Cefalosporine
Le cefalosporine rappresentano il gruppo di
farmaci più prescritto in assoluto.
Questa classe di antibiotici ha subito inoltre
il più ampio sviluppo rispetto a tutte le
altre molecole. Attualmente sono
disponibili in terapia cinque classi, o
generazioni di questi farmaci.
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Cefalosporine
Nel 1945 G.Brotzu a Cagliari mentre indagava
sulla autopurificazione dell’acqua di mare isolò un
fungo
Cephalosporium acremonium
che produceva una sostanza che aveva attività
antibatterica in vitro. Gli studi non continuarono, e
il microorganismo fu inviato nel 1948 a E.P.
Abraham dell’Università di Oxford che
successivamente isolò la cefalosporina C.
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Cefalosporine
La cefalosporina C rappresenta la base
delle cefalosporine con struttura simile
ai β-lattamici ma con un anello a 6
atomi. Chimicamente con trattamento
acido si ottiene l’acido 7aminocefalosporanico che può essere
facilmente modificato
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Cefalosporine
In posizione 7 si alterano le proprietà
antibatteriche, la sostituzione di H+ con l’aggiunta
di un gruppo metoxy, dà luogo alle cefamicine
(cefotetan, cefoxitin), stabilità alle β-lattamasi e
determina lo spettro; in posizione 3 si hanno
modifiche alla farmacocinetica si può esterificare il
gruppo carbossilico per dare origine ai profarmaci
(molecole che liberano il principio attivo in vivo,
molto frequente per antibiotici ad uso orale).
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Cefamicine
Cefalosporine
proprietà comuni
Le cefalosporine presentano un comune
meccanismo d’azione
Come tutti i β-lattamici interferiscono
con le PBP, in particolare hanno alta
affinità per 1a, 1b, 2, e 3 che di fatto
sono dette PBP essenziali, tra i vari
composti esiste una variabilità nell’affinità
e nella resistenza agli enzimi inattivanti
(β-lattamasi o cefalosporinasi).
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Cefalosporine
Proprietà comuni
Al pari degli altri β-lattamici passano
facilmente attraverso la parete nei grampositivi. Per i gram-negativi che hanno la
membrana esterna idrofobica ciò avviene
con
maggior
difficoltà.
Risultano
battericidi poiché riescono ad attivare gli
enzimi autolitici (amilasi e glucosaminidasi)
che fanno lisare la cellula batterica con
qualche eccezione (Enterococchi).
Non entrano nelle cellule eucariotiche
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Cefalosporine
Proprietà comuni
Le cefalosporine rappresentano una grossa famiglia di
antibiotici che può essere classificata:
per struttura chimica
spettro antibatterico
resistenza alle β-lattamasi
farmacologia clinica
Lo schema attuale che divide le cefalosporine in
generazioni è arbitrario ma utile. E’ basato sia sullo
spettro di attività antibatterica senza tener conto del
tempo dell’introduzione del composto in terapia, sia sulla
resistenza delle molecole alle varie β-lattamasi.
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CEFALOSPORINE DELLA PRIMA
GENERAZIONE
cefapirina, cefadroxil, cefalotina, cefazolina,
cefradina, cefalexina, cefaloridina, ecc.
Sono le cefalosporine più attive nei confronti
dei cocchi gram-positivi con l’esclusione degli
S.pneumoniae resistenti alla penicillina e gli
Stafilococchi resistenti alla meticillina (sui
quali nessun β-lattamico attualmente in uso
è attivo anche se i test in vitro in alcuni
casi mostrano il contrario)
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CEFALOSPORINE DELLA PRIMA
GENERAZIONE
Presentano una limitata potenza (dovuta
alla sensibilità alle β-lattamasi) prodotte
dai gram-negativi: Escherichia coli,
Proteus mirabilis, KES (KlebsiellaEnterobacter-Serratia), Haemophilus,
Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter
e anaerobi come il Bacteroides fragilis.
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CEFALOSPORINE DELLA PRIMA
GENERAZIONE
Come conseguenza di tale spettro di attività
le cefalosporine della prima generazione
sono considerate:
- alternative alle penicilline nelle infezioni
sostenute dai gram-positivi
- in profilassi pre-operatoria se si esclude la
presenza di anaerobi
in infezioni sostenute da gram-negativi se vi
è referto di laboratorio e non per la
terapia empirica (senza il sostegno di una
diagnosi di laboratorio)
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CEFALOSPORINE DELLA SECONDA
GENERAZIONE (broad-spectrum)
cefamandolo, cefoxitina, cefuroxime e
cefuroxime axetil, cefaclor, cefotetan,
cefonicid, ceforamide, cefmetazole,
cefprozil, loracarbef, ecc.
Sono attive nei confronti dei cocchi grampositivi con l’esclusione degli
S.pneumoniae resistenti alla penicillina e
gli Stafilococchi resistenti alla meticillina
(nessun β-lattamico in uso)
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CEFALOSPORINE DELLA SECONDA
GENERAZIONE
Come gruppo sono più potenti contro gli
Enterobatteri, Neisserie, e Haemophilus, possono
risultare sensibili a certe β-lattamasi, specie se vi
è un numero elevato di microorganismi.
Alcuni agenti (cefotetan, cefoxitina) dimostrano una
eccellente attività nei confronti degli anaerobi ed
in generale sono più resistenti alle β-lattamasi.
Non includono nel loro spettro P.aeruginosa.
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CEFALOSPORINE DELLA SECONDA
GENERAZIONE
Sulla base di tale spettro di attività le
cefalosporine della seconda generazione
sono considerate:
-utili nel trattamento di moderate infezioni
alle vie respiratorie, ai tessuti morbidi, vie
urinarie e gonococciche
-utili in associazione con aminoglicosidi
-utili nella profilassi pre-operatoria
-nelle infezioni oro-faciali, cefoxitin e
cefotetan sono raccomandate quando gli
anaerobi sono i patogeni responsabili e
l’uso di antibiotici a somministrazione
orale è impossibile.
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CEFALOSPORINE DELLA SECONDA
GENERAZIONE
Le cefamicine, incluse in questo gruppo in
realtà non sono considerate vere
cefalosporine.
La cefoxitina è stata la prima di questo
gruppo, isolata da colture di
Streptomyces lactamdurans.
Esse presentano attività anti anaerobi,
verso alcuni gram-negativi ma ridotta
potenza sui gram-positivi.
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CEFALOSPORINE DELLA TERZA
GENERAZIONE (extended-spectrum)
cefotaxime, ceftizoxima, ceftriaxone, cefoperazone,
ceftazidime ecc.
orali (cefixime, cefetamet, cefdinir)
Possiedono il più ampio e potente spettro d’attività
nei confronti dei patogeni gram-negativi a causa
della:
-stabilità alle più diffuse β-lattamasi
-attività sui ceppi resistenti alle cefalosporine di 1°
e 2° generazione
-attività
sui
ceppi
resistenti
ai
chinoloni,
aminoglicosidi e penicilline a spettro esteso
(aminopenicilline, carbenicilline e ureidopenicilline)
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CEFALOSPORINE DELLA TERZA
GENERAZIONE
Sulla base di tale spettro di attività le cefalosporine
della terza generazione sono considerate:
attive sui cocchi gram-positivi come le
cefalosporine di 1° e 2° generazione
attive sugli anaerobi (varia con la molecola) ma
come il cefoxitin
attive sul 90-100% degli Enterobatteri, Neisseria,
Moraxella e Haemophilus
ceftazidime è il composto più attivo su
P.aeruginosa
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CEFALOSPORINE DELLA TERZA
GENERAZIONE
Come atteso molte molecole non
inibiscono gli Stafilococchi resistenti
alla meticillina (nessun β-lattamico),
enterococchi, Listeria
monocytogenes, Clostridium difficile,
Stenotrophomonas maltophilia,
Corynebacterium jejuni e i patogeni
intracellulari detti privilegiati
(Mycoplasma, Chlamydia, Legionella)
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CEFALOSPORINE DELLA TERZA
GENERAZIONE
utili per la terapia di:
gravi infezioni di gram-negativi multiresistenti
meningiti da Enterobatteri e P.aeruginosa
meningiti
da
H.influenzae,
N.meningitidis
e
S.pneumoniae PEN-S e PEN-R (cefotaxime e
ceftriaxone)
varie infezioni da gonococco
infezioni
nosocomiali
(respiratorie,
urinarie,
setticemie, tessuti morbidi), da soli o in
combinazione con aminoglicosidi
infezioni nei neutropenici
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LE CEFALOSPORINE DI 4° GENERAZIONE
cefodizime: potenza pari al cefotaxime
cefpirome, cefepime: più resistenti alle
cefalosporinasi e attivi su P.aeruginosa,
anche se ceftazidime sembra ancora il più
attivo
cefepime, ottima attività sugli pneumococchi
PEN-S e PEN-R (Terapia empirica delle
polmoniti e meningiti)
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Fourth-generation cephalosporins
Have an extended spectrum of activity compared to the thirdgeneration and have increased stability from hydrolysis by plasmid
and chromosomally mediated b-lactamases. It must be noted that
none of the cephalosporins on the market (1°-3° generat.) has
reliable activity against penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae,
MRSA, methicillin-resistant S. epidermidis (MRSE) and other
coagulase-negative staphylococci, enterococci, Listeria monocytogenes,
Legionella pneumophila, Legionella micdadei, Clostridium difficile,
Stenotrophomonas maltophilia, Campylobacter jejuni,
and Acinetobacter species.
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LE NUOVE CEFALOSPORINE
Sono state sviluppate
cefalosporine attive sulla PBP 2A
di stafilococco in grado cioè di
superare la resistenza alla
meticillina.
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Cefalosporine di 5° generazione
Ceftobiprole (ancora in studio)
Attività su MRSA ma non su P.aeruginosa (in
uso in USA), per l’Europa sono state richieste
ulteriori prove cliniche
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Ceftobiprole
MRSA, E. faecalis, pen-r pneumococchi, e
Gram-negativi, non P.aeruginosa
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Ceftaroline
MRSA, e altri Gram-positivi e Gram-negativi
Non P.aeruginosa
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Ceftolozame
CXA-101 (ceftolozame) è una cefalosporina dotata di
notevole attività nei confronti di Enterobacteriaceae e
P. aeruginosa anche resistenti ai carbapenemici e alle
cefalosporine ampC (>>>Cefalosporine in uso) escluso
ceppi MDR o ESBL produttori. Solo IV
Non include MRSA
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Ceftolozame
Gram-positives poor activity: MRSA, VRSA, MRSE,
VRE ( E. faecalis, amp-sensitive), S. pneumoniae, S. pyogenes
••Gram-negatives: H. influenzae, M. catarrhalis, ESBLproducing Enterobacteriaceae, wild type Acinetobacter, KPCproducers
••Atypicals: No coverage
••Anaerobes: No, requires combination with metronidazole
• Spectrum Gaps: Acinetobacter producing OXA βlactamases , Enterobacteriaceae producing metallo-β-lactamases, P.
aeruginosa producing AmpC or with reduced outer membrane
permeability, amp-resistant E. faecalis
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Riassunto delle caratteristiche principali delle cefalosporine
Prima generazione
Attive
essenzialmente sui
cocchi gram+
escluso enterococchi,
MRSA,
pen-r pneumococchi
Seconda generazione
(broad-spectrum)
Terza generazione
(extended spectrum)
Oltre allo spettro
della seconda
generazione attività
sui gram-negativi
incluso Pseudomonas
(ceftazidime)
Quarta generazione
Quinta generazione
Oltre allo spettro
Oltre allo spettro
Oltre allo spettro
della prima
della terza
della quarta
generazione,
generazione sono
generazione
presentano attività
inclusi i pen-r
attività su MRSA
su molti grampneumococchi
Ceftobiprole e
specie i respiratori e
Resistenza ad
ceftalorine non
le
un’ampia gamma di
attive su
Enterobacteriaceae,
enzimi inattivanti
Pseudomonas
si preferisce il
rispetto alla 3°
responso
generazione
dell’antibiogramma
Cefodizime,
prima dell’uso
cefepime,
Cefotetan e cefoxitin
cefpirome
sono attive sugli
anaerobi e resistenti
a molte b-lattamasi,
non attive sui non
fermentanti.
I bastoncini gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e
Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che
fermentano invece il glucosio.
Ceftolozame grande potenza sui gram- anche produttori di carbapenemasi ma non attivo su MRSA (non ancora
classificato)
Non entrano nelle cellule eucariotiche
Cefalosporine incluse nell’antibiogramma
(EUCAST)