Università degli Studi di Pavia - Dipartimento di Chimica Organica
29-06-2007
Foto-cicloaromatizzazione di en(di)ini
e sue applicazioni
di
Simone Lazzaroni
Introduzione
La famiglia degli endiini naturali rappresenta un gruppo di molecole aventi
straordinario potenziale come agenti antitumorali, tali farmaci sono anche noti
come “enediyne antibiotics”.
Gli endiini, di per se biologicamente inattivi, possono formare diradicali citotossici
in seguito a reazione di cicloaromatizzazione.
In entrambe in casi i diradicali altamente reattivi formano areni stabili in seguito ad
atom-transfer (più tipicamente estrazione atomi d’idrogeni) e in presenza di target
biologici può infliggere danni cellulari (ad es. scissione a livello del DNA).
Queste reazioni di ciclizzazione erano già note dagli anni 60…
200°
… fu solo dopo la scoperta delle strutture e dell’azione antitumorale di questi
enediini che gli scienziati furono stimolati a esplorare quest’area della chimica
compiendo molteplici studi chimico-biologici per capire i vari parametri che
influenzano la cinetica di queste reazioni.
Basic overview of photo-Bergman
Nel 1994 Turro e Nicolaou stimolarono l’interesse per una variante fotochimica
della BC.
Pr
(Ph)
h (313 nm)
Pr
(Ph)
Pr
(Ph)
i-PrOH
i-PrOH
Pr
(Ph)
h
Pr
(Ph)
Pr
(Ph)
C(NO2)4
CH2Cl2
pyrex
NO2
Ph
Ph
Ph
Ph
NO2
In seguito a questi studi preliminari è stata studiata una vasta varietà di efficienti
substrati per la foto –BC.
Funk-Williams
Hirama
Il processo è fortemente influenzato dal solvente che gioca un ruolo chiave nella
distribuzione dei prodotti fungendo da “atom-transfert agent”.
Jones
Russell
Peterson
Uso di fotoni near-IR posto di UV per promuovere la ciclizzazione introducendo
un gruppo fortemente assorbente che irraggiato a 785 nm porta alla formazione di
materiale polimerico con caratteristiche spettrali compatibili a quelle di metallopoli(p-fenileni) derivanti da BC.
Zaleski
Questo studio rivela nuove potenziali opportunità: progettare agenti attivati fototermicamente per applicazioni terapiche fotodinamiche che possono essere
generate usando fotoni near-IR (tissue transparent) e indurre la polimerizzazione
di idrocarburi insaturati.
Trattazione teorica
Studi computazionali sulla foto-BC usando spin-Unrestricted Density Functional
Theory e MultiConfigurational Self-Consistent Field theory.
I ground states calcolati usando UB3LYP e CASSCF riproducono accuratamente la
geometria sperimentale dell’endiino.
I metodi di calcolo utilizzati predicono una geometria C2v fortemente simile ad un
diradicale per il TS ed una struttura benzene-distorta di simmetria D2h quando
l’intermedio è completamente formato.
Ciò è compatibile con la trattazione teorica della ciclizzazione termica dove la
formazione del diradicale ha un TS tardivo.
Davidson e Zaleski
Studi computazionali che suggerirebbero la possibilità di un controllo cinetico
sulla BC da parti di sostituenti in orto.
A seconda del sostituente, la loro interazione con l’endiino e il centro radicale nel
p-benzino può essere o attrattiva (legame H) o repulsiva (effetti sterici).
Il terzo effetto è dovuto ad una estrazione di H intramolecolare che renderebbe
irreversibile la ciclizzazione.
Alabugin
Abbassano l’energia di attivazione della BC destabilizzando i reagenti
(repulsione sterica tra sostituente in orto e il piano degli orbitali acetilenici).
Stabilizzano gli orto endiini rispetto ai corrispettivi composti para a causa
della formazione di legami H tra il frammento X-H e il piano del legame p
Conclusioni
Diversi gruppi hanno dimostrato la possibilità di effettuare una
reazione di Bergman per via fotochimica.
L’efficienza del processo è influenzata da molti fattori, ma le rese
sono paragonabili a quelle ottenute per via termica.
L’applicazione di questo processo a livello biologico-medico ha
suscitato particolare interesse nella società scientifica ed ha
stimolato (e stimolerà) lo studio di nuovi composti endiinici
aventi caratteristiche sempre più compatibili ad un uso farmacoterapico.