LA GESTIONE DEL PAZIENTE
TRAPIANTATO DI FEGATO
Prof. R. Troisi
Direttore Divisione di Chirurgia Epatobiliare e
Trapianti di Fegato
Policlinico Universitario di Gent
Facoltà di Medicina Università di Gent, Belgio
2nd Infectivology Today, Paestum 18-20 Maggio 2006
Il trapianto iI fegato (TF) è una valida opzione terapeutica per il trattamento
di malattie epatiche allo stadio terminale sia acute che croniche
Le indicazioni (e le controindicazioni) sono ormai standardizzate
La sopravvivenza ad un anno è attualmente > 85%, mentre quella a 5 anni
> 70%: eventuali differenze legate quasi esclusivamente all’impatto a lungo
termine della recidiva della malattia d’origine
QL eccellente nella maggior parte dei pazienti
LA STORIA
1955 1st Cadaver Kidney Transplant
1963 1st Liver Transplant (Starzl)
1963 1st Lung Transplant (Hardy)
1966 1st Pancreas Transplant (Lillehei)
1967 1st Heart Transplant (Barnard)
PATIENT AND GRAFT SURVIVAL - ELTR 2006
Miglioramento sopravvivenza ad 1
anno: 34% - 85%
Exitus a lungo termine: ±18%
RISULTATI DEI RITRAPIANTI DI FEGATO
N= 28
N= 27
Sopravvivenza dopo 3° TF
Postma et al. Transpl.Int. 2004
55 Re Tx nel periodo
1979 - 2001.
Eguchi et al: submitted
18 Pts da una popolazione di 701
Pazienti con un terzo TF
PATIENT AND GRAFT SURVIVAL - ELTR 2006
Incidenza maggiore di perdita
della funzionalità del graft a
lungo termine: 17% - 21%!
EVENTI NEL FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE





exitus
perdita organo
morbidità
qualità di vita








Infezioni
Rigetto cronico
Insufficienza renale
Malattie cardio-vascolari
Tumori maligni “de novo”
Recidiva malattia originaria
Complicanze biliari
Diabete mellito
Osteoporosi
Ipertensione
Cataratta
Eccesso ponderale
Non compliance
LINEE GUIDA DI GESTIONE
Migliorare i risultati a medio-lungo termine
Strumento di formazione continua
Ricerca scientifica
Qualità assistenza medica
Analisi di tipo farmaco-economiche
DECALOGO AMERICAN TRANSPLANT SOCIETY
anno 2000
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
Test funzionalità epatica [rigetto]
Monitoraggio through levels IS
Profilo renale [nefrotossicità da IS]
Profilo Cardiovascolare [ipertensione, diabete, iperlipidemia]
Midollo osseo [eritrocitosi, aplasia midollare]
Status virologico [CMV, HCV, HBV, EBV ecc]
∆ recidiva malattia originale [HCV, HBV, CSP, CBP, HCC ecc]
Stato nutrizionale [obesità, accrescimento nei bambini]
Metabolismo osseo [osteoporosi]
∆ e prevenzione T de novo e malattie linfoproliferative
LIVER TRANSPLANTATION TIMELINE
- Tossicità IS
- Tumori M “de novo”
- Recidiva malattia originaria
TF
- Complicanze chirurgiche
- Rigetto acuto
- Infezioni
FATTORI DI RISCHIO INSUF REN CRONICA
RR
CI (95%)
RRLTx
Età/10 y
1.36
(1.34-1.38)
1.29
GFR pre Tx: 60-89 ml/min/1.73m2
1.38
(1.30-1.46)
1.54
30-59
 29
2.25
3.41
2.13
1.46
0.74
0.77
1.24
1.15
1.18
1.42
(2.12-2.39)
(3.15-3.70)
(1.99-2.27)
(1.27-1.68)
(0.71-0.77)
(0.66-0.89)
(1.17-1.30)
(1.08-1.23)
(1.33-1.51)
(1.33-1.51)
2.54
3.78
2.11
1.45
0.71
0.79
1.25
1.22
1.39
1.39
IR postop
Dialisi pre Tx
Maschio
Razza caucasica
CyA/TAC
Infezione HCV
Ipertensione pre-Tx
Diabete pre-Tx
Ojo, NEJM 2003
MALATTIE CARDIOVASCOLARI POST TF

32 eventi CV in 23 (7.4%)
pazienti di cui 11 fatali

Incidenza cumulativa di
eventi CV e decessi:
@ 10 y
0.1 e 0.03
@ 20 y
0.63 e 0.29

Fattori di rischio IMA:
Pressione sistolica
Trigliceridemia
Creatinina sierica
Fumo
Guckelberger 2006:13.2% of PTS, Ciccarelli et al 2005; 24.2%,
MALATTIE CARDIOVASCOLARI POST TF
Fattori di rischio





Ipercolesterolemia
Ipertensione
Diabete
Età avanzata
Problemi cardiologici durante TF
RR di decesso
RR per eventi ischemici
: 2.56
: 3.07
(popolazione trapiantata vs controllo)
Johnston et al. Transplantation 2002
TUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TF
Fattori di rischio
Età
Immunosoppressione
Esposizione al sole
Epatopatie virali croniche
Cirrosi alcolica
Fumo
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Haagsma, J Hep 2001; Xiol, Liver Tx 2001; Saigal, Liver Tx2002; Papaconstantinou, Dis Col Rect 2004, Herrero, Liver Tx 2005
TUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TF
n°
totale
cute
linfomi
tumori solidi
Haagsma 2001
21/174
12%
12 (52%)
1 (5%)
9 (42%)
Xiol 2001
22/137
16%
14 (64%)
3 (14%)
6 (22%)
Sanchez 2002
125/1421 8.8%
41 (33%)
35 (28%)
50 (40%)
Saigal 2002
30/1140 2.6%
13 (43%)
non riportato
15 (50%)
Herrero 2005
49/187
25 (51%)
26%
27 (55%)
Herrera et Al. 2005: Denovo Cancer Death Risk 2.93
TUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TF
La popolazione dei trapiantati, se comparata a quella generale di pari età e
sesso, ha una piu’ alta incidenza di neoplasie. Il RR totale è di 4.3, per i
tumori solidi: 4.4 e per quelli cutanei: 70!
Haagsma J Hep 2001
IMMUNOSOPPRESSIONE
• Tumori maligni « de novo »
• Infezioni
• Insufficienza renale, Ipertensione, Diabete ecc.
• Costi elevati....
TOLLERANZA IMMUNOLOGICA
Migliorare sopravvivenza graft
Ridurre tossicità IS
Validare nuove indicazioni:
Fronteggiare scarsità organi
Tx per neoplasie
(reTx per rigetto cronico)
Tx insule, arti, faccia
Xenotrapianti
Riduzione costi
Induzione della tolleranza dopo condizionamento del ricevente
sottoposto a TF da donatore vivente e successiva infusione
di cellule staminali del donatore
LDLT
condizionamento
CS donatore
(CD 34+)
ATG *
RAPA
steroidi
g0
g0–5
Donckier V, Troisi R, Transpl Immunol 2004;
Zhou L, Troisi R, Transplantation 2005
sospensione IS
RAPAMICINA
g7
* ATG : 3.75 mg/kg
stimulation index (donor or 3th party/auto)
Pazienti tolleranti
70
40
60
35
Pazienti non tolleranti
10
8
30
50
40
donor
third party
30
20
25
6
20
4
15
10
10
2
5
0
0
pre
0
pre
pre
5
10
4
8
40
3
6
30
2
4
70
60
50
20
2
1
10
0
0
0
day 100
day 250
day 60
5
10
4
8
40
3
6
30
2
4
1
2
0
0
70
60
50
20
10
0
day 360
Il2 mRNA production against donor APC
day 360
day 150
or third party APC
Induzione della tolleranza dopo condizionamento del ricevente
sottoposto a TF da donatore vivente e successiva infusione
di cellule staminali del donatore
1.
Praticabilità e sicurezza del protocollo
Assenza di tossicità relativa al condizionamento post LDLT
Assenza di GVH disease dopo soministrazione di CS
2.
Nei pazienti tolleranti: evidenza di iporisposta donatore-
specifica prolungata in vitro. Nel paziente non tollerante:
assenza di modulazione selettiva della reazione antidonatore
3.
Precondizionamento non mieloablativo ed infusione di CS del
donatore ha permesso una tolleranza operativa in 6/7 pazienti
Troisi R, Donckier V, Liver Transplantation 2006 in press
RECIDIVA DI MALATTIA POST TF

Cirrosi autoimmune:
Epat autoimmuni 2- 42%
CBP
17-30%
CSP
5-20%

Cirrosi postnecrotica:
HBV
HCV

Tumori maligni:
In relazione al tipo di T, stadiazione clinica e terapie
adiuvanti

Malattie metaboliche:
Localizzazione del difetto d’origine

NASH
33% recidiva, 12.5% evoluzione cirrogena

Cirrosi alcolica
10 – 50% (mediamente del 25% a 5y)
<25%
Universale
Fattori: Eziologia, Genetica, Selezione naturale, Ambiente
RECIDIVA HCV POST TF (1)

Cirrosi HCV-relata una delle piu’ comuni indicazioni al TF
- exitus o perdita del graft nel 10% dei trapiantati per recidiva HCV

Il trattamento consiste essenzialmente nell’ IFN peghilato (±
ribavirina)
- Pre TF :
- Post TF:

Child A o HCC (↑ sepsi in B)
no timing
SVR 12% (no ACR)
Sospensione terapia in almeno il 50% pazienti TF
Ruolo IG anti HCV (globulina monoclonale diretta contro la capsula
della proteina E2) in trial
FATTORI DI RISCHIO DI RECIDIVA SEVERA HCV POST TF1
1
Età donatore
TF da vivente
Genotipo 1b
+++ (> 50a)
? (2)
+
CIT
Fattori genetici donatore
Età ricevente
Razza non caucasica
Severità malattia
+
+
+++ (pat/graft survival)
+++ (pat/graft survival)
+++ (pat/graft survival)
Carica virale pre TF
Carica virale post TF
+++
+++
Periodo di recidiva
OKT3 / Steroidi
Infezione da CMV
+++ (<3mesi)
+++ (+ rigetto= + IS = ↑ HCV)
+++
M Charlton, Liver Transplantation 2005
2 Van
Vlierberghe H, Troisi R, Transplantation 2004
RECIDIVA CARCINOMA EPATOCELLULARE POST TF (1)

Percentuale complessiva di recidiva tra 11% e 18%:
-pazienti nei criteri (patol) standard: incidenza piu’ bassa (8%)
-al di fuori dei criteri: fino a 50% di recidiva dell’ HCC

In presenza di recidiva, solo il 10% dei pazienti si avvantaggiano di
sopravvivenza a medio (lungo?) termine (e dopo terapia chirurgica)

Penuria di informazioni in letteratura suggerenti protocolli di screening
razionali1
JP Roberts, Liver Transplantation 2005
Numero
noduli
6
5
4
3
2
1
0
0
1
2
3
75-80 %
4
5
6
7
50-75 %
Sopravvivenza stimata a 5 anni
8
9
35-50 %
10
 tumori
RECIDIVA CARCINOMA EPATOCELLULARE POST TF (2)

Pazienti al di fuori dei criteri di Milano: rischio significativo di recidiva intorno
al 50% a 4 anni:

Recidiva = malattia metastatica:
-38% les multiple intraepatiche
-71% diffusione in piu’ organi
screening di routine?
→
Sopravvivenza limitata:
-exitus entro 2 anni dalla Δ
→
Possibilità di cura: 1% dei trapiantati con recidiva di HCC (1,2,3)
1 Regalia,
J Hep Pan Surg, 1998,
2 Schlitt,
J Clin Onc 1999, 3 Roayaie, Liver Transplantation 2004
NUOVE SFIDE ALL’ ORIZZONTE
Immunosoppressione:
Su misura
Monitoraggio effetti ?
Induzione Tolleranza
Identificare fattori di rischio:
Studi Coorte/Trials Rand
Genomica/Proteomica1-2
Trattare I fattori di rischio:
1M.M.
Stile di vita
Farmaci
Controlli
Selezione del ricevente
Sarwall Imm.Rev.2006, ² Strom, Curr Op Org Transpl 2006