbapenem that binds
with high affinity PBP1, PBP2 and PBP4 from S.
aureus and PBP1a, PBP1b, PBP2 and PBP3 from E.
coli. Tomopenem is more stable to hydrolysis by
human renal dehydropepti-dase-I than meropenem or
imipenem and is bactericidal against P. aeruginosa
and MRSA and also has broad spectrum of
activity against Gram-positive and Gram- negative
bacteria,
including penicillin-resistant
S.
pneumoniae,
H.
influenzae,
and members of
Enterobacteriaceae
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Tomopenem
It is 4- to 8-fold more potent against the isolates of
meropenem resistant P. aeruginosa.
The broad spectrum suggest the use for a wide
range of infections.
Tomopenem is distributed to the extracellular fluid
where many infecting microorganisms reside.
low protein binding ratio
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Razupenem
Razupenem (SMP-601; PZ-601) is a novel
broad-spectrum carbapenem. High affinity
for PBPs enhances its activity against
multidrug-resistant Gram-positive
organisms including MRSA, and it
retained the typical carbapenem-like
spectrum against Gram-negative bacteria
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Razupenem
(1)wild type ESBL producers (K. pneumoniae and
E. coli isolates harboring genes coding for ESBL
including strains coding various combinations of
CTX-M, SHV and TEM type ESBLs)
(2)carbapenem-resistant ESBL producers (K.
pneumoniae and E. coli isolates that were ESBL
producers as well as carbapenem resistant)
(3)ESBL producing E. cloacae
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ME1036
ME1036 is a novel investigational parenteral carbapenem
with potent in vitro activity against many Gram-positive
and Gram-negative pathogens, and improved activity over
existing carbapenems against Haemophilus influenzae,
Staphylococcus
aureus,
Enterococcus
faecalis,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae and
Streptococcus pneumoniae. ME1036 is active against
isolates of many species, including extended spectrum lactamase (ESBL)-producing Enterobacteriaceae, lactamase-producing H. influenzae, methicillin- resistant S.
aureus (MRSA) and penicillin-resistant S. pneumoniae.
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Riassunto delle caratteristiche principali dei carbapenemici
Gruppo 1
Gruppo 2
Gruppo 3
Gruppo 4
Non attivi sui bastoncini
gram- non fermentanti e
MRSA
Attivi sui bastoncini
gram- non fermentanti
Non attivi su MRSA
Oltre allo spettro del
gruppo 2 attivi su MRSA
Oltre a spettro del gruppo
1 attivi su MRSA
Imipenem, meropenem,
biapenem e doripenem
Tomopenem
Razupenem, ME-1036
Ertapenem e panipenem
I bastoncini gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e
Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che
fermentano invece il glucosio.
Non entrano nelle cellule eucariotiche
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Tebipenem
Tebipenem/pivoxil
Tebipenem-pivoxil (TBM-PI) is a new oral carbapenem
agent whose active metabolite, tebipenem (TBM), shows
broad-spectrum activity against Gram-positive and –
negative bacteria, except for Pseudomonas aeruginosa
Unlike other available oral -lactam antibiotics, TBM
displays excellent activity against penicillin-resistant
Streptococcus pneumoniae
TBM-PI is indicated for treatment of community-acquired
pediatric infections such as pneumonia, acute otitis media
(AOM), and sinusitis.
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Trinems
Trinems (previously tribactams) have a Carbapenem related
structure but with a Cyclohexane ring attached across carbon
1 and 2. Sanfetrinem (GV104326), which is a trinem -lactam,
can be administered orally as a hexatil ester. Like imipenem,
sanfetrinem was found to be stable to TEM-1 and TEM-10
enzyme, and like imipenem and cefixime but unlike
cefpodoxime also retained activity against P. vulgaris and K.
oxytoca that hyperproduced potent chromosomal class A lactamase Sme1, NMC-A and an unnamed enzyme from
Acinetobacter spp. increased the Sanfetrinem MICs by up to 64fold.
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Monobattamici
L’aztreonam è il solo agente attualmente in
uso di questa classe di antibiotici.
Il composto è attivo nei confronti di
microorganismi aerobi gram-negativi, ed è
estremamente resistente a molte delle
lattamasi prodotte da queste specie. Non
riesce a superare l’involucro dei grampositivi e quindi non è utilizzato nella terapia
di
infezioni
sostenute
da
questi
microorganismi.
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Molecole in evoluzione
BAL30072 è un sideroforo legato ad un
monobattamico che risulta stabile all’idrolisi delle
metallo-beta-lactamasi e si comporta come un
cavallo di Troia. E’ assunto dai gram-negativi
attraverso il trasporto del ferro.
Dimostra attività antibatterica nei confronti di nonfermentanti multiresistenti incluso Acinetobacter,
Burkholderia, P. aeruginosa e Stenotrophomonas
maltophilia.
BAL30072
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Carbapenemici e monobattamici inclusi
nell’antibiogramma
(EUCAST)