Glicopeptidi
Sono composti da un peptide lineare di 7
aminoacidi, 5 dei quali aromatici a cui si legano
anelli glucidici e residui alifatici.
In uso sono essenzialmente
Vancomicina, Teicoplanina,
Ristocetina, Ramoplanina (topico) sono poco
utilizzati (tossicità)
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Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Glicopeptidi
La vancomicina e la teicoplanina sono attive sui
gram-positivi in quanto non riescono a superare la
membrana esterna dei gram-negativi. In mutanti
privi di LPS i glicopeptidi dimostrano la stessa
attività in vitro. La teicoplanina risulta più attiva
sugli enterococchi mentre la vancomicina si
dimostra più efficace della teicoplanina sugli
stafilococchi, con l’eccezione di S.aureus ove
entrambi gli antibiotici esprimono identica potenza
antibatterica.
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Glicopeptidi
Formano un complesso con il precursore del
peptidoglicano UDP-muramil-Nacetilpentapeptide. Questo porta all’inibizione
delle reazioni di transglicolisazione (allungamento
del peptidoglicano) e transpeptidazione
(formazione dei legami peptidici o crociati).
L’interazione è molto specifica tanto che sarebbero
richieste più mutazioni per rendere i
microorganismi resistenti a questi antibiotici
(infatti non esistono mutanti in questo senso).
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RAMOPLANINA
Definizione Antibiotico naturale, a struttura
lipoglicopeptidica, prodotto da un ceppo di Actinoplanes.
Meccanismo Inibisce la sintesi del peptidoglicano della parete
d'azione cellulare batterica: ne deriva una attività di tipo
battericida.
Spettro d'azione Gram-positivi aerobi (Stafilococchi) ed
anaerobi (C. difficile).
Farmacocinetica Non assorbita per via orale. Si impiega per
uso topico per via orale, nasale e cutaneo.
Indicazioni Coliti pseudomembranose, infezioni
stafilococciche cutanee, sterilizzazione di portatori nasali di
Stafilococchi.
Effetti collaterali Per uso topico il farmaco è ben tollerato.
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ramoplanina
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ristocetina
Antibiotico naturale ad azione antistafilococcica ed
antimicobatterica, prodotto da Nocardia lurida.
Questo antibiotico, che agisce con un meccanismo
d'azione simile a quello della vancomicina
(inibizione della sintesi del peptidoglicano della
parete cellulare), viene utilizzato raramente a causa
della sua eccessiva tossicità.
La ristocetina determina infatti frequentemente
gravi fenomeni ematologici, soprattutto a carico di
piastrine e leucociti.
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Molecole in evoluzione
Glicopeptidi: dalbavancin,oritavancin e telavancin
(in uso).
Oritavancin deriva da un prodotto naturale (simile
VAN) è attiva su VRE inibisce la sintesi di parete in
un sito diverso da VAN e TEI Telavancin e
dalbavancin non possiedono questa proprietà.
Oritavancin (telavancin) inoltre interagisce con i
lipidi di membrana (doppio bersaglio + rara
resistenza
Oritavancin e telavancin sono attive su
vancomicino-intermedio S. aureus (VISA) e
eterogeneo VISA(hVISA)
Dalbavancin stesso spettro GLP
Lunga emivita (oltre 24 ore) (una dose al giorno)
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Riassunto delle caratteristiche principali dei glicopeptidi
Gruppo 1
Gruppo 2
Gruppo 3
Gruppo 4
Attivi sui gram+ incluso
C. difficile
Spettro simile al gruppo
1
Solo topico
Oltre allo spettro del
gruppo 2
Lunga emivita (24 h)
Oltre allo spettro del
gruppo 3
Attivi su gram + resistenti
(van-r) e VRE, VISA
Vancomicina e
teicoplanina (PM. 1500)
Van + stafilococchi
Tei + enterococchi
Van=Tei su S.aureus
ramoplanina
dalbavancin
Oritavancin, telavancin
Ad alte concentrazioni
anche gram- (>1mg/ml)
No assorbibili per via orale usati topicamente per infezioni all’apparato gastroenterico
Diffondono nelle cellule eucariotiche (simile concentrazione intracellulare ed extracellulare)
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Glicopeptidi inclusi nell’antibiogramma
(EUCAST)
Fosfomicina
E un analogo strutturale del fosfoenolpiruvato. Blocca la
formazione di N-acetil glucosamina fosfoenolpiruvato, un
precursore del peptidoglicano. La fosfomicina penetra nei
batteri sfruttando il sistema del trasporto dei fosfati. Non è
attualmente utilizzata nei paesi Anglosassoni ma sarà
introdotta al più presto e non ha elevata potenza antibatterica.
E' piuttosto facile ritrovare mutanti spontanei gram-positivi e
più raramente gram-negativi resistenti a questo antimicrobico,
tuttavia la fosfomicina è un farmaco che tende a dare reazione
sinergica (gli antibiotici si potenziano tra loro) quando
utilizzato in combinazione con la maggior parte dei farmaci in
uso. Considerando inoltre la bassa tossicità, questo antibiotico
potrebbe essere associato ad altri più attivi per prevenire
l'eventuale insorgenza di microorganismi resistenti.
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CLORANFENICOLO:
legandosi alla subunità 50S
in corrispondenza del sito
peptidil-transferasico
inibendo la formazione del
legame peptidico.
MACROLIDI:
inibiscono la sintesi proteica
legandosi reversibilmente alla
subunità ribosomale 50S e
impedendo il movimento lungo il
filamento
AMINOGLICOSIDI:
legano irreversibilmente la subunità
ribosomiale 30 S e bloccano la
sintesi proteica.
-determinano anche un’alterata
lettura dell’mRNA.
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TETRACICLINE:
si legano alla subunità ribosomiale
30S subito dopo il legame dell’mRNA,
impedendovi l’attacco dell’aminoaciltRNA a livello del codone di inizio e
bloccando la formazione del polisoma.
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Macrolidi
Questi antibiotici hanno una struttura ad anello legata ad
amino zuccheri. La molecola base dell'eritromicina è
costituita da 14 atomi come claritromicina, fluritromicina,
roxitromicina, a 15 azitromicina e 16 miocamicina,
spiramicina, josamicina, rokitamicina per citare i più
diffusi. Hanno tutti simile meccanismo d'azione
interferendo con la sintesi proteica legandosi alla subunità
50S del ribosoma. Questa classe di farmaci è attiva sui
microrganismi gram-positivi che incorporano questi
antibiotici molto più facilmente dei gram-negativi (100
volte). Alcuni molecole come la claritromicina sono attive
sugli emofili poiché in vivo danno un metabolita che
interagisce sinergisticamente con la molecola madre.
L'azitromicina presenta attività marginale verso molte
specie gram-negative. I macrolidi rappresentano una valida
alternativa alla penicillina nei pazienti allergici a questi
farmaci. Interferiscono con il quorum-sensing.
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Macrolidi
Spiccata attività sui gram-positivi, azitromicina
anche su qualche gram-negativo, battericidi sugli
Streptococchi, batteriostatici su Stafilococchi e
Enterococchi. Gli anaerobi sono inclusi. Data la
loro peculiarità di entrare e concentrarsi nelle
cellule eucariote (=> 100 volte la concentrazione
del plasma), sono indicati per il trattamento di
patogeni intracellulari e atipici (Clamidie,
Legionelle, Micoplasmi), non raggiungibili dai βlattamici e aminoglicosidi.
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Biodisponibilità di oltre 72 h
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Telitromicina
Un nuovo antibiotico
con numerosi vantaggi microbiologici
• Primo di una nuova classe di farmaci, i
KETOLIDI, derivata dai macrolidi
• Superiore potenza (x10-20 volte), determinata
da maggiore affinità per i siti bersaglio
ribosomiali (inibitore della sintesi proteica)
• Non induce resistenza di tipo MLSB
Barman-Balfour et al., Drugs, 2001
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Telitromicina
Un nuovo antibiotico
con numerosi vantaggi microbiologici
• Supera la resistenza ai macrolidi, β-lattamici e
ad altre classi di farmaci
• Conserva l’ampio spettro d’azione battericida
sui patogeni delle vie respiratorie che altri
antibiotici hanno perso a causa della penetrazione
di resistenza
Barman-Balfour et al., Drugs, 2001
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Molecole in evoluzione
Moditromicina (EDP-420) è un nuovo ketolide
(bridged ketolides) attivo su MRSA e Gram+ MLS-r.
Appartiene ad una nuova generazione di farmaci
meno tossici e più potenti
•Solitromicina (CEM-101) è un fluoroketolide
•I farmaci non risultano tossici come telitromicina
(disturbi visivi, debolezza muscolare, miastenia,
epatotossicità, in quanto privi del gruppo piridinico
(claritromicina e azitromicina) che è considerato
resposabile di tali effetti collaterali.
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Riassunto delle caratteristiche principali dei macrolidi
Gruppo 1
14 atomi
Gruppo 2
15 atomi
Gruppo 3
16 atomi
Gruppo 4
ketolidi
Cocchi gram+ e
patogeni intracellulari
e atipici o privilegiati
(Clamidie, Micoplasmi e
Legionelle)
Oltre allo spettro del
gruppo 1 includono
qualche gramEmofili, Moraxelle,
Salmonella spp,
Shigella sonnei,
Legionelle
Azitromicina definita
azalide
Oltre allo spettro del
gruppo 2 attivi sui ceppi
ery-r non costitutivi
Come il gruppo 3
Superano la resistenza
ery-r
Eritromicina
Spiramicina
Fluritromicina
Rokitamicina
roxitromicina
Miocamicina
Claritromicina*
josamicina
Metabilizzata a 14idrossi claritromicina
Non supera la
che è attiva anche su
resistenza ery-r
molti gramSi concentrano sino a 100 volte intracellularmente rispetto alla concentrazione extracellulare
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Teltromicina
Moditromicina
Solitromicina
cetromicina
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Macrolidi, ketolidi, lincosamidi e streptogramine
inclusi nell’antibiogramma
(EUCAST)
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Oxazolidinoni
Classe di antibiotici che esprime la propria
attività inibendo la sintesi proteica. Non correlati
con altri gruppi di antimicrobici con struttura
favorevole per sostituzioni, ci si attende uno
sviluppo di vari derivati.
Presentano attività nei confronti dei grampositivi inibendo la formazione di fmet-tRNA:
subunità 30S, legano anche la subunità 50S ma
non
inibiscono
la
peptidil
transferasi.
Essenzialmente batteriostatici possono essere
battericidi nei confronti di alcuni patogeni.
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Molecole in evoluzione
Radezolid, torezolid, MRX-1,
LCB01-0371 e Posizolid (TBC)
Più potenti di linezolid
dimostrano ridotti effetti
collaterali rispetto a linezolid
(myelosuppression)
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Lincosamidi
Simili ai macrolidi per meccanismo
d'azione, spettro e per resistenza
crociata agli antibiotici. I lincosamidi:
lincomicina e clindamicina sono attivi
specie su gram-positivi, ma la clindamicina
inibisce efficacemente gli anaerobi. La
lincomicina è prodotta da Streptomyces
lincolnensis,
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Streptogramine
Streptogramine: simili ai macrolidi in
genere sono una miscela di due
composti A e B che agiscono
sinergicamente sul bersaglio. Sono
prodotti da Streptomyces spp. Il
gruppo A sono macrolattoni polinsaturi
mentre B sono esadepsipeptidi ciclici.
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NXL-103 (XRP2868)
NXL103 is an oral streptogramin formulated as a 42 : 58 ratio of linopristin
(streptogramin B) to flopristin (streptogramin A). The latter blocks peptide chain
elongation by inactivation of the peptidyltransferase center of the 50S ribosome
and causes a conformational change in the ribosome, increasing affinity for
streptogramin B. Streptogramin B inhibits peptide bond formation and leads to
the release of incomplete peptide chains.
It is active in vitro against multidrug-resistant S. pneumoniae, Haemophilus influenzae,
group A streptococcus, MRSA, vancomycin-resistant enterococci (VRE),
and Legionella, with activity generally about fourfold more potent than the
parenteral streptogramin quinupristin-dalfopristin.
NXL103 represents the most potent streptogramin. NXL103 exhibits
concentration-dependent killing activity.
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Pleuromutilin
The pleuromutilin class has a unique mode of action, which involves inhibition
of protein synthesis by primarily inhibiting ribosomal activity at three sites: By
selectively binding to a site on the 50S subunit of the bacterial ribosome,
binding to protein L3 at site P of the ribosome and inhibiting ribosomal peptidyl
transferase activity. This is a novel site of binding, which differs from other
ribosome binding non pleuromutilin antibiotics, which minimizes development
of resistance against retapamulin. Retapamulin is a derivative of pleuromutilin,
Retapamulin is effective against gram-positive organisms and only some gramnegative organisms. It is active against S. aureus, S. pyogenes, S. agalactiae, β
hemolytic streptococci, S. viridians, and coagulase negative staphylococci.
Retapamulin has shown significant in vitro activity against anaerobes.
retapamulin was found to be more effective than clindamycin, metronidazole
and ceftriaxone against Bacteroides fragilis, Clostridium perfringes,
Propionibacterium acnes.
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Pleuromutilin
Retapamulin, topical use. Rates of resistance of Staphylococcus
aureus very low. No cross resistance with other drugs
BC-3781(systemic) It exhibits antibacterial activity against Grampositive pathogens, atypical pathogens, and fastidious Gramnegative pathogens and is especially active against MDR
pathogens, including MRSA, MDR S. pneumoniae, and
vancomycin- resistant E. faecium
BC-7013 (topical use) This compound has potent antibacterial
activity against resistant Gram-positive pathogens, including
MRSA, is under clinical study
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Pleuromutilin
13, BC-378
14, BC-7013
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Cloramfenicolo e
tetracicline
Inibitori della sintesi proteica, batteriostatici, si
legano alla subunità 50S e 30S del ribosoma e
bloccano il trasferimento della catena peptidica
durante l’allungamento con modalità diverse. Gli
antibiotici sono considerati ad ampio spettro, ma
il loro impiego è limitato da alcuni effetti
collaterali
Diffondono bene nei tessuti e intracellularmente
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Altri antibiotici inclusi nell’antibiogramma
(EUCAST)
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Tigeciclina
E’ un analogo sintetico della tetraciclina è il primo
membro di una nuova classe di antimicrobici: le
glicilcicline, che inibiscono la sintesi proteica
bloccando l’attacco dell’ amino-acil tRNA al sito A
del ribosoma e prevenendo l’allungamento della
catena peptidica. La nuova molecola è in grado di
superare la resistenza alla tetraciclina dovuta a
efflusso (tetA-tetD e tetK) e al meccanismo
ribosomiale che promuove la dissociazione della
tetraciclina dal suo bersaglio(tetM).
La tigeciclina non supera i meccanismi di resistenza
cromosomiali di efflusso di Proteus spp. e
Pseudomonas aeruginosa.
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Molecole in evoluzione
Omadaciclina (PTK 0796) è una
tetraciclina semisintetica attiva su
batteri tetraciclino-resistenti (simile a
tigeciclina) ma non così attiva sui bacilli
Gram-negativi.
Somministrabile oralmente o via
parenterale
La molecola è considerata il capostipite
di una nuova generazione di tetracicline
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Molecole in evoluzione
Eravacycline (TP-434; Tetraphase) is a C-7,C-9-disubstituted
fluorocycline with broad spectrum antibacterial activity. Like the other
newer, it demonstrated ribosomal binding and was not affected by
major tetracycline-specific efflux or ribosomal protection resistance
mechanisms . Eravacycline had MIC values of 2 g/ml against many
MDR Gram-negative pathogens, including -lactam-resistant E. coli, K.
pneumoniae, and Acinetobacter spp. High potency was especially
observed against all streptococci and enterococci, with MIC values of
0.12 g/ml and MIC90 values of 0.12 and 0.25 g/ml for MSSA and
MRSA. Biofilms of uropathogenic E. coli were shown to be susceptible
to the action of eravacycline. In vivo activity in multiple infection models
corroborated the in vitro spectrum . Eravacycline has completed phase
1 trials for i.v. dosing.
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Tetracicline incluse nell’antibiogramma
(EUCAST)