TIROIDE e CUORE
“Disfunzione tiroidea da
Amiodarone ”
Dott. Saverio Pignata
Hotel Belvedere – 30 maggio 2009
AMIODARONE
• E’ un farmaco antiaritmico classe III
• derivato benzofuranico ad elevato
contenuto di Iodio (37% del peso)
• analogo molecolare dell’ormone tiroideo
T4 (tiroxina).
Dr. S. Pignata - Clinica Tricarico
FORMULA CHIMICA
Dr. S. Pignata - Clinica Tricarico
SCHEDA TECNICA AMIODARONE
Nella scheda tecnica vengono riportate le seguenti
indicazioni:
• Terapia e prevenzione di gravi disturbi del
ritmo resistenti alle altre terapie specifiche:
tachicardie sopraventricolari (parossistiche e
non parossistiche), extrasistoli atriali, flutter e
fibrillazione atriale. Tachicardie parossistiche
sopraventricolari reciprocanti come in corso di
Sindrome di Wolff-Parkinson-White.
Extrasistoli e tachicardie ventricolari.
Trattamento profilattico delle crisi di angina
pectoris.
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Vassallo P, Trohman RG. Prescribing Amiodarone. An Evidence-Based
Review of Clinical Indications. JAMA 2007; 298: 1312-1322.
Gli autori, sulla base di questa analisi, hanno concluso che:
• l’utilizzo dell’amiodarone in profilassi deve essere limitato al periodo perioperatorio cardiochirurgico;
• il farmaco può essere utilizzato con sicurezza nella disfunzione ventricolare
sinistra e nella insufficienza cardiaca congestizia;
• è utile in acuto sia in caso di arresto cardiaco che in caso di tachicardia
ventricolare stabile;
• è un sicuro e valido farmaco aggiuntivo nella cardiopatia ischemica;
• è efficace in associazione ai beta-bloccanti in “electrical storm” (tempesta
elettrica);
• è appropriato come farmaco di prima linea solo nei pazienti sintomatici con
disfunzione ventricolare sinistra ed insufficienza cardiaca congestizia, dove
però il rapporto rischio/beneficio del suo impiego debba essere confrontato
con le altre strategie alternative disponibili per trattare la fibrillazione atriale
(controllo della frequenza associata ad anticoagulanti, ablazione);
• nel flutter atriale e nella tachicardia sopraventricolare parossistica è
preferibile l’ablazione con catetere e l’amiodarone ha scarsa o nulla
efficacia.
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CINETICA
• L’emivita è di 52.6 ± 23.7 giorni per l’A. e
61 ± 31.2 giorni per il desetil-amiodarone
• Dopo assunzione di A. lo iodio resta
accumulato nell’organismo fino a 9 mesi
dalla sospensione
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AZIONI-EFFETTI
• Parziale inibizione periferica della 5’-desiodasi di tipo I: ridotta
conversione della T4 in T3 e ridotta clearance del T4 e rT3
• Inibizione ingresso di T4 e T3 nei tessuti periferici: aumento
concentrazione sierica T4
• Inibizione a livello ipofisario della 5’-desiodasi di tipo II: aumento del
TSH
• Azione citotossica diretta sulle cellule tiroidee dell’A. e suoi
metaboliti, potenziato dall’eccesso di Iodio: tiroidite distruttiva
• Effetto competitivo antagonista dell’A. e del suo metabolita
desetilamiodarone a livello delle cellule cardiache: riduzione effetto
T3 sui recettori cardiaci (ipotiroidismo tissutale).
• Azione Autoimmunitaria: l’A. aumenta alcune sottopopolazioni
linfocitarie, per cui, in individui suscettibili, il farmaco potrebbe
precipitare od esacerbare una preesistente autoimmunità organospecifica (Rabinowe SL et al. Am J Med 1986)
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IN PRATICA
• Aumento del T4 del 20-40% nei primi mesi di terapia con
graduale ritorno ai limiti alti
• Possibile ↓ transitorio di T4 nei primi giorni di terapia, per
effetto inibitorio da carico di iodio (effetto di WolffChaikoff)
• Riduzione del T3 fino al 30% nelle prime settimane con
graduale ritorno ai limiti bassi
• Aumento del “reverse” T3 precoce e persistente
• Rialzo lieve del TSH nelle prime settimane con ritorno a
valori normali entro 2-3 mesi
NO TERAPIA
NO SOSPENSIONE
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DISFUNZIONI
• IPERTIROIDISMO (AIT)
• IPOTIROIDISMO (AIH)
• Disfunzioni tiroidee si verificano nel 14-18% dei
pazienti in terapia a lungo termine con A.
• Con basse dosi di A. (150-330 mg/die)
l’incidenza di disfunzioni tiroidee è del 3.7%
(Thyroid Dysfunction Induced by Amiodarone Therapy Gopalan e Burks – 2007)
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IPERTIROIDISMO DA AMIODARORE (AIT)
FATTORI PREDISPONENTI
• Carente apporto alimentare di Iodio
• Sesso maschile 3/1 (?)
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AIT: PREVALENZA
1-23% (maggiore nelle aree a carenza iodica)
E. Martino etDr.
al.:S.Ann
Intern- Clinica
Med 101:28–34,
Pignata
Tricarico 1984
Casistica personale
•
•
•
•
•
Pazienti trattati con Amiodarone: 324
73 pazienti con disfunzione tiroidea da Amiodarone:
Ipotiroidismo: 22 pazienti
Ipertiroidismo: 37 pazienti
Ipertiroisimo subclinico: 14 pazienti
12%
10%
8%
6%
Serie1
4%
2%
0%
AIH 7%
AITsubclinico 4%
AIT 11%
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AIT: INSORGENZA
• Durante la terapia: all’inizio del trattamento o dopo
qualche anno (in media dopo circa 3 anni)
• Insorgenza anche dopo diversi mesi dalla sospensione
• No parametri predittivi anche se uno studio suggerisce
predittività di AIT col test al TRH (Staubli M, Studer H 1985,
Amiodarone-treated patients with suppressed TSH test are at risk of thyrotoxicosis)
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AIT: Rischi
• Nei pazienti in terapia con A. a lungo termine,
l’insorgenza di tireotossicosi è associata ad un
incremento di rischio di sviluppare complicanze
cardiovascolari maggiori di 2,7 volte.
• Pertanto è consigliabile un periodico e attento
follow-up biochimico per identificare e curare
questi pazienti.
Yiu K-H et al. Dr.
- JS.Clin
Endoc
Metab.2008,
Oct 21
Pignata
- Clinica
Tricarico
AIT: CLASSIFICAZIONE
TIPO I
TIPO II
Patogenesi
Eccessiva ormonosintesi
indotta dal carico di
iodio
Effetto citotossico diretto
con eccessiva dismissione
di ormoni preformati
Gozzo/autoanticorpi
Spesso presenti
Assenti
Captazione tiroidea di iodio
Bassa/normale/aumentata
Bassa/soppressa
Livelli sierici di
interleuchina-6
Normali/lievemente
aumentati
Nettamente aumentati
Pattern color Doppler
I-III
0
Risposta alle tionamidi
Sì
No
Risposta al perclorato
Sì
No
Risposta ai corticosteroidi
Probabilmente no
Sì
Successivo ipotiroidismo
No
Possibile
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AIT TIPO II
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AIT TIPO II
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CLASSIFICAZIONE AIT TIPO I
Malattia basale Gozzo nodulare
(AIT-1a)
Basedow latente
(AIT-1b)
Esame tiroideo
Gozzo nodulare
Gozzo diffuso o volume
normale
Ecografia
Uno o più noduli
Ecostruttura disomogenea
ed ipoecogenecità diffusa
Colordoppler
Uno o più noduli
ipervascolarizzati
Ipervascolarizzazione
diffusa
Anticorpi antitiroidei
Assenti
Presenti
Risposta alle tionamidi
Sì
Sì
Risposta al perclorato
Sì
Sì
Risposta ai corticosteroidi
No
Probabilmente no
Successivo ipotiroidismo
No
Possibile
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AIT TIPO Ia
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AIT TIPO Ib
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AIT: SINTOMATOLOGIA
• I classici sintomi della tireotossicosi
possono essere assenti a causa
dell’azione antiadrenergica
dell’amiodarone e dell’inibizione della
conversione di T4 in T3
• AIT può essere svelato da un
peggioramento della malattia cardiaca
sottostante
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AIT: TERAPIA-CONSIDERAZIONI
• L’efficacia della terapia convenzionale con tionamidi è
limitata dagli elevati valori di iodio intratiroideo.
• La terapia con radioiodio non è efficace dati i valori bassi
o soppressi di captazione tiroidea di iodio.
• La tiroidectomia può essere risolutiva nei pazienti
resistenti alla terapia medica o in caso di recidiva,
tenendo però in considerazione l’alto rischio operatorio
di pazienti cardiopatici ed ipertiroidei.
• La plasmaferesi è efficace nel rimuovere l’eccesso di
ormoni tiroidei, ma l’effetto è transitorio e spesso è
seguita da una riesacerbazione dell’AIT
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TERAPIA AIT TIPO I
OBIETTIVI:
• Bloccare organificazione dello iodio e la sintesi
degli ormoni tiroidei
Tionamidi
• Ridurre l’ingresso di iodio nella tiroide e svuotare
i depositi intratiroidei, per potere così aumentare
l’efficacia delle tionamidi
Perclorato di potassio
(o litio carbonato)
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TERAPIA AIT TIPO I
Metimazolo: 40-60 mg/die (8-12 c. da 5 mg),
graduale riduzione dopo 6-12 settimane +
Perclorato di potassio (Pertiroid cps 200 mg): 1000
mg/die per 4-6 settimane (agranulocitosi,
anemia aplastica 16-18%).
In alternativa:
Propiltiouracile: 600-800 mg/die (12-16 c. da 50
mg)
Litio carbonato: 900-1350 mg/die per 4-6
settimane
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TERAPIA AIT TIPO II
Effetto antinfiammatorio
Corticosteroidi
Effetto stabilizzante di membrana
Inibizione 5-desiodasi
(Limitando sintomi clinici Ipertiroidismo)
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TERAPIA AIT TIPO II
20-40 mg/die con graduale riduzione
(normalizzazione T4)
Prednisone
Durata terapia: 3-4 mesi
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TERAPIA AIT FORME MISTE
• Metimazolo: 40-60 mg/die (8-12 c. da 5 mg)
• Perclorato di potassio (Pertiroid cps 200 mg):
1000 mg/die per 4-6 settimane
• Prednisone: 20-40 mg/die con graduale
riduzione, per 3-4 mesi
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SOSPENDERE AMIODARONE IN CORSO DI AIT??
Sì, quando è possibile
Se non è possibile
Terapia medica
Se terapia medica inefficace
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Intervento chirurgico
Cosa fare nei pazienti con storia pregressa di AIT
qualora fosse necessario Amiodarone?
(Prima di iniziare terapia con A.)
Radioiodio
Terapia chirurgica
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IPOTIROIDISMO DA AMIODARONE (AIH)
• Prevalenza 5-32% (più frequente nelle
aree con normale apporto iodico), in Italia:
5,3%
• Insorge nei primi mesi di terapia con A.
• Fattori predisponenti: sesso femminile, età
avanzata, presenza di anticorpi antitiroide
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AIH: PATOGENESI
1. A. accelera decorso tireopatia autoimmune
preesistente
2. Soggetti con difetto dell’organificazione dello
ioduro intratiroideo non si adattano al blocco
della sintesi ormonale indotta dallo Iodio
contenuto nella molecola di A.
3. Esito della tireopatia distruttiva indotta dall’A.
(Ipotiroidismo permanente)
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AIH: SINTOMATOLOGIA
•
•
•
•
Bradicardia
Aumento di peso
Astenia
Facile affaticabilità
Sintomi aspecifici che può dare anche la cardiopatia di base
Utile dosaggio ormoni tiroidei in corso di terapia con A.
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AIH: DIAGNOSI
• TSH persistentemente elevato
• FT4 ridotto
• FT3 +/- normale
• Ecocolordoppler per diagnosi di natura
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AIH: ECOCOLORDOPPLER
Autoimmune
Tiroide ad ecostruttura disomogenea ed
Ipoecogena, normo o ipervascolarizzata
Difetto
organificazione
Tiroide ad ecostruttura normale
Distruttiva
Tiroide ad ecostruttura finemente disomogenea,
debolmente ipoecogena, ipovascoalrizzata
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AIH: TERAPIA
• Levotiroxina: iniziare con dosaggi bassi, 25
microg/die con successivi incrementi di 25
microg ogni 2-4 settimane fino ad eutiroidismo
• Sospensione Amiodarone non indispensabile
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CONSIGLI FINALI
Prima di iniziare terapia con Amiodarone
Durante terapia
FT3, FT4, TSH, ATG, A-TPO
Ecocolordoppler tiroide
Controllo FT3, FT4,TSH
ogni 3-6 mesi
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