AMINOGLICOSIDI
AMINOSIDE-AMINOCICLITOLO
Sono note più di 150 molecole naturali isolate da
Streptomyces spp. Inibiscono la sintesi proteica, ma
causano errori nella lettura dell’mRNA con
produzione di proteine non funzionali. Sono stati
importanti per la terapia della tubercolosi
(streptomicina).
Sono nefro e ototossici a causa delle policationicità.
Poco o non assorbiti a livello intestinale
(disinfettanti)
Sono attivi sui gram-negativi particolarmente.
Non sono attivi in anaerobiosi poiché l’ingresso
nella cellula richiede ATP, scarsamente prodotto
dagli aerobi in tale ambiente o da altre specie
(enterococchi) naturalmente.
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Dinamica delle Popolazioni Batteriche
AMINOGLICOSIDI
AMINOSIDE-AMINOCICLITOLO
Importanti dal punto di vista clinico per la terapia di gravi
infezioni sostenute da gram-negativi e gram-positivi.
Si legano alla subunita 30S del ribosoma interferendo con il
sistema di lettura del mRNA portando all'incorporazione di
amino acidi errati sulle nascenti proteine. Questo è il
meccanismo fondamentale perché la formazione di
composti errati per la cellula conduce ad un meccanismo
irreversibile di morte cellulare. Basti pensare ai componenti
della parete dove un elemento errato può rendere più
permeabile l'involucro batterico con lisi della cellula a causa
dell'elevata pressione osmotica interna.
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Aminoglicosidi
Il meccanismo d'azione è tipicamente battericida
con l'eccezione degli anaerobi o di microorganismi
aerobi che crescono in assenza di ossigeno.
L'ingresso della molecola nella cellula è dipendente
dall'energia prodotta dal batterio. Tutto avviene in
diverse fasi: 1) assorbimento dell'aminoglicoside
alla superficie esterna (porina) mediante legame
ionico; la seconda fase richiede impiego di energia
ottenuta dalla forza motrice protonica che si genera
durante il metabolismo aerobio, la terza fase
implica il legame della molecola al ribosoma si ha
quindi blocco della sintesi proteica o errori di
trascrizione.
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Aminoglicosidi
I composti più utilizzati in terapia
riguardano la streptomicina
(tubercolosi), amikacina il composto
più potente, nelle infezioni gravi
ospedaliere, gentamicina, kanamicina,
netilmicina, tobramicina e neomicina.
Questi farmaci sono utilizzati spesso in
associazione con antibiotici attivi sulla
parete con i quali sovente producono
un effetto sinergico.
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Aminoglicosidi
La streptomicina (tubercolosi) associata con l'isoniazide o
l'acido p-aminosalicilico.
La gentamicina (ampio spettro) infezioni da Pseudomonas
aeruginosa e da Klebsiella pneumoniae, in combinazione con
altri antibiotici Enterobacteriaceae e di altri bacilli gramnegativi, S. aureus, streptococchi di gruppo A, N. gonorrhoeae
M. tuberculosis. Non è assorbíta a livello intestinale e perciò la
si somministra solitamente per via intramuscolare.
La kanamicina usata nelle infezioni da gram-negativi è
inattiva contro Pseudomonas aeruginosa.
La spectinomicina aminoglìcoside aminociclitolico,
(gonococco).
La tobramicina (infezioni da P. aeruginosa).
La neomicina, (ototossicità) solo topica
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Principali aminoglicosidi (AG)
Gentamicina (GN)
Primo AG ad ampio spettro
Tobramicina (TB)
Simile a gentamicina ma più attivo contro
P.aeruginosa
Kanamicina (KM)
Non in uso clinico
Amikacina (AMK)
Derivativo di KM, il più potente in uso
Netilmicina (NT)
Tossico, uso solo topico
Streptomicina (SM)
Il capostipite, oggi usato solo sui
Micobatteri
Spectinomicina (SP)
Per N. gonorrhoeae
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AMINOGLICOSIDI
ENZIMI INATTIVANTI
Al contrario di quanto avviene con i β-lattamici
ove esiste un solo tipo di inattivazione della
molecola, idrolisi dell’anello β-lattamico, esistono
almeno 12 tipi di alterazioni sulla molecola degli
AG, se poi si considera che spesso gli enzimi
responsabili hanno in genere isoenzimi il numero
delle possibili alterazioni aumenta ancora. Il gene
che determina la produzione di enzima
inattivante non muta facilmente per generare
enzimi a largo spettro come per ESBL. Esistono
però enzimi bifunzionali come acetil-fosfotransferasi.
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Molecole in evoluzione
Aminoglicosidi
Plazomicina (ACHN-490)
Dimostra una maggior resistenza
agli enzimi inattivanti e una
ridotta nefrotossicità rispetto ad
amikacina.
Mancano studi nell’uomo.
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Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Aminoglicosidi inclusi nell’antibiogramma
(EUCAST)