Focus su Drospirenone
V.Bruni
Classificazione farmacologica dei Progestinici
Correlati al Progesterone
Attività progestinica +
Attività antiandrogena
Correlati al Testosterone
Attività progestinica +
Residua attività estrogenica
e androgenica (estrani)
Ciproterone acetato
Clormadinone acetato
Nomegestrolo acetato
Noretisterone / acetato
Attività progestinica +
modesta attività
glicocorticoide
Levonorgestrel
Desogestrel- Etonogestrel
Gestodene
Norgestimate-Norelgestromina
Medrossi Progesterone ac
Attività progestinica +
Residua attività androgenica
Attività progestinica +
Attività antiandrogenica
Dienogest
Correlati a Spironolattone
Attività progestinica +
Attività antialdosteronica +
Attività antiandrogena
drospirenone
1957 Enovid con
150 mcg di mestranolo
9,85 mg di noretinodrel
2001
EP con EE 15 mcg +
Gestodene 60 mcg
1973
Microgynon®
1932: isolato
Clormadinone
acetato
l’estradiolo
1930
1940
1938: Schering
sviluppa
Etinilestradiolo
50 mcg di
EE+Lng 150mcg
1950
1960
1961: Anovlar
EE 50 mcg +
NETA 4mg
1970
1980
1990
2000:OC con
drospirenone
3mg/ EE 30mcg
Yasmin®
2006
Belara in
Italia
2000
2010
2006: YAZ®
drospirenone
3mg /EE 20 mcg
24/4 regimen
1971 : anno di legalizzazione dell’uso
come contraccettivo e non solo come
regolarizzatore del ciclo
Drospirenone
Derivato dello spironolattone
Emivita 30 ore
Attività antimineralcorticoide e
antiandrogena
Profilo farmacologico simile a Progesterone
endogeno
No attività estrogenica e glucocorticoide
Aumento allopregnalolone e b-endorfine
Ridotta stimolazione tessuto mammario
Blocco adipogenesi negli adipociti
Ricadute cliniche
Impiego in
contraccezione ormonale
combinata
EE 30 / DRSP 3mg
In regime 21+7
EE 20 / DRSP 3mg
In regime 21 + 7
24 + 4
 In regime esteso
 In regime flessibile
Specifiche indicazioni
PMDD, acne
Impiego in
TOS
Attività antiandrogena
Contraccezione
Ormonale combinata
Sindromi
Iper- androgeniche
funzionali
Attività antimineralocorticoide
TOS
Effetti neuroattivi
(Blocco adipogenesi in adipociti )
PMDD
Caratteristiche di un progestinico
non androgenico o con attività antiandrogena
Inibizione competitiva legame recettore androgenico
Blocco attività 5 reduttasi ( Conversione T in DHT )
In associazioni con estrogeni :
Release nitrossido con azione
su muscolatura liscia
e vasodilatazione
No ostacolo effetti benefici estrogeno
indotti su parete vasale
No opposizione all’effetto di stimolo
esercitato dall’EE sulle SHBG
SHBG
Ricadute cliniche :
Legame androgeni circolanti
Androgeni liberi
Manifestazioni cliniche
iperandrogenismo
No opposizione all’effetto di stimolo esercitato
dall’EE sui fattori della coagulazione
Ricadute cliniche :
TEV ?
Iperandrogenismo funzionale
( Acne) ed associazioni con
Drospirenone
Dati in letteratura
Lenham et Al ,
2006
PCOS
Fenton et Al. ,
2007
Acne
Dronavalli e Ehrman 2007
PCOS
Kimball
2008
Acne
Koltun et Al
2008
Acne
Lucky et Al
2008
Acne
Mathur et Al
Rich
Maloney et Al
2008
2008
2009
PCOS
Acne
Acne
Zouboulis e Rabe
2010
Acne
Lello et Al
2010
Acne
Bremer
2010
PCOS
Vuguin
2010
PCOS
Massicotte et Al
2010
PCOS
Koltun et Al
2011
Acne
Risposta vascolare ed associazioni
con Drospirenone
No impairment in endotelium dependent
vasodilatation
Dati in letteratura
Meendering J.R., Contraception, 2010
Change in the brachial artery diameter
15 seconds after reactive hyperemia
in PCOS
Battaglia et aL., Fertility Sterility, 2010
No impairment the endothelial function
or the cardiovascular risk in lean patients with PCOS.
In overweight women with PCOS it does not
seem to counteract the loss of weight due
to healthier lifestyle changes
F. Mancini, Am. J. of Obst& Gynecol 2010
Thrombotic Stroke and Myocardial
Infarction with Hormonal Contraception
Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012
Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012
Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012
Attività antiandrogena
Sindromi Iperandrogeniche
funzionali
Attività antimineralocorticoide
TOS
Effetti neuroattivi
(Blocco adipogenesi in adipociti )
PMDD
TOS
Regime monofasico
E2V 1 mg / DSP 2mg
Jurgen Dinger
Inizio trattamenti antiipertensivi = HR 0.4 ( 95% CI; 0.3 – 0.5)
Rischio TEV HR adj : 0.76 ( 95 % CI ; 0.51-1.26)
Rischio IMA HR adj : 0.5 ( 95 % CI ; 0.2-1.2 )
HR crude : 0.5 ( 95 % CI ; 0.2- 0.9 )
Rischio stroke ischemico HR adj : 0.5 ( 95 % CI ; 0.2-1.0 ) p<0.05
HR crude : 0.3 ( 95 % CI ; 0.2- 0.6 )
No modificazioni sensibilità insulina
 Miglioramento profilo lipidico
 Miglioramento reattività vascolare
Fertil Steril, 2010
E2 + DRSP
Controlli
35 donne
35 controlli
PA sistolica
 HOMA
Gambacciani et Al 2011
Attività antiandrogena
Sindromi Iperandrogeniche
funzionali
Attività antimineralocorticoide
TOS
Effetti neuroattivi
(Blocco adipogenesi in adipociti )
PMDD
Drospirenone : Steroide neuroattivo ?
Aumento allopregnalolone e beta-endorfine
(Genazzani et.al)
sintomi
premestruali
Sindrome
premestruale
80%
13-26%
Disturbo disforico
premestruale
3-8 %
PMDD
Miglioramenti dal basale
di tutte le voci DRSP con YAZ®
Studio a gruppi paralleli
16
Pre-trattamento
Trattamento
14
12
Punteggio
mediano
10
8
6
4
2
0
1
2
3
4
7
8
5
6
Numero di item
9
10
*p<0,05 per tutti i confronti Yonkers et al. 2005
11
1.
a) Depressa; b) Disperata; c)
Senza valore/colpevole
2. Ansiosa/tesa
3. a) Sbalzi d’umore; b) Sentirsi
sensibile
4. a) Irritata/irritabile; b) Conflitti
5. Diminuzione degli interessi
6. Difficoltà a concentrarsi
7. Stanca/affaticata
8. a) Aumento appetito; b)
Bisogno impellente di mangiare
9. a) Aumento durata sonno;
b) Sonno disturbato
10. Travolta dagli eventi/mancanza
di controllo
11. a) Dolenzia mammaria;
b) Gonfiore del seno;
Sindrome premestruale
Disturbo disforico premestruale
Dati in letteratura
Freeman et Al 2001
2002
Yasmin
Pearlstein et Al
2005
Fenton et Al
2007
De Berardis et Al
2007
Lopez et Al 2008 2009 (Cochraine),
Rapkin
2008
Breek e Braverman 2010
Marr et Al
2011
YAZ
Progestinici non androgenici o con attività antiandrogena
Inibizione competitiva legame recettore androgenico / Blocco attività 5 reduttasi
In associazioni con estrogeni :
No ostacolo effetti benefici estrogeno
indotti su parete vasale
No ostacolo a  SHBG estrogeno indotto
Release nitrossido con. azione
su muscolatura liscia
e vasodilatazione
Ricadute cliniche :
Legame androgeni circolanti
Androgeni liberi
Manifestazioni cliniche
iperandrogenismo
Mancata opposizione all’effetto di stimolo esercitato
dall’EE sui fattori della coagulazione
Ricadute cliniche :
TEV ?
Progestinici ed emostasi
In mono-somministrazione la maggior parte dei progestinici
non interferisce con i fattori della coagulazione
In analisi multivariata per associazione fattori di rischio e TEV
Progestin alone : Odds ratio 1.20 ( 0.40- 3.63 ) p 0.7430
Barsoum et Al 2010
Problemi connessi con uso di MPA :
•“ Up regulation” recettore trombina
• Incremento attività procoagulatoria a livello parete vasale per attività
glucocorticoide
Kuhl 2004
Nelle associazioni EP l’effetto dell ‘ EE sembra predominante
e capace di rendere ragione dei vari dati pubblicati in letteratura
L’assenza di androgenicità o l’anti-androgenicità del progestinico
nelle associazioni EP può non opporsi all’effetto di stimolazione
esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione e su altre proteine
di produzione epatica quali le SHBG
Marker di equilibrio tra effetti estrogenici ed
effetti androgenici delle associazioni EP
Tchaikovski SN & Rosing
Thromb Res 2010;126(1):5-11
SHBG
correlazione positiva
Con PC resistance
Indicatori del rischio TEV in corso di associazioni EP
stante la correlazione tra SHBG e PC resistance
Stima di correlazione tra incidenza di TEV /100.000 donne anno ed SHBG
Le SHBG come espressione del profilo estrogenico di una associazione EP
Odlind, 2002 citato da Kluft ISGE 2006
Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 992–997,
2012
Correlazione con APC resistance
DRSP
SHBG /OR per TEV
Nonostante l’ acquisizione che I livelli di SHBG correlano
con APC resistance possiamo affermare soltanto
che le SHBG riflettono l’effetto predominante
dell’estrogeno presente nell’ associazione EP Sitruk - Ware
e non possono essere correlate con il rischio trombotico
estrogeno
E2 (100 mcg)
transdermico
Kuhl,1998
Substrato
renina
SHBG
CBG



E2 per os 1 mg
+ 60%

+ 85 %
E2 per os 2 mg
+ 120%
+ 20%
+ 50%
EE 5 mcg
+ 100%

+ 100%
EE 10 mcg
+ 200%

+ 150%
EE 20 mcg
+ 240%
+ 60%
+ 200%
Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG , CBG , Substrato renina
Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs
EE/Lng
Studio
Anno
DRSP /EE
Lng / EE o
altre
Studio prospettico
EURAS ( Dinger et Al )
2007
9.1 / 10.000
8 / 10.000
Studio prospettico
INGENIX ( Seeger et Al)
2007
15 / 10.000
15 / 10.000
Lidegaard et Al.
2009
7.8 / 10.000
4.5 / 10.000
MEGA Study
2009
< 30 a
3.7 / 10.000
(RR 6.2 per DRSP)
30-40 a
10.0 / 10.000
(RR 2.8 per Lng)
40-50 a
13.3 / 10.000
Studio retrospettivo
su Database nazionale
Studio Caso/
controllo su popolazione
Studio Caso/ controllo e
di coorte
Caso controllo
Revisione
Studio retrospettivo
su Database nazionale
Jick et Al.
( BMJ)
2011
3.8 / 10.000
1.2 / 10.000
Parker et Al ( BMJ)
2011
2.3 / 10.000
0.9 / 10.000
Lidegaard et Al
2011
10 / 10.000
3.5 / 10.000
Desogestrel / gestodene
6.8 su 10.000
Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012
v
Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012
v
Studio TASC
33.704 “new users” di Vaginal ring o COC ;
incidenza VTE : 9.0 / 10.000 per VR
10.6 / 10.000 per COC s
Dinger et Al 2011
ASRM 67° Annual Meeting 15-19 0ttobre
Orlando , Florida
Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012
Attività antiandrogena
Sindromi Iperandrogeniche
funzionali
TOS
Attività antimineralocorticoide
(Blocco adipogenesi in adipociti )
Effetti neuroattivi
PMS
PMDD
Particolari regimi di somministrazione
Attività antiandrogena
Contraccezione
Ormonale combinata
Sindromi
Iper- androgeniche
funzionali
Attività antimineralocorticoide
TOS
Effetti neuroattivi
(Blocco adipogenesi in adipociti )
PMDD
Particolari regimi di somministrazione
24 + 4
84 + 7
168 + 7
365
Regime
flessibile
• EE 15 + GSD 60
• EE 20 + DRSP 3
24 + 4
24 + 4
• EE 30 LNG 150 mc
4 cicli/anno
• 7 giorni : pausa
• 7 giorni : EE 10 mcg
• EE 20 NETA 1mg 7 giorni pausa
( non disponibile in Italia)
• EE 20g + LNG 90 g
No pausa
• EE 30g + DSPR 3 mg
• Mestruazione su decisione
della donna ( contenitore con
120 pillole )
Menstruation – what is ‘natural’?
late first
pregnancy
Present
early
menarche
Until ~1900
numerous
menstruations
early first
pregnancies
late
menarche
long duration of
breastfeeding
short duration of
breastfeeding
many
pregnancies
few
menstruations