Giornale di Gastroenterologia Epatologia e Nutrizione Pediatrica ediatrica MAGGIO 2014 O R G A N O U F F I C I A L E ISSN 2282-2453 IN QUESTO NUMERO Aspetti genetici delle MICI ad esordio precoce Management del prurito nel paziente colestatico Probiotici e NASH Test diagnostici per la diagnosi di infezione da Hp PPI nel primo anno di vita: è corretto? La sedazione in Endoscopia Che fare se i genitori rifiutano la biopsia intestinale? VOLUME VI N° 1 - MAGGIO Trimestrale - Poste Italiane Spa - Sped in A.P.D.L. 353/03 (conv. in L. 27.02.04, n° 46), art. 1. c. 1 - LO/MI Area Qualità S.r.l. - Via Comelico 3 - 20135 MI Non tutti i probiotici sono uguali... INTEGRATORE ALIMENTARE PROBIOTICO INTEGRATORE ALIMENTARE PROBIOTICO non contengono glutine, lattosio, allergeni della soia e proteine del latte. per maggiori informazioni consultare il sito www.fermentolattico.it Cod. FE14VS003ND Gusto biscotto S OMMARIO 5 Il saluto del Presidente di C. Catassi 6 EDITORIALE Ricominciamo con nuova energia! di M. Baldassarre TOPIC HIGHLIGHT 7 Intervista a Carlo Di Lorenzo. La Gastroenterologia Pediatrica: stato dell'arte e prospettive future di M. Baldassarre CLINICAL SYSTEMATIC REWIEV 10 Aspetti genetici delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali ad esordio molto precoce The genetic of very early onset Inflammatory Bowel Disease di N. Shah e J. Kammermeier PEDIATRIC HEPATOLOGY 17 Il management del prurito nel paziente colestatico Management of cholestatic pruritus in children di G. Ranucci, F. Di Dato, M. Tufano, R. Iorio 24 PEDIATRIC NUTRITION & HEALTH AND FOOD SCIENCE Probiotici e NASH: una overview Probiotics and NASH: an overview di V. Giorgio, A. Alterio, L. Miele, L. Principessa, A. Alisi, V. Nobili TRAINING AND EDUCATIONAL CORNER 28 I test diagnostici per la diagnosi di infezione da Helicobacter pylori Diagnostic tests for Helicobacter pylori Infection di M. Manfredi, A. Salerno, F. Calzolari, B. Cavirani, F. Gaiani, M. C. Scurrano, P. Gismondi IBD HIGHLIGHTS 31 I nuovi criteri di Porto per la diagnosi delle MICI nel bambino e nell'adolescente New Porto criteria for the diagnosis of IBD in children and adolescent di E. Giannetti, C. Strisciuglio, F. Crocetto, A. Alessandrella, M. Martinelli, E. Miele, A. Staiano S OMMARIO NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY 36 È corretto somministrare PPI nel primo anno di vita? Proton pump inhibitor use in infants di E. F. Stacul, C. Moretti, C. De Giacomo CASE REPORT 41 Una diatesi edemigena intrigante An intriguing case of relapsing oedema di S. Accomando, P. Gennaro, P. Alga, V. Pellitteri, C. Albino, G. Gramaglia, G. Corsello ENDOSCOPY LEARNING LIBRARY 42 La sedazione in endoscopia digestiva Sedation and analgesia in pediatric endoscopy di R. Mallamace e C. Romano WHAT TO DO IF....? 45 Che fare se i genitori rifiutano la biopsia intestinale per sospetto di celiachia? What should be done when the parents do not consent to perform the small intestinal biopsy in a child with suspected celiac disease? di C. Catassi CONSIGLIO DIRETTIVO SIGENP Presidente Carlo Catassi Vice-Presidente Tiziana Guadagnini Segretario Giovanni Di Nardo Tesoriere Daniela Knafelz Renata Auricchio, Licia Pensabene, Claudio Romano, Silvia Salvatore Consiglieri COME SI DIVENTA SOCI DELLA E D ITO R E Area Qualità S.r.l. Azienda certificata da I.M.Q. in conformità alla norma ISO 9001:2008 con certificato CSQ n° 9175. AREQ www.areaqualita.com © 2014 Area Qualità S.r.l. DIR E T TO RE RES PONS ABILE Giovanna Clerici [email protected] L’iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata a coloro che, essendo iscritti alla Società Italiana di Pediatria, dimostrano interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. I candidati alla posizione di Soci SIGENP devono compilare una apposita scheda con acclusa firma di 2 Soci presentatori. I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostri interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. In seguito ad accettazione della presente domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP. Soci ordinari e aderenti - Dal 2013 i Soci possono scegliere tra le seguenti opzioni: - solo quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD (anno solare) € 35. - quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD on-line (anno solare) € 75. Soci junior: quota associativa annuale SIGENP con DLD on-line (anno solare) € 30. Per chi è interessato la scheda di iscrizione è disponibile sul portale SIGENP www.sigenp.org Per eventuale corrispondenza o per l’iscrizione alla SIGENP contattare la Segreteria SIGENP: Area Qualità S.r.l. - Via Comelico, 3 - 20135 Milano Tel. 02 55 12 322 - Fax 02 73960564 E-mail: [email protected] RES PO NS A B IL E COMM IS SIO NE E DITORIA Claudio Romano [email protected] DIR E T TOR E EDITORIAL E Mariella Baldassarre [email protected] C APO R EDAT TOR E Francesco Cirillo [email protected] ASS I ST EN TI DI R E DA Z I O NE Alessandra Dileone [email protected] Pietro Drimaco [email protected] CO MITATO DI REDA Z I ONE Salvatore Accomando [email protected] Barbara Bizzarri [email protected] Osvaldo Borrelli [email protected] Fortunata Civitelli [email protected] Antonella Diamanti [email protected] Monica Paci [email protected] Salvatore Oliva [email protected] COORDI NAMEN TO REDA Z I ON AL E Fiorenza Lombardi Borgia IM PAGI NA Z I O NE Fiorenza Lombardi Borgia e Elena Ribolini Redazione e Amministrazione Area Qualità S.r.l. Via Comelico, 3 - 20135 Milano Tel. 02/5512322 Fax 02/73960564 e-mail: [email protected] Stampa Rotolito Lombarda S.p.A. Via Sondrio 3 - 20096 Pioltello MI Gestione operativa spedizioni postali Staff srl - 20090 Buccinasco MI Periodico trimestrale registrato presso il Tribunale di Milano al n. 208 del 29/04/09 Poste Italiane Spa - Sped in A.P.D.L. 353/03 (conv. in L. 27.02.04, n° 46) art. 1, c. 1 - LO/MI Volume VI - N°1/2014 - Trimestrale La pubblicazione o ristampa degli articoli della rivista deve essere autorizzata per iscritto dall’Editore. Questa rivista è spedita in abbonamento: l’indirizzo in nostro possesso verrà utilizzato per l’invio di questa e altre pubblicazioni. Ai sensi della legge n. 196/03 è nel diritto del ricevente richiedere la cessazione dell’invio e/o l’aggiornamento dei dati in nostro possesso. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. DIOSMECTAL 3 g polvere per sospensione orale. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una bustina contiene: principio attivo: diosmectite 3 g. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Polvere per sospensione orale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. Numerose sono le esperienze cliniche condotte con diosmectite nell’adulto e nel bambino, con affezioni del: - tratto digerente superiore, che sono di tipo prevalentemente funzionale o iatrogeno: ipersecrezione acida, associata a ridotta attività gastrico, discinesie, assunzione di farmaci potenzialmente lesivi a carico delle mucose; - tratto digerente inferiore, che sono di tipo prevalentemente infettivo: agenti patogeni. La patologia funzionale o iatrogena è più frequente nell’adulto, mentre quella infettiva è dominante nel bambino. I risultati di queste esperienze sono concordi nel riconoscere un’elevata incidenza di guarigioni o di miglioramenti marcati della sintomatologia ottenuti con diosmectite rispetto a quelli dei gruppi omogenei di confronto trattati con farmaci attivi di pari indicazione e, soprattutto, a quelli trattati in doppio cieco con placebo. 4.1. Indicazioni terapeutiche funzioni protettive nei confronti dell’ipersecrezione acida, che è implicata nella patogenesi dell’ulcera gastroduodenale, degli enzimi proteolitici, di talune sostanze gastrolesive e di microrganismi patogeni. Possiede inoltre attività antifermentative, legate essenzialmente alla sua struttura cristallina in lamelle sovrapposte che gli conferisce un elevato potere adsorbente. Questo fattori della coagulazione (VII, VIII, XII) che può risultare utile in sede locale in caso di sanguinamento da erosioni o ulcerazioni della mucosa. È risultati dei dati combinati di due studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo condotti su 602 bambini di età compresa tra 1 e 36 mesi con diarrea acuta ai quali è stato somministrato Diosmectal o placebo in combinazione con integratori salini orali, hanno mostrato una diminuzione pazienti trattati con placebo (p = 0,0016). Nella sotto-popolazione (n = 91) ulcera 124,3 (deviazione standard 98,3) nel gruppo di pazienti trattati con diosmectite rispetto a 186,8 (147,2) nel gruppo di pazienti trattati con placebo (p = 0,0005). Un terzo studio in doppio cieco controllato con placebo condotto su 243 bambini di età compresa tra 2 e 36 mesi con diarrea acquosa acuta trattato con disomectite in combinazione con integratori salini orali non ha mostrato alcuna trattamento delle diarree acute e croniche nei bambini (inclusi i neonati) e negli adulti, in aggiunta ai trattamenti con soluzioni reidratanti saline. 4.2. Posologia e modo di somministrazione. Posologia Trattamento della diarrea acuta: Bambini e neonati:- al di sotto di 1 anno: 2 bustine al giorno kg di peso corporeo nel gruppo trattato con placebo (NS). Tuttavia, l’endpoint secondario “diminuzione della durata degli episodi di diarrea” è stato raggiunto per un periodo di trattamento massimo di 14 giorni; se l’episodio di diarrea acuta non si risolve dopo 7 giorni di trattamento, si consiglia di consultare il medico. - al di sopra di 1 anno: 4 bustine al giorno per 3 giorni, poi 2 bustine 43 ore (10-289) nel gruppo trattato con diosmectite, 72 ore (12-287.5) nel gruppo placebo (p=0.0263). I risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco effettuato su 329 adulti con diarrea acquosa acuta hanno evidenziato un sue complicazioni (esofagite), ernia dello hiatus, gastrite, massimo di 14 giorni; se l’episodio di diarrea acuta non si risolve dopo 7 giorni di trattamento, si consiglia di consultare il medico. Adulti:- la dose giornaliera raccomandata è di 6 bustine al giorno Trattamento delle altre indicazioni: Bambini e neonati Adulti: - in media 3 bustine al giorno. Modo di somministrazione: Il contenuto della bustina deve essere disperso in sospensione poco prima dell’uso. Si consiglia di somministrare preferibilmente dopo i pasti nella esofagite ed a distanza dei pasti nelle altre indicazioni. Bambini e neonati: Il contenuto della bustina può essere disperso in sospensione nel biberon in 50 ml di acqua e suddiviso in 2-3 dosi nel corso della giornata o mescolato con qualsiasi altra bevanda o alimento semiliquido. Adulti: Per ottenere una sospensione omogenea, versare lentamente la polvere in mezzo bicchiere di acqua e mescolare. 4.3. Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. La somministrazione di altri eventuali farmaci orali deve essere effettuata a distanza dall’assunzione di DIOSMECTAL. Usare con prudenza nell’adulto con storia pregressa di stipsi cronica grave. Il trattamento della diarrea acuta nei bambini deve essere associato ad una somministrazione precoce di sali minerali (integratori salini orali) per evitare la disidratazione. Negli adulti, il trattamento con Diosmectal non esime dalla reidratazione, quando questa appaia necessaria. L’entità della integrazione con sali minerali e della reidratazione, eventualmente anche per via venosa, deve essere adattata sulla base della gravità della diarrea ed in funzione dell’età e del quadro clinico del paziente. Il medicinale contiene glucosio monoidrato quindi i pazienti affetti da rari problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Il suo elevato potere adsorbente può interferire con l’assorbimento gastrointestinale di alcuni farmaci somministrati per via orale. Le altre eventuali terapie orali devono, pertanto, essere assunte a distanza da DIOSMECTAL. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento. Diosmectal non viene assorbito. Pertanto, non presenta limitazione d’impiego nelle suddette condizioni. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non pertinente. 4.8. Effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici con le seguenti frequenze, sono sempre stati lievi e transitori ed hanno episodi di stipsi. Questi episodi sono migliorati dopo aggiustamenti individuali della posologia. Ulteriori informazioni derivanti dall’esperienza postmarketing includono casi molto rari (frequenza non nota) di reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria, rash, prurito o angioedema. 4.9. Sovradosaggio. Non sono segnalati casi di sovradosaggio o di intossicazione. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1. Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: adsorbenti intestinali, codice ATC: A07BC05. DIOSMECTAL possiede proprietà gastroprotettive in quanto interagisce con 5.2. Proprietà farmacocinetiche. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che il preparato non supera la barriera gastroenterica neppure nei pazienti con alterazioni funzionali e strutturali della mucosa gastroenterica, che potrebbero costituire un fattore favorente sull’assorbimento. 5.3. Dati preclinici di sicurezza. Gli studi di tossicità cronica condotti nel ratto e nel cane per un periodo di un anno, dimostrano che il principio attivo del preparato anche a carico del metabolismo lipidico in particolare aumento di trigliceridemia alle alte dosi che non trovano una spiegazione ragionevole ma che in ogni caso non sono mai dose-dipendente, spesso regrediscono nel tempo e non raggiungono livelli patologici. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1. Elenco degli eccipienti. Saccarina sodica, glucosio monoidrato, aroma vaniglia, aroma arancio. 6.2. Incompatibilità. Nessuna, ad esclusione delle interferenze in fase di assorbimento nei confronti di alcuni altri farmaci somministrati contemporaneamente. 6.3. Periodo di validità. 3 anni a confezione integra. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore. Astuccio di cartone contenente 30 bustine termosaldate da 3,760 g. Astuccio di cartone contenente 20 bustine termosaldate da 3,760 g. Astuccio di cartone contenente 10 bustine termosaldate da 3,760 g. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Per ottenere una sospensione omogenea, versare lentamente la polvere in mezzo bicchiere di acqua e mescolare regolarmente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Istituto Farmacobiologico Malesci S.p.A. - Via Lungo l’Ema, 7 - Bagno a Ripoli FI. Su licenza: SCRAS S.A. - Parigi (Francia). 8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. AIC n. 028852010 (30 bustine). AIC n. 028852034 (20 bustine). AIC n. 028852022 (10 bustine). 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Data di prima autorizzazione: - 30 bustine: 31.10.1995. - 10 e 20 bustine: 18.11.1999. Data dell’ultimo rinnovo: 31.10.2010. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Luglio 2011. CONFEZIONI: 3g 30 bustine PREZZO AL PUBBLICO: € 14,00 CLASSE C Concessionario per la vendita: F.I.R.M.A. S.p.A. - Via di Scandicci, 37 - Firenze Titolare A.I.C.: Istituto Farmacobiologico Malesci S.p.A., via Lungo l’Ema, 7 - Bagno a Ripoli, Firenze. Su licenza SCRAS S.A. - Parigi (Francia) IL SALUTO DEL PRESIDENTE C. CATASSI Cari amici Con grande piacere accolgo l’invito del Direttore del Giornale SIGENP di portarvi il mio saluto. Sin dal momento dell’insediamento, nell’Ottobre 2013, mi sono posto il problema di quale indirizzo dare alla mia Presidenza. Sono giunto alla conclusione che una maggiore spinta nell’ambito della formazione sarebbe stata la mia “mission” primaria. Infatti, mentre il ruolo scientifico della SIGENP sembra assai consolidato e comunque in grado di procedere autonomamente, sul piano formativo molto resta da fare. Quale percorso deve seguire un giovane che voglia dedicarsi allo studio ed all’approfondimento della Gastro-Entero-Epato-Nutrizione Pediatrica? Al di là di iniziative sporadiche di perfezionamento, peraltro molto lodevoli, mi pare che ancora oggi tutto sia affidato all’ingegno individuale, in assenza di una strategia di sistema. Partendo da questi presupposti, il sottoscritto e l’attuale Direttivo SIGENP intendono impegnarsi a fondo, nel triennio appena cominciato, per potenziare l’impegno formativo della nostra società: abbiamo “in cantiere” la regolamentazione delle Scuole SIGENP e, soprattutto, la promozione dei Master Universitari sul territorio nazionale, secondo regole ed incentivi ancora tutti da definire. Va in questa direzione anche la scrittura e pubblicazione di un Manuale SIGENP di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica e, a seguire, di un Manuale di Nutrizione Pediatrica. Questi testi, peraltro assenti nel panorama dell'editoria nazionale, serviranno a “fissare” il nostro patrimonio culturale, con la speranza di rendere un servizio utile ai giovani specializzandi e pediatri che sentano l’esigenza di approfondire la nostra disciplina. L’iniziativa, di cui riceverete aggiornamenti mediante newsletter, coinvolgerà il maggior numero possibile di soci SIGENP, soprattutto quelli più esperti. Sempre in tema di formazione, non vi è dubbio che il Giornale SIGENP svolga da anni una funzione primaria di aggiornamento, per cui sarà importante consolidare questo prezioso strumento, nell’ottica auspicabile di arrivare ad una più che meritata indicizzazione della Rivista. Sono sicuro che la nuova Direzione, affidata all’amica Mariella Baldassarre e ad un gruppo di volenterosi e motivati giovani colleghi, saprà portare avanti egregiamente questa sfida. Un caro saluto a tutti voi! Carlo Catassi Presidente SIGENP triennio 2013-16 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):5 5 E DITORIALE Ripartiamo con nuova energia! M. BALDASSARRE 6 Carissimi amici, la prima parola che ho voglia di dire è GRAZIE. Grazie, perché il 98% di voi ci ha comunicato di leggere con entusiasmo questo giornale appena lo riceve. Questa vostra risposta è stata per tutti noi della Redazione una sorta di “carezza virtuale”, che naturalmente ci rende ancora più desiderosi di offrirvi un prodotto di qualità. Grazie a Carlo Catassi, nuovo Presidente della SIGENP, ed a tutto il Consiglio Direttivo, per la fiducia che hanno deciso di accordarmi come nuovo Direttore Editoriale. Grazie a Claudio Romano, il “fondatore “ di questo giornale, che adesso, come fanno i padri che hanno lavorato con i propri figli nella direzione dell’autonomia, prova a vedere se la sua “creatura” sa camminare da sola. Claudio continuerà ad accompagnarci come responsabile della Commissione Editoria della SIGENP. Grazie al lavoro svolto dai colleghi che, per vari motivi, non fanno più parte della redazione: Angelo Campanozzi, Ruggiero Francavilla (che è il nuovo Direttore del Portale della SIGENP), Valerio Nobili e Filippo Torroni. Grazie a Salvo Accomando, Barbara Bizzarri, Osvaldo Borrelli, Fortunata Civitelli, Monica Paci, che continuano a lavorare in questa squadra, nelle stesse postazioni, con la forza intellettuale di sempre. Grazie a Francesco Cirillo, che rientra come Capo Redattore e si occuperà di Epatologia, ad Antonella Diamanti, che si occuperà di Nutrizione Pediatrica ed a Salvatore Oliva, che si occuperà di Endoscopia, che hanno accettato con sincero entusiasmo di iniziare a lavorare con noi. Grazie ai miei due giovani assistenti di redazione, Alessandra Dileone e Pietro Drimaco, che non sanno ancora bene quale duro lavoro dovranno affrontare! Grazie a Giovanna Clerici ed a Fiorenza Lombardi, senza il cui sostanziale contributo forse quest’avventura non sarebbe mai cominciata. Un ringraziamento va alle Aziende (Ferring, Firma e Malesci) che con le loro pagine pubblicitarie rendono possibile la pubblicazione dei 4 fascicoli per il 2014. Quest’anno un fascicolo monotematico sarà dedicato a “Stress e malattie gastrointestinali”; per quanto riguarda il piano editoriale dei numeri ordinari crediamo di aver fatto un buon lavoro: gli argomenti che abbiamo selezionato sono tra i più attuali e verranno affrontati dai massimi esperti nel campo, italiani o stranieri. Questo primo numero si apre in maniera prestigiosa, con un contributo di Carlo Di Lorenzo, attuale presidente del NASPGHAN, e continua con argomenti che ci fanno scoprire quanto la gastroenterologia pediatrica sia “viva e vibrante”. Abbiamo introdotto due nuove rubriche. La prima vuole essere strumento di comunicazione con tutti voi che leggete il Giornale, e risponde ad una esigenza evidenziata dalla indagine di lettura effettuata dal nostro editore “Area Qualità” un anno fa: l’abbiamo intitolata “Lettere al Direttore”, e può essere pertanto occasione di richiesta di chiarimenti, scambio di opinioni, ulteriori approfondimenti. Aspettiamo con ansia il vostro contributo. La seconda nuova rubrica è intitolata “Che fare se….?" È una rubrica di taglio estremamente pratico, che vuole sforzarsi di trovare risposte a quelli che possono essere i dubbi che spesso si pone chi lavora “in trincea”. E allora, cosa aspettate a sfogliare le pagine successive a questa? Buona lettura a tutti. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):6 t gh i l gh AN Hi PGH DI c i AS R A RE p U R To - N A C S SA N DA L A H BA LA PG L E S I E AR M I NTERVISTA A C ARLO D I L ORENZO La Gastroenterologia Pediatrica: stato dell’arte e prospettive future MARIELLA BALDASSARRE - U.O. di Neonatologia e T.I.N. del Policlinico Universitario di Bari Mi sembra giusto sottolineare che in questo momento la leadership delle 3 Società di Gastroenterologia Pediatrica più importanti del mondo ha una connessione con l’Italia. Carlo Di Lorenzo è il presidente NASPGHAN, Riccardo Troncone è il “past-president” della Società Europea di Gastroenterologia Pediatrica (ESPGHAN) e Marina Orsi (argentina, ma con genitori Italiani e che parla perfettamente italiano) è presidente della Società Sud-Americana di Gastroenterologia Pediatrica. Questa straordinaria combinazione non può che rafforzare la già ottima opinione che all’estero si ha dei medici e ricercatori italiani. Despite the relative investment decrease in the medical field, the specialty of pediatric gastroenterology remains active and vibrant. Among the many important discoveries in our specialty we can consider: 1) the role of the microbiome in gastrointestinal and extra-intestinal disorders 2) the use of the genomic sequence in the diagnosis of gastrointestinal diseases 3) the discovery of new drugs that probably lead to the treatment of hepatitis C. In the USA are on the rise the new science of “quality improvement”, and the transparency in the relationship between pharmaceutical companies and doctors. The american society expects a system that produces excellence with low fees. The role of paediatricians continues to be critical in preventing morbidity and determine which patients require specialist care. Quanto è presente come subspecialità la Gastroenterologia Pediatrica negli USA? Il sistema sanitario negli Stati Uniti è molto diverso da quello italiano, e lo è anche la struttura del training dei medici. Per divenire uno specialista in gastroenterologia pediatrica, lo specializzando deve completare 3 anni di pediatria e 3 anni di “subspecializzazione” in gastroenterologia pediatrica. Il numero di posti disponibili per diventare gastroenterologo pediatra è dettato dal mercato lavorativo e dalla necessità delle varie università di assumere medici con questa particolare competenza. Il 70% dei gastroenterologi pediatri negli USA lavora in strutture accademiche, in cui non è permesso fare attività privata. Le scuole di specializzazione vengono pagate per la gran parte dalle Università (in pochi casi si ricevono sovvenzioni dall’Istituto Nazionale di Sanità, NIH) perché sperano che, una volta completata la specializzazione, il medico rimanga a lavorare in quella stessa Università. Inoltre, avere degli specializzandi aumenta il numero di pazienti che si riescono a visitare, riducendo liste di attesa e Key Words aumentando gli introiti. Pediatric Gastroenterology, Il numero di specialisti in gastroenterolomicrobioma, genomic sequence gia pediatrica negli USA è aumentato of gastrointestinal disease, new drugs notevolmente negli ultimi anni. Più del Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):7-9 95% dei gastroenterologi pediatri negli USA sono membri del NASPGHAN e il numero di membri è aumentato da 800 nel 2000 a quasi 2.000 nel 2013. Si è passati dall’avere 40 specializzandi nel 2000 a più di 100 nel 2013 in tutti gli USA. Di conseguenza l’età media dei gastroenterologi pediatri negli USA si sta abbassando ed è ora sotto i 50 anni. A testimonianza della crescita di questa specialità negli USA, l’ospedale a Columbus nel quale dirigo la divisione di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica aveva 9 gastroenterologi pediatri nel 2006 e ne ha ora 23. Negli USA la maggior parte dei gastroenterologi pediatri sono concentrati nelle grandi aree urbane e si va dall’avere uno specialista per meno di 50.000 bambini in Massachusetts, Ohio e Pennsylvania, a meno di uno per 150.000 bambini in West Virginia, North Dakota o New Mexico. Una curiosità: non ce n’è neanche uno nel Wyoming. Le linee guida per il corso di specializzazione in gastroenterologia pediatrica sono state pubblicate nel 2013. Uno dei trend che sta prendendo sempre più piede è quello di cercare di divenire esperti pediatrica: molte istituzioni ora offrono un anno in più di training per divenire 7 Topic Highlight ESPGHAN - NASPGHAN Prof. Carlo Di Lorenzo È un onore per noi tutti della redazione del giornale aprire questo primo numero con l'intervista a Carlo Di Lorenzo, attuale presidente della Società Nord-Americana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica (NASPGHAN). Carlo Di Lorenzo lavora negli Stati Uniti dal 1989, prima a Los Angeles, poi a Pittsburgh, dove ha vissuto 10 anni, e da 9 anni lavora come Direttore della Divisione di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica a Columbus, la capitale dell'Ohio. Il suo legame con l'Italia dove, insieme a sua moglie ha famiglia ed amici, rimane tuttora molto forte. Ha mantenuto la cittadinanza italiana e i suoi 4 figli hanno la doppia cittadinanza. Oltre ad essere uno straordinario scienziato e ricercatore, Carlo Di Lorenzo ha delle impareggiabili doti di "calda" umanità, che lo rendono attento e disponibile a chiunque si avvicini a lui. specialisti, per esempio, in trapianto di fegato, neurogastroenterologia, malattie doscopia operativa, ecc. La mia sensazione è che negli USA si stiano producendo troppi gastroenterologi pediatri ed il mercato del lavoro sarà saturato nei prossimi 2-3 anni e di conseguenza ci sarà una diminuzione del numero di posti offerti per questa specializzazione. Qual è la situazione dei finanziamenti alla ricerca negli USA? Ci sono al momento attuale meno investimenti in ricerca medica. Il budget dell’NIH (National Institute of Health) che fornisce con un processo molto competitivo i fondi per effettuare ricerca di base, translazionale o clinica era raddoppiato dal 1999 al 2003, raggiungendo i 26 miliardi di dollari, ed è rimasto pressocché centuale di ricercatori che riceve fondi è diminuita dal 40 al 18%. Nello stesso periodo la spesa riguardante gli investimenti in ricerca e sviluppo di nuove terapie mediche è aumentata in percentuale in Cina, Giappone, Corea del Sud e Germania, mentre è diminuita in Canada e negli USA. Quali sono a tuo parere, al momento attuale, i temi "caldi" in Gastroenterologia Pediatrica? Nonostante la relativa diminuizione di investimenti nel campo medico, la specialità della gastroenterologia pediatrica rimane attiva e vibrante. Tra le moltissime importanti scoperte nella nostra specialità ne vorrei enfatizzare 3: 1) Il ruolo del microbioma in disturbi gastrointestinali ed extra-intestinali 2) l’uso della sequenza genomica nella diagnosi di malattie gastrointestinali 3) la scoperta di nuovi farmaci che probabilmente porteranno alla cura dell’epatite C. Il ruolo del microbioma intestinale nel 8 predisporre all’insorgenza delle malattie sviluppo della steatoepatite e nell’inbra essere stabilito abbastanza bene. Nuovi dati di laboratorio e clinici ora connettono il microbioma persino con problemi emotivi e comportamentali. Ratti a cui venivano somministrati un certo tipo di probiotici divenivano meno ansiosi e ma sul comportamento degli animali da laboratorio sembra essere mediata dal GABA e dall’azione del nervo vago (la vagotomia abolisce tali effetti). Nel 2013 il gruppo di Emeran Meyer dell’UCLA ha pubblicato un lavoro che dimostra che donne a cui venivano somministrati probiotici attivavano diverse porzioni del cervello in risposta a stimoli stressogeni. Il ruolo della manipolazione del microbioma come strategia terapeutica sta diventando sempre più una realtà al punto tale che negli USA il trapianto di feci omogeneizzate ottenute da donatori sani (di solito genitori del paziente) sta diventando la terapia di scelta in bambini ed adulti affetti da infezioni da resistente alla terapia con antibiotici routinari. Il ruolo del trapianto di feci (“ ”) in pazienti con colite ulcerosa è in corso di studio. Per quanto riguarda il secondo punto, è ora possibile sequenziare l’intero genoma umano in un solo giorno con una spesa di poco superiore ai 1.000 dollari. La sequenza del genoma umano ha portato alla scoperta per esempio di diversi cistica. Come conseguenza di ciò si sono sviluppate terapie che hanno migliorato la vita di alcuni bambini con tale malattia. È ora disponibile sul mercato il Kalydeco, il primo farmaco in grado di aumentare l'attività di un particolare mutante di CFTR, il G551D. Negli ultimi anni, la sequenza dell’intero genoma ha portato alla diagnosi del difetto genetico in bambini con forme molto rare di uno di questi è stato curato in maniera pianto del midollo. Non c’è dubbio che terà sempre più utilizzata nella pratica clinica nei prossimi anni. Per quanto riguarda l’epatite C, nelle ultime due settimane l’FDA ha approvato due nuovi farmaci (Simeprevir e Sofosbuvir) che hanno il potenziale di curare colpisce più di 2 milioni di persone in Italia, bambini ed adolescenti inclusi. In passato la terapia di questa malattia infettiva prevedeva la somministrazione contemporanea di interferone e ribaviricazione e lo sviluppo di nuovi farmaci tiva del virus in circa il 90 per cento dei malati, inclusi alcuni con cirrosi. Questi farmaci per il momento sono molto costosi, ma bisogna considerare che l’infezione cronica da epatite C rimane l’indicazione più comune per i trapianti di fegato, quindi una cura che eviti il trapianto può divenire altamente auspicaCi sono novità nella lotta all'obesità negli USA? Negli USA si sono raggiunte punte di obesità del 40% nelle scuole medie e nei licei di alcuni Stati. Si è pertanto deciso a livello di governo federale di instaurare una lotta all’obesità simile a quella che ha avuto uno straordinario successo nel diminuire la percentuale della popolazione che fumava sigarette. Ad esempio in nessuno dei 5 punti ristoro dell’Ospedale in cui lavoro io è ora possibile comprare bibite che abbiano un contenuto calorico (sono in Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):7-9 Intervista a Carlo Di Lorenzo vendita solo quelle dietetiche a calorie zero) e la composizione calorica di qualsiasi prodotto è chiaramente illustrata dovunque si possa comprare cibo, inclusa la mensa dell’ospedale (sapere quante calorie si ingeriscono ad cace!). Come risultato di questa campagna di educazione e sensibilizzazione, negli ultimi due anni per la prima volta si è raggiunto un nelle percentuale di giovani obesi negli USA. Cosa vedi nel futuro della Gastroenterologia Pediatrica? Una nuova scienza si è sviluppata negli ultimi anni negli USA: Il “quality improvement”, cioè il miglioramento della qualità. Ci si è resi conto che non basta effettuare nuove scoperte ed auca. Bisogna poi applicare tali scoperte in campo medico in maniera sistematica ed omogenea. Come corollario di questa nuova disciplina, bisogna anche sviluppare sistemi di controllo per far sì che diagnosi e terapie siano sicure ed i danni prevenibili (infezioni nosocomiali, ulcere da decubito, farmaci BIBLIOGRAFIA somministrati in ospedale a dosi non corrette o al momento sbagliato, cadute da letti, ecc) siano completamente eliminati. Negli USA il governo non paga gli ospedali se il ricovero viene prolungato o si ritiene sia dovuto ad errori da parte del personale medico che potevano essere prevenuti. La nuova riforma sanitaria negli USA ha posto molta più enfasi sul risultato degli interventi medici più che sulla quantità di test o terapie prescritte (la tendenza attuale è sempre di più quella di pagare fornitori che hanno i migliori risultati con spese contenute). nostra attività di medici negli USA, è il controllo che il pubblico ed il governo vuole (giustamente!) avere sui rapporti tra medici e case farmaceutiche. Una legge approvata quest’anno (“Sunshine Act”) obbliga le case farmaceutiche a pubblicare sul web tutte le transazioni di ricercatori e medici, includendo: cene, viaggi, supporto di attività di ricerca, ecc. Questo non vuole scoraggiare il supporto importantissimo ed in molti casi essenziale che le case farmaceuti- 1. Leichtner AM, Gillis LA, Gupta S et al. NASPGHAN guidelines for training in pediatric gastroenterology. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013 Jan;56 Suppl 1:S1-8. 2. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci USA 2011 Sep 20;108(38):16050-5. 3. Tillisch K, Labus J, Kilpatrick L et al. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology 2013 Jun;144(7):1394-401,1401.e1-4. 4. Brandt LJ, Reddy SS. Fecal microbiota transplantation for recurrent clostridium difficile infection. J Clin Gastroenterol 2011 Nov;45 Suppl:S159-67. 5. Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med 2011 Mar;13(3):255-62. 6. Hagan LM, Wolpe PR, Schinazi RF. Treatment as prevention and cure towards global eradication of hepatitis C virus. Trends Microbiol. 2013 Dec;21(12):625-33. 7. Gee S, Chin D, Ackerson L, Woo D, Howell A. Prevalence of childhood and adolescent overweight and obesity from 2003 to 2010 in an integrated Health Care Delivery System. J Obes. 2013;2013:417907. 8. Brilli RJ, McClead RE Jr, Crandall WV et al. A comprehensive patient safety program can significantly reduce preventable harm, associated costs, and hospital mortality. J Pediatr 2013 Dec;163(6):1638-45. 9. Merrell JG, Levy BH 3rd, Johnson DA. Patient assessments and online ratings of quality care: a "wake-up call" for providers. Am J Gastroenterol 2013 Nov;108(11):1676-85. che offrono per la ricerca clinica, ma vuole far sì che il pubblico sia a conoscenza di casi in cui il medico potrebbe nica da rapporti troppo stretti con una o più industrie attive nel campo sanitario. Negli ultimi anni c’è stata anche una proliferazione esponenziale di siti web in cui i pazienti giudicano i medici che si sono presi cura di loro. I pazienti valutano competenza, professionalità, cio, e così via e questi dati sono disponibili a tutti. Oramai la maggior parte dei pazienti sceglie il medico nello stesso modo di un buon ristorante o di un albergo, in base alle recensioni di altri “clienti” che hanno avuto modo di entrare in contatto con quel medico. I siti più famosi negli USA vengono visitati da più di 5 milioni di persone al mese. CORRESPONDING AUTHOR CARLO DI LORENZO Nationwide Children's Hospital 700 Children’s Drive Columbus, OH 43205 (USA) Ph. (614) 722-3450 Fax (614) 722-3454 E-mail: [email protected] Key Points quality improvement Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):7-9 9 ic at v m ie te ys Rew I S AD I l ica in Cl L VA U R E LL A CORR B DO OS Aspetti genetici delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali ad esordio molto precoce NEIL SHAH E JOCHEN KAMMERMEIER Division of Mucosal Immunology, Department of Gastroenterology Great Ormond Street Hospital for Sick Children, London UK BACKGROUND Very Early Onset IBD (VEO-IBD) represents a heterogeneous group of early onset IBD children characterised by high morbidity and mortality burden. The management of these children is very variable which is not surprising considering the orphan nature of the condition and its wide heteogeneity. The rapid development of new genetic techniques might lead to significant early genetic discoveries and subsequent translation into curative therapy. - - - - - Key Words Early onset Inflammatory Bowel Disease, genome wide association studies, single gene analysis, next generation sequencing, monogenic disease 10 - Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):10-14 Genetica delle IBD ad esordio molto precoce - TEST GENETICI IN PAZIENTI CON MICI AD ESORDIO MOLTO PRECOCE - CARATTERIZZAZIONE FENOTIPICA DELLE VEO-IBD - [Figura 1] - MICI ad esordio molto precoce con caratteristiche fenotipiche chiare (stimato 10%). Stabilire il fenotipo del paziente per individuare specifiche caratteristiche di malattia Si No Analisi del Singolo Gene (Sequenziamento Sanger) Next Generation Sequencing (NGS) Figura 1 Approccio all’analisi genetica in bambini con MICI ad esordio molto precoce - [Figura 2] Difetti della barriera intestinale e alterata risposta allo stress. Es. Deficit NEMO Difetti del controllo della risposta immune innata ed adattiva. Es. Deficit del Pathway dell’IL-10 Alterata selezione e attivazione dei Linfociti T e B. Es. IDCV Tipo 1 Disordini autoinfiammatori. Es. Deficit XIAP Immunodeficienze che coinvolgono l’attività dei granulociti e dei fagociti. Es. Malattia Granulomatosa Cronica Figura 2 Esempio di cinque condizioni associate a MICI ad esordio molto precoce con le caratteristiche fenotipiche fondamentali Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):10-14 11 Clinical Systematic Rewiev - MICI ad esordio molto precoce con caratteristiche fenotipiche non chiare (90% stimate). - - 1) un pannello di geni selezionati utlizzati come target per il sequenziamento 2) Whole Exome Sequencing (WES), in cui tutti gli esoni di un individuo sono dei target e sono quindi sequenziati, oppure Wide Genome Sequencing (WGS) in cui il target per il sequenziamento è l’intero genoma (si stima che l’esoma rappresenti solo l’1% del genoma). - CONOSCENZE ATTUALI DELLA SEGREGAZIONE GENETICA NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI AD ESORDIO MOLTO PRECOCE MONOGENICHE Uhlig Uhlig 12 - Tabella 1 - Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):10-14 Genetica delle IBD ad esordio molto precoce Tabella 1 Categorie di malattie monogeniche con fenotipo MICI secondo H. Uhlig (19) Patologie associate con Infiammazione Intestinale Gene Caratteristiche Cliniche Chiave Immunodeficienza e displasia ectodermica X-linked IKBKG Alopecia, alterazioni dentarie (denti conici) e pelle secca (anidrosi) Deficit di TTC7A TTC7A Ostruzioni intestinali neonatali dovute ad atresie intestinali multiple Sindrome tricoepatoenterica TTC37 SKIV2L Alterazioni dei capelli (tricoressi nodosa) in bambini con epatopatia e moderati dismorfismi facciali Sindrome IPEX/-like FOXP3 IL2RA STAT1 Eczema grave in bambini con endocrinopatie ad esordio precoce (più frequentemente DM tipo 1) Deficit del Pathway IL10 IL10 IL10RA IL10RB Infiammazione perianale estesa e presenza di fistole entro i primi mesi di vita CORRESPONDING AUTHOR NEIL SHAH MD, PHD Division of Mucosal Immunology Department of Paediatric Gastroenterology Great Ormond Street Hospital for Sick Children Great Ormond Street, WC1N 3HZ London, UK Tel. + 44(0)20 7405 9200 ext 5971 E-mail: [email protected] BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):10-14 13 Clinical Systematic Rewiev 15. 16. 17. 18. 19. Key Points - 14 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):10-14 CONSIGLIO DIRETTIVO Presidente Vice-Presidente Segretario Tesoriere Consiglieri AREE Carlo Catassi Tiziana Guadagnini Giovanni Di Nardo Daniela Knafelz Renata Auricchio, Licia Pensabene, Claudio Romano, Silvia Salvatore COMMISSIONI PERMANENTI COMMISSIONE EDITORIA Responsabile di Commissione Direttore Editoriale Portale SIGENP Direttore Responsabile Portale SIGENP Claudio Romano - Messina Ruggiero Francavilla - Bari Giovanna Clerici Editore Area Qualità - Milano Direttore Editoriale Giornale SIGENP Direttore Responsabile Giornale SIGENP Mariella Baldassarre - Bari Giovanna Clerici Editore Area Qualità - Milano Capo Redattore Giornale SIGENP Francesco Cirillo - Napoli Endoscopia e Indagini Diagnostiche Strumentali Coordinatore di Area Segretario Filippo Torroni - Roma Serena Arrigo - Como IMIBD Immunologia Microbiologia e Malattie Infiammatorie Intestinali Coordinatore di Area Segretario Marina Aloi - Roma Massimo Martinelli - Napoli Malattie Correlate ad Alimenti e Nutrizione Per le Malattie Correlate ad Alimenti Coordinatore di Area Elena Maria Lionetti - Catania Segretario Francesco Valitutti - Salerno Per le Malattie Correlate alla Nutrizione Coordinatore di Area Sergio Amarri - Reggio Emilia Segretario Antonella Lezo - Torino COMMISSIONE RICERCA E SVILUPPO Malattie del Fegato Vie Biliari e Pancreas Responsabili di Commissione Coordinatore di Area Segretario Carlo Agostoni - Milano Licia Pensabene - Catanzaro Marco Sciveres - Palermo Emanuele Nicastro - Bergamo COMMISSIONE FORMAZIONE E AGGIORNAMENTO Neurogastroenterologia e Malattie Acido Correlate Responsabili di Commissione Coordinatore di Area Segretario Salvatore Cucchiara - Roma Silvia Salvatore - Varese Angelo Campanozzi - Foggia Fernanda Cristofori - Bari RESPONSABILI REGIONALI SIGENP Abruzzo Molise Giuliano Lombardi Calabria Licia Pensabene Campania Pietro Vajro Emilia Romagna Miris Marani Friuli V. Giulia Stefano Martelossi Lazio Antonella Diamanti Liguria Paolo Gandullia Lombardia Costantino De Giacomo Marche Antonio Carlucci Piemonte Cristiana Barbera Puglia Basilicata Flavia Indrio Sardegna Georgios Loudianos Sicilia Occidentale Giuseppe Iacono Sicilia Orientale Giuseppe Magazzù Toscana Paolo Lionetti Trentino A. Adige Carlo Polloni Umbria Giuseppe Castellucci Veneto Mauro Cinquetti LA SEGRETERIA PERMANENTE IL SEGRETARIO NAZIONALE LA SEGRETERIA AMMINISTRATIVA Area Qualità Via Comelico, 3 - 20135 Milano Tel. 02/5512322 - Fax 02/73960564 E-mail: [email protected] Dott. Giovanni Di Nardo Policlinico di Roma Umberto I Piazzale Aldo Moro, 5 - 00185 Roma E-mail: [email protected] Area Qualità Via Comelico, 3 - 20135 Milano Tel. 02/5512322 - Fax 02/73960564 E-mail: [email protected] www.sigenp.org I VANTAGGI DI ESSERE SOCI SIGENP GLI SCOPI PRINCIPALI DELLA SOCIETÀ SONO: s Promuovere studi di fisiopatologia dell’intestino, del fegato, del pancreas e di nutrizione clinica in età pediatrica, con particolare attenzione agli aspetti multidisciplinari; s Promuovere attività di educazione scientifica dei giovani ricercatori; s Promuovere la standardizzazione di metodologie cliniche; s Promuovere le conoscenze in gastroenterologia pediatrica attraverso l’aggiornamento dei pediatri; s Elevare la consapevolezza sull’importanza delle patologie croniche dell’apparato digerente e del fegato in età pediatrica; s Tutelare la salute supportando la ricerca e l’educazione sulle cause, sulla prevenzione e sul trattamento delle malattie dell’apparato digerente e del fegato; s Sviluppare le relazioni scientifiche con le altre Società italiane e internazionali e le attività di ricerca in gastroenterologia, epatologia e nutrizione pediatrica; s Promuovere la cooperazione scientifica con l’industria al fine di facilitare il raggiungimento degli scopi societari. COME SI DIVENTA SOCI DELLA SIGENP L’iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata a coloro che, essendo iscritti alla Società Italiana di Pediatria, dimostrano interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. I candidati alla posizione di Soci SIGENP devono compilare una apposita scheda con acclusa firma di 2 Soci presentatori. I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostra interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. In seguito ad accettazione della domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP. Soci ordinari e aderenti - Dall’anno 2013 i Soci potranno scegliere tra le seguenti opzioni: - solo quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD (anno solare) € 35. - quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD on-line (anno solare) € 75. Soci junior: quota associativa annuale SIGENP con DLD on-line (anno solare) € 30. I BENEFICI CONCESSI AI SOCI SONO: s La possibilità di partecipare agli studi multicentrici proposti o di essere promotori lori stessi di nuovi; s La possibilità di accedere alle aree riservate del portale SIGENP che contengono le linee guida elaborate dalla Società, articoli scelti dalla letteratura nazionale ed internazionale, l’elenco dei progetti in corso ancora aperti, tutte le informazioni della vita della Società, i bandi delle borse di studio; s La possibilità di partecipare ai bandi per vincere le borse di studio che annualmente vengono bandite per premiare i progetti di studio più meritevoli; s L’abbonamento al Giornale SIGENP; s La quota ridotta di iscrizione al congresso nazionale. Per chi è interessato la scheda di iscrizione è disponibile sul portale SIGENP www.sigenp.org Per eventuale corrispondenza o per l’iscrizione alla SIGENP contattare la Segreteria SIGENP: Area Qualità S.r.l. - Via Comelico, 3 - 20135 Milano Tel. 02 55 12 322 Fax 02 73960564 - e-mail: [email protected] gy o tol a ep cH d Pe ri iat FR A E NC DI R A LLO U I A C CIR O C S Il management del prurito nel paziente colestatico GIUSY RANUCCI, FABIOLA DI DATO, MARIA TUFANO, RAFFAELE IORIO Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli “Federico II” Patients with cholestatic liver disorders commonly complain pruritus, that has been reported as the most debilitating symptom in children with chronic liver disease. Because cholestatic pruritus is likely a result of multiple mechanisms, combination therapy with agents that have different mechanisms of action may be beneficial. In this article, current concepts regarding pathogenesis and management of cholestatic pruritus in children are reviewed. INTRODUZIONE Il prurito, oltre che sintomo di malattie dermatologiche, può essere spia di numerose condizioni quali epatopatie colestatiche, malattie emato-oncologiche, nefropatie, endocrinopatie, parassitosi, connettiviti. Nei pazienti con colestasi il prurito è spesso presente e talvolta può essere il sintomo di esordio dell’epatopatia. Quando la colestasi è anitterica si può correre il rischio di attribuire il prurito ad altre condizioni con conseguente ritardo diagnostico. Non c’è una relazione diretta tra severità del prurito e quella della colestasi. Ci sono pazienti con valori di bilirubinemia molto elevati ed assenza di prurito e pazienti anitterici con prurito invalidante. Questo si osserva con una certa frequenza in caso di sindrome di Alagille e di colestasi intraepatiche familiari progressive (PFIC). Il prurito della colestasi può essere persistente o intermittente, mani e pianta dei piedi. Generalmente il prurito è più fastidioso durante la notte, in presenza di vestiti stretti ed in ambienti caldo-umidi. Molti genitori riferiscono che il prurito è il sintomo maggiormente invalidante dell’epatopatia cronica del loro bambino e talvolta ne costituisce la principale indicazione all’epatotrapianto. Il prurito severo può avere effetti disabilitanti ed interferire con il sonno, con le attività quotidiane e con il normale sviluppo cognitivo. Può essere inoltre responsabile di escoriazioni e sovra-infezioni cutanee. MECCANISMI PATOGENETICI se di vita anche se il processo colestatico è presente dalla nascita. Le cause di colestasi in età pediatrica sono numerose e comprendono sia forme intraepatiche che extraepatiche. Tra le prime si annoverano le forme genetico-metaboliche tà. Tra le extraepatiche rientrano la cisti del coledoco, i disordini della via biliare principale, la calcolosi, le compressioni da processi tumorali. Ci sono poi forme che interessano l’intero albero biliare come l’atresia delle vie biliari e la colangite sclerosante. Quest’ultima ha frequentemente il prurito come sintomo dominante. Nel paziente epatotrapiantato il prurito può essere la prima spia di un rigetto. Come è noto, alla base della colestasi c’è la ritenzione in circolo di sostanze normalmente escrete con la bile. Il deposito di acidi biliari a livello cutaneo è stato considerato il principale responsabile del prurito. Attualmente è fortemente supportata l’ipotesi che le sostanze pruritogene che si accumulano nel sangue dei pazienti colestatici riescano ad entrare a livello encefalico e indurre l’aumento della neurotrasmissione mediata da oppiodi, responsabile a livello centrale del prurito. Difatti la somministrazione di oppioidi induce prurito nell’uomo e i recetKey Words Opioids, bile salts, ursodeoxycholic acid, rifampicin, bile-binding resins, quality of life stato documentato che l’ondansetron, un antagonista del recettore della serotonina, può interferire con i meccanismi di nocicezione ed avere un ruolo terapeutico nel prurito colestatico. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):17-22 17 Pediatric Hepatology VALUTAZIONE DEL PRURITO La valutazione del prurito si basa essenzialmente sulle implicazioni che esso ha sulla qualità di vita del paziente in termini di sintomi, limitazioni funzionali e impatto psicologico. Molti sono i metodi sviluppati per misurare la severità del prurito. Uno dei più utilizzati è la scala analogico-visiva (VAS). Recentemente è stata sviluppata la scala delle 5D del pruriche del prurito: durata, grado (degree), decorso, disabilità e distribuzione [Tabella 1]. Tabella 1 Scala delle 5-D del prurito* (3) 1. Durata: durante le ultime 2 settimane, quante ore al giorno ha lamentato prurito? 1 meno di 6 h/die 2 tra le 6-12 h/die 3 tra le 12-18 h/die 4 tra 18-23 h/die 5 tutto il giorno 2 Grado (Degree): definisci l’entità del prurito nelle ultime 2 settimane 1 non presente 2 lieve 3 moderato 4 severo 5 intrattabile 3 Decorso: nelle ultime 2 settimane il prurito è migliorato o peggiorato rispetto ai mesi precedenti? 1 completamente risolto 2 molto migliorato, ma ancora presente 3 poco migliorato, ma ancora presente 4 immodificato 5 peggiorato 4 5 Disabilità: l’impatto del prurito sulle seguenti attività: SONNO ATTIVITÀ SOCIALI 1 non altera il sonno 1 non altera mai queste attività 2 occasionalmente ritarda l’addormentamento 2 raramente altera queste attività 3 frequentemente ritarda l’addormentamento 3 occasionalmente altera queste attività 4 ritarda l’addormentamento ed occasionalmente risveglia la notte 4 frequentemente altera queste attività 5 ritarda l’addormentamento e frequentemente risveglia la notte 5 altera sempre queste attività ATTIVITÀ DOMESTICHE ATTIVITÀ SCOLASTICHE 1 non altera mai queste attività 1 non altera mai queste attività 2 raramente altera queste attività 2 raramente altera queste attività 3 occasionalmente altera queste attività 3 occasionalmente altera queste attività 4 frequentemente altera queste attività 4 frequentemente altera queste attività 5 altera sempre queste attività 5 altera sempre queste attività Distribuzione: indica quale zona del corpo è stata coinvolta da prurito nelle ultime 2 settimane. Se non è indicata una parte del corpo, scegli quella anatomicamente più vicina. capo; volto; torace; addome; schiena; natiche; cosce, gambe, dorso piedi; pianta dei piedi; palmo delle mani; dita e dorso delle mani; avambracci; braccia; punti di contatto con abbigliamento (cintura; regioni intime); inguine *Lo score dei primi tre quesiti corrisponde al punteggio indicato; per il quarto quesito si considera il punteggio più alto nei quattro ambiti; per il quinto quesito in base al numero di localizzazioni si attribuisce il punteggio: somma 0-2: score 1; somma 3-5: score 2; somma 6-10: score 3; somma 11-13: score 4; somma 14-16: score 5 18 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):17-22 Prurito e colestasi TRATTAMENTO DEL PRURITO Vari sono gli approcci farmacologici proposti per il trattamento del prurito nelle malattie colestatiche. La maggior parte di essi si basa sull’assunto che gli acidi biliari e gli oppiodi direttamente. Inoltre la comparazione e l’interpretazione dei risultati dei trial clinici è limitata dalla ridotta numerosità delle popolazioni studiate, dall’assenza di studi in cieco e dall’uso di scale soggettive. Molti dei farmaci studiati sono stati validati solo nella popolazione adulta. Ben documentata è la gestione del prurito negli adulti con cirrosi biliare La gestione del prurito nei bambini si differenzia sensibilmente da quella degli adulti, per cui le evidenze documentate negli adulti non sono applicabili tout court alla popolazione pediatrica (4-5). I farmaci utilizzati comprendono l’acido ursodesossicolico, la rifampicina, il fenobarbitale, gli antagonisti degli oppioidi, le resine che legano gli acidi biliari e gli antistaminici. colestasi, esso risolverà anche il prurito. È questo il caso della terapia chirurgica o endoscopica nella calcolosi della via biliare principale o della terapia immunosoppressiva nelle epatopatie autoimmuni e nel rigetto del fegato trapiantato. Nei casi in cui non sia dicolestatico, bisognerà ricorrere ad uno dei presidi farmacologici di seguito elencati con la qualità di vita del paziente e della sua famiglia, l’epatotrapianto costituisce una opzione da prendere in considerazione [Figura 1]. L’acido ursodesossicolico (UDCA) nodesossicolico, è un farmaco in grado di agire sul processo colestatico per le sue proprietà coleretiche e di protezione dell’epatocita dall’attività citotossica degli acidi biliari idrofobici. L’UDCA riduce la tossicità degli acidi biliari endogeni attraverso un meccanismo di inibizione competitiva del loro assorbimento intestinale, riducendo quindi la loro conalle sue proprietà coleretiche, sono ben noti i suoi effetti anti-apoptotici, immunomodul’UDCA è utilizzato in molte malattie colestatiche del bambino (PFIC, sindrome di Alaacidi biliari, colestasi associata alla nutrizione parenterale). Sebbene l’impatto del farmaco sul decorso a lungo termine di tali condizioni non sia del tutto chiarito, in molti casi esso determina un sensibile miglioramento dei parametri clinici e bioumorali. Recentecolangite sclerosante che sospendevano il trattamento con UDCA. Per tutti questi motivi, l’UDCA è impiegato come prima linea nella gestione del prurito colestatico dei cipali. In età pediatrica è un farmaco sicuro. Solo in pochi casi può determinare diarrea. La rifampicina è un antibiotico semisintetico prodotto dallo Streptomyces Mediterranei. La rifampicina come il fenobarbitale, agisce da induttore rapido degli enzimi del sistema microsomiale, promuovendo il metabolismo dei composti endogeni “pruritogeni”. Inoltre, la rifampicina compete per l’assorbimento degli acidi biliari negli epatociti, eliminando il loro effetto detergente. È stato anche suggerito che la rifampicina, attraverso stinale e di conseguenza riduce la quantità dell’acido litocolico (epatotossico). La rifampicina induce anche l’espressione del recettore dei glucocorticoidi ed in pazienti adulti è stata dimostrata la netta riduzione della severità del prurito quando la rifampicina è as- Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):17-22 19 Pediatric Hepatology 1a linea: UDCA 10-25 mg/kg/die in 2-3 dosi Controllo insufficiente 2a linea: aggiungere rifampicina 5-10 mg/kg/die in 2 dosi Controllo insufficiente Prurito molto severo 3a linea: considerare colestiramina 240 mg/kg/die in 3 dosi e/o fenobarbitale 5-10 mg/kg/die in 2 dosi Controllo insufficiente Prurito molto severo/intrattabile 4a linea: considerare naltrexone 0.25-0.5 mg/kg/die e/o ondansetron massimo 8 mg/die in 2 dosi Prurito severo resistente alle terapie farmacologiche Considerare altre opzioni Dialisi albuminica Trattamenti chirurgici: Derivazione biliare esterna parziale/esclusione ileale Trapianto di fegato Figura 1 Proposta di protocollo di gestione del prurito colestatico in età pediatrica in due dosi. È consigliabile iniziare con il dosaggio più basso ed incrementare gradualmente sulla base della risposta clinica. La rifampicina oltre a rendere le secrezioni corporee arancioni, può raramente determinare reazioni di ipersensibilità idiosincrasiche, come aneche la rifampicina è un induttore enzimatico, essa può interferire con il metabolismo di altri farmaci. Risulta controversa la potenziale epatotossicità della rifampicina, che sembrerebbe occorrere a dosi più elevate. Attualmente può essere considerato come un farmaco di seconda linea quando non c’è risposta all’UDCA. Il fenobarbitale agisce attraverso l’induzione di enzimi epatici microsomiali che favoriscono l’escrezione biliare. Con la riduzione della concentrazione sierica e dell’emivita degli acidi biliari primari e con l’incremento dell’escrezione fecale, il fenobarbitale può avere torando la fenobarbitalemia, per ridurre il rischio di eventi avversi. La colestiramina costituisce il farmaco tradizionalmente più utilizzato per la gestione del prurito colestatico nella popolazione adulta. Anche in età pediatrica viene proposta come terapia di iniziale, considerata soprattutto la sua sicurezza ed il basso costo. Tuttaterferenza con l’assunzione di altri farmaci ne hanno notevolmente ridotto l’impiego prevenendone l’assorbimento attraverso il circolo enteroepatico. Andrebbe somministracolestipolo ed il colesevelam, generalmente meglio tollerate rispetto alla colestiramina. 20 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):17-22 Prurito e colestasi resine sono comuni (stipsi, dolori addominali e malassorbimento lipidico). Sono descritti casi sporadici di acidosi metabolica ipercloremica ed ipoprotrombinemia con emorragia. Considerata la potenziale interferenza della colestiramina con l’assorbimento di altri farmaci, come l’acido ursodesossicolico, la sua somministrazione andrebbe distanziata di 4 ore da quella di altre molecole. Gli antagonisti dei recettori H1 ed H2 controllo del prurito colestatico, legato alle loro proprietà sedative. La capacità di indurre sonnolenza, infatti, può aiutare il paziente a riposare ed è per questo che la dose serale di antistaminico è nella pratica clinica di comune impiego in combinazione con altre terapie nella gestione del prurito colestatico in età pediatrica. Tuttavia bisogna ricordare che questi farmaci sono anche responsabili dell’induzione di secchezza cutanea che in taluni casi può peggiorare la sintomatologia stessa. Gli antagonisti degli oppioidi (naloxone, naltrexone e nalmefene) sono stati utilizzati come terza linea, anche nei bambini, per i casi di prurito colestatico refrattari dulto). Gli eventi avversi descritti sono sporadici e limitati generalmente alla nausea e al dolore addominale. Per ridurre l’incidenza della sindrome di astinenza da oppioidi, documentata quando gli antagonisti sono somministrati ai pazienti colestatici, sembra sufgiorni per via endovenosa a basso dosaggio e proseguire quindi per via orale. In corso di utilizzo degli antagonisti degli oppioidi è stata talvolta registrata la riacutizzazione del prurito dopo una fase iniziale di miglioramento. Ciò sembrerebbe legato all’iniziale reversione mediata dagli antagonisti della down-regolazione dei recettori cerebrali degli oppioidi. Tale evento determina un’aumentata espressività transitoria dei recettori, con conseguente aumento della sensibilità agli oppioidi endogeni. Questo fenomeno può mana. L’utilizzo degli antagonisti degli oppioidi va evitato nei casi di epatite acuta, insufgli anatagonisti del recettore della serotonina (ondansetron) e gli inibitori del reuptake della serotonina (sertralina). La dialisi albuminica (con il sistema “molecular adsorbent recirculating”MARS) e la plasmaferesi in casi sporadici di prurito refrattario ai trattamenti farmacologici. Un’opzione chirurgica possibile per la gestione del prurito intrattabile è la derivazione biliare esterna parziale o esclusione ileale, che determina aumento dell’elimina- epatotrapianto. BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):17-22 21 Pediatric Hepatology 4. 5. Syndrome: The 6. Festi D, Montagnani M, Azzaroli F et al. Clinical efficacy and effectiveness of ursodeoxycholic acid in CORRESPONDING AUTHOR RAFFAELE IORIO Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali Sezione di Pediatria Università degli Studi di Napoli “Federico II” Via Pansini, 5 - 80131 Napoli Tel. e Fax + 39 081 7464337 E-mail: [email protected] Key Points t Il prurito è il sintomo maggiormente invalidante in bambini con malattia colestatica cronica e in alcuni casi è la principale indicazione al trapianto di fegato. t Il trattamento della patologia responsabile della colestasi rappresenta il modo più efficace per trattare il prurito stesso. t Gli antistaminici sono in genere inefficaci come monoterapia nel controllo del prurito colestatico. t Le attuali raccomandazioni terapeutiche per il prurito colestatico prevedono l’uso di diversi farmaci: acido ursodesossicolico, rifampicina, fenobarbitale, colestiramina e gli antagonisti degli oppiacei. Sono in fase di valutazione clinica gli antagonisti della serotonina e gli inibitori della ricaptazione della serotonina. 22 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):17-22 Segreteria Organizzativa Tel. 06.80693320 Fax 06.3231136 [email protected] www.emec-roma.com XXI CONGRESSO NAZIONALE 2- 4 OTTOBRE 2014 HILTON SORRENTO PALACE DALLE LINEE GUIDA ALLA PRATICA CLINICA Presidente del Congresso Annamaria Staiano SIGENP COMITATO SCIENTIFICO CONSIGLIO DIRETTIVO SIGENP Presidente Carlo Catassi Vice presidente Tiziana Guadagnini Segretario Giovanni Di Nardo Tesoriere Daniela Knafelz Consiglieri Renata Auricchio Licia Pensabene Claudio Romano Silvia Salvatore n itiood r t Nu d fo ce c i r an en I iat lth sci URA DNTI d a e P He A CIAMA D & LA T AN ON EL Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common liver diseases, also in children. It ranges from simple fat accumulation (steatosis), to inflammation and fibrosis [non alcoholic steatohepatitis (NASH)]. Gut microbiota is involved in the pathogenesis of NAFLD and its progression into NASH. Here we discuss about how the interaction between gut and liver, the so called “gut-liver axis”, appears to play a major role in NAFLD development and evolution. Probiotici e NASH: una overview VALENTINA GIORGIO1, ARIANNA ALTERIO1, LUCA MIELE2, LUIGI PRINCIPESSA3, ANNA ALISI1, VALERIO NOBILI1 1U.O.C. di Malattie Epatometaboliche e Liver Research Unit, Ospedale Bambino Gesù di Roma 2Divisione di Medicina Interna Complesso Integrato Columbus e Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma 3Divisione di Pediatria, Ospedale Universitario Sant’Andrea di Roma INTRODUZIONE E DEFINIZIONI La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una delle più comuni malattie croniche del fegato anche in età pediatrica; raggiunge prevalenze vicine al 40% nella popolazione generale, ed al 13% nella popolazione pediatrica (1). Questa impennata di prevalenza è dovuta al corrispondente incremento dei fattori di rischio della patologia quali, primo fra tutti, l’obesità. La malattia epatica non alcolica presenta diversi stadi che vanno dalla semplice steNASH)]. La progressione della NAFLD verso la NASH è uno dei punti cruciali della pato- il preludio della cirrosi e dell’epatocarcinoma, la cui causa più frequente ad oggi non appare più legata alle epatiti virali, bensì proprio al “fatty liver”. Pertanto la genetici che ambientali che sembrano primariamente coinvolti nella progressione della epatopatia. L’interazione tra il fegato e l’intestino, il cosiddetto “gut-liver axis”, sembra rivestire un ruolo determinante nella progressione della epatopatia, e sono stati eseguiti numerosi studi sia su modelli animali che umani per approfondire il ruolo del rapporto tra i due organi nel fatty liver. Inoltre, comprensul microbiota intestinale allo scopo ultimo di rallentare la progressione di tale malattia, e a tal proposito i probiotici rappresentano la categoria di farmaci più promettenti. Lo scopo di questa overview è di offrire una panoramica delle attuali conoscenze gut-liver axis”, nonchè sull’azione che molecole di origine batterica di derivazione intestinale esercitano nella patogenesi della NAFLD e della sua progressione verso la NASH, aprendo nuovi orizzonti terapeutici in tale ambito. RUOLO DEL MICROBIOTA INTESTINALE NELLA NASH Il fegato è un organo particolare, che riceve sangue sia dalla vena porta che dall’arteria epatica. Il sangue della vena porta, che drena quello delle vene mesenteriche, non contiene solo prodotti derivati dalla digestione degli alimenti, ma anche prodotti microbici derivati dai batteri che colonizzano l’intestino. Pertanto il fegato, primo gia di numerose epatopatie: è stato ad esempio dimostrato che variazioni del microbiota intestinale contribuiscono allo sviluppo ed alla evoluzione della NAFLD Key Words Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD), Non alcoholic steatohepatitis (NASH), gut microbiota, Intestinal Permeability (IP), Small Bowel Bacterial Overgrowth (SBBO), probiotics, Toll Like Receptor (TLR) 24 infatti a livello epatico prodotti di derivazione batterica intestinale come il lipopolisaccaride (LPS), il DNA batterico ed il peptidoglicano; in caso di sovraccrescita batterica intestinale (SBBO) e aumento della permeabilità intestinale (IP), come si osserva nei pazienti affetti da NAFLD ed in modelli animali corrispondenti, il sistema epatobiliare è inevitabilmente esposto ad un livello elevato dei suddetti - Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):24-27 Yang e collaboratori (3) per primi hanno osservato che il LPS è in grado di promuovere l’evoluzione della NAFLD in NASH attraverso l’azione del TNFα. Successivamente, anche Wigg e collaboratori (4) in uno studio casocontrollo hanno dimostrato che i pazienti con NASH hanno maggiore prevalenza di SBBO, nonché livelli ematici di TNFα superiori ai controlli. Altri due studi osservazionali hanno dimostrato l’associazione tra NASH e SBBO, ma uno studio italiano caso-controllo di Miele e collaboratori non solo che la NAFLD è associata alla SBBO, ma anche che essa si associa ad un aumento della IP dovuto ad un processo di distruzione delle giunzioni serrate (TJ) della parete intestinale: maggiore è la IP, maggiore appare il grado di severità della steatosi epatica. Questi risulcontribuisce alla progressione della malattia epatica. Il ruolo delle endotossine di derivazione microbica intestinale, specialmente del LPS, ed i loro pathways di segnale coinvolti nella progressione verso la NASH sono zienti affetti da NAFLD hanno un aumentato livello ematico di endotossine, particolardi endotossine è correlato ai livelli di produzione di TNFα e IL1α. I Toll Like Receptors (TLR) sono una classe di proteine che riconoscono molecole di derivazione microbica strutturalmente conservate: essi sono espressi nel fegato sulle cellule di Kupffer, le cellule epiteliali biliari, gli epatociti, le cellule stellate epatiche, le cellule epiteliali e le cellule dendritiche. Tra i 13 TLR conosciuti, i TLR2, 4 e 9 sembrano avere un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella progressione della NAFLD. Il TLR4 è il recettore proprio del LPS. Tra gli studi che hanno valutato il coinvolgimento dello stesso nella epatopatia non alcolica, ve ne è uno eseguito su un modello murino di NASH indotto da dieta priva di metionina e colina (MCDD); in questo modello si è osservato un aumento LPS. Questo risultato è stato successivamente confermato da Rivera et al che hanno dimostrato evidenza istologica di NASH, endotossiemia portale, ed aumento dell’espressione del TLR4 in topi wild-type alimentati con una dieta MCDD. È stato inoltre osservato che durante le fasi iniziali dello sviluppo della NAFLD indotta dalla dieta ad alto contenuto di grassi, il signaling indotto dal TLR4 contribuisce all’attivazione del nuclear factor kB (NFkB) indotto dagli acidi grassi liberi, attraverso il rilascio di una molecola chiave per l’attivatati con dieta ad alto contenuto di fruttosio, dieta induttrice di NAFLD, presentano un alla stessa dieta, a supporto del ruolo del LPS di derivazione intestinale e del TLR4 nella evoluzione dell’epatopatia. Anche il TLR9 riconosce frammenti di DNA batterico a derivazione intestinale ed è in IL1β da parte delle cellule di Kupffer. Infatti topi knock-out per TLR9 hanno un ridotto I dati sul ruolo del TLR2 appaiono al momento non univoci, in particolare per la grande varietà di ligandi esistenti di tale recettore. golati nei modelli animali di NASH, nonchè ulteriormente attivati dalla stimolazione dei In conclusione i TLR sembrano giocare un ruolo cruciale nella patogenesi e nella evoluzio[Figura 1]. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):24-27 25 Pediatric Nutrition & Health and food science Lume intestinale e flora batterica Cellule epiteliali intestinali con TJ distrutte (aumento della IP) Vena porta e prodotti di derivazione batterica intestinale (i.e. LPS) Attivazione dei TLR NAFLD NASH Figura 1 Ruolo del microbiota intestinale nella patogenesi della NASH EFFETTI DELLA MODULAZIONE DEL MICROBIOTA INTESTINALE SULLA NASH I probiotici sono microorganismi commensali vivi in grado di modulare il microbiota inte- randomizzato controllato che dimostrasse effetti positivi derivanti dalla somministrazione di probiotici nei pazienti affetti da NAFLD. Da allora sono stati eseguiti diversi studi, sia su modelli animali che su umani, alcuni dei quali randomizzati controllati in doppio cieco e riassunti nella [Tabella 1], che hanno invece mostrato risultati incoraggianti sull’utilizzo di queste formulazioni. di variare l’evoluzione della epatopatia non alcolica arginandone la progressione verso la denominata VSL#3 ( infantis, B. longum], ricus) è stata ampiamente studiata nel trattamento della NAFLD. In un modello murino di Tabella 1 Schema degli studi clinici randomizzati-controllati disponibili ad oggi in letteratura, sull’utilizzo dei probiotici nella NAFLD Numero Nazione pazienti 26 Diagnosi di NAFLD Probiotico Durata del trattamento e riassunto dei risultati Età pazienti 2 mesi Riduzione livelli ALT TNFalpha e steatosi ecografica: stabili Pediatrica Vajro et al (10) 20 Italia Radiologica Lactobacillus GG vs plcebo Aller et al (11) 28 Spagna Istologica Lactobacillus bulgaricus 3 mesi e Streptococcus thermophilus Riduzione livelli ALT, AST, Gamma GT vs placebo Istologica Bifidobacterium longum + Fos vs placebo 6 mesi Riduzione di AST, colesterolo LDL, PCR, Adulta TNFalpha, HOMA-IR, endotossine sieriche e NASH activity index Adulta Malaguarnera et al (12) 66 Italia Wong et al (13) 20 Hong Kong Istologica Probiotico Lepicol e formula prebiotica vs nessun trattamento 6 mesi Riduzione di contenuto di trigliceridi intraepatico e dei livelli di AST Adulta Alisi et al (14) 48 Italia VSL#3 vs placebo 4 mesi Riduzione steatosi ecografica e BMI Aumento GLP1 e aGLP1 Pediatrica Istologica Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):24-27 Probiotici e Nash dislipidemia geneticamente determinata (topi knock-out per Apo-E che non sviluppano una epatopatia NASH-like quando posti a dieta standard), si è osservato che quando si inconseguentemente si determinava distruzione delle TJ intestinali ed un aumento della IP, si assisteva ad una evoluzione della epatopatia steatosica verso la NASH tipica. Tale evoluzione veniva interrotta quando si eseguiva somministrazione terapeutica con VSL#3 (9). Simili risultati sono stati ottenuti in modeli animali di NAFLD indotta da dieta ad alto conteintestinale usando i probiotici, infatti, sembra modulare l’espressione di recettori nucleari (vedi sopra), correggere l’insulino resistenza nel fegato e nel tessuto adiposo, proteggendo dallo sviluppo di steatoepatite. CONCLUSIONI Il microbiota intestinale appare coinvolto nella patogenesi della NAFLD e nella sua evoterica intestinale e l’aumento della permeabilità intestinale determinano l’esposizione del fegato a prodotti batterici di derivazione intestinale, come il LPS. Questi prodotti stimolano i recettori del sistema immunitario innato, cioè i TLR, che attivano vie di segnala- - Key Points t La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una delle più comuni malattie croniche di fegato anche in età pediatrica, e presenta diversi stadi che vanno dalla steatosi semplice all’infiammazione e alla fibrosi [steatoepatite non alcolica (NASH)]. t Il microbiota intestinale appare coinvolto nella patogenesi della NAFLD e nella sua evoluzione verso la NASH, poichè prodotti batterici di derivazione intestinale stimolano i recettori del sistema immunitario innato, i TLR, che attivano infiammazione e fibrogenesi. t Numerose evidenze suggeriscono che modificando il microbiota intestinale con l’uso di probiotici è possibile evitare l’evoluzione della NAFLD in steatoepatite. una grande pagina nel trattamento della NAFLD. BIBLIOGRAFIA 1. development, progression, metabolic insight and potential treatment targets. BMC Pediatr 2013;13:40. 2. 3. CORRESPONDING AUTHOR VALERIO NOBILI U.O.C. di Malattie Epatometaboliche e Liver Research Unit I.R.C.C.S. Ospedale Bambino Gesù Piazza Sant’Onofrio, 4 - 00165, Roma Tel. + 39 06 6859 2243 Fax + 39 06 6859 3889 E-mail: [email protected] 4. Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal 5. 6. nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009;49:1877-87. 44. 7. novel therapies. Dig Liver Dis 2013;45:543-51. 8. Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S et al. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. 9. Mencarelli A, Cipriani S, Renga B et al. VSL#3 resets insulin signaling and protects against NASH and atherosclerosis in a model of genetic dyslipidemia and intestinal inflammation. PLoS One 2012;7:e45425. 10. 11. Aller R, De Luis DA, Izaola O et al. Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: a double blind randomized clinical trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011;15:1090-5. 12. Malaguarnera M, Vacante M, Antic T et al. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci 2012;57:545-53. 13. 14. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):24-27 27 u d an r g e n ini Corn DI a R A RRI Tr nal U A C IZZ A tio a AB c AR Ed BA I test diagnostici per la diagnosi di infezione da Helicobacter pylori RB MARCO MANFREDI1,2, ANTONINO SALERNO1, FRANCESCA CALZOLARI1, BENEDETTA CAVIRANI1, FEDERICA GAIANI1, MARIA CRISTINA SCORRANO1, PIERPACIFICO GISMONDI1,2 1Pediatria Generale e d'Urgenza, Ospedale dei Bambini “Pietro Barilla” Dipartimento Materno-Infantile, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma 2Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Dipartimento Materno Infantile, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma Helicobacter pylori colonizes the human stomach during childhood and survives in the human stomach throughout life. H. pyloriinfected subjects may have a variety of clinical patterns, from asymptomatic to gastric cancer. There are many diagnostic tests for H. pylori infection, invasive and non-invasive techniques both in the diagnosis and in monitoring the effectiveness of treatment. UREA BREATH TEST Indicazione all'indagine L'Urea Breath Test (UBT) è un test semplice, sicuro, non invasivo, largamente disponibile nella diagnosi e nel follow-up dell'infezione da H. pylori, facilmente utilizzabile negli adulti, nei bambini con più di 6 anni di età e nelle donne in gravidanza (1). Descrizione della tecnica Si basa sulla somministrazione di urea marcata con 13C o 14C che una volta ingerita è idrolizzata dall'ureasi batterica in ammonio e anidride carbonica (CO2) marcata, quest’ultima poi escreta nel respiro. La presenza di CO2 marcata nell’aria espirata alveolare indica la presenza dell'H. pylori nello stomaco. Solitamente l'isotopo 13C è preferito per la sua stabilità, non-radioattività e sicurezza rispetto all'isotopo 14C. I soggetti sani non hanno la capacità di degradare l'urea che pertanto viene L'UBT si effettua dopo un periodo di digiuno di almeno 6 ore. Inizialmente si raccoglie un campione di respiro basale (tempo 0), quindi il paziente ingerisce una dose di sodio citrato o succo di arancia (per rallentare lo svuotamento gastrico e permettere un maggior contatto dell'urea con la mucosa gastrica), e viene raccolta una seconda espirazione. Dopo 10 minuti beve una soluzione di urea marcata e dopo 30 minuti di ulteriore digiuno si raccoglie una terza espirazione (tempo 30 minuti). La stessa procedura è ripetuta una seconda volta (tempo 60 minuti). L'aria espirata è analizzata da uno spettrometro di massa che analizza la differenza di anidride carbonica marcata espirata tra i campioni. Interpretazione dei risultati e limiti L'UBT può fornire falsi negativi se eseguito in corso o a breve distanza da terapie farmacologiche. Ad esempio gli inibitori di pompa protonica (PPI) inibiscono l'attività ureasica e metabolica del batterio. Pertanto l'UBT dovrebbe essere eseguito almeno 4 settimane dopo l'utilizzo di antibiotici e 2 settimane dopo la sospensione di farmaci quali PPI, anti-H2 recettori e sucralfato (2). TEST RAPIDO ALL'UREASI Key Words Indicazione all'indagine Urease, diagnosis, culture, biopsies, antimicrobial susceptibility 28 Il test rapido all'ureasi (RUT) su biopsie gastriche è uno dei tests diagnostici invasivi maggiormente utilizzati nella diagnosi di infezione da H. pylori dabile, economico e di facile e rapida esecuzione. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):28-30 Descrizione della tecnica Il RUT come l'UBT, sfrutta l'attività ureasica dell'H. pylori ed evidenzia un'infezione in atto. Le biopsie gastriche prevalentemente ottenute dall'antro o dal corpo gastrico, vengono poste all'interno di un terreno di agar-gel contenente urea e un indicatore di ph (solitamente rosso fenolo) [Figura1]. In presenza di H. pylori, l'urea è metabolizzata ad ammonio ed anidride carbonica determinando così un aumento di pH con cambiamento di colore della soluzione (da giallo a rosso) [Figura2]. Questo cambiamento di colore testimonia la presenza dell'H. pylori nella biopsia. Secondo alcuni autori il sito di prelievo bioptico con la maggiore sensibilità per la diagnosi di H. pylori è l'angulus (3) e campioni bioptici di maggiori dimensioni sembrano determinare una più veloce positività di risposta. Figura 1 Test Rapido all'Ureasi negativo Figura 2 Test Rapido all'Ureasi positivo Interpretazione dei risultati e limiti Ci sono diversi tests in commercio con performances complessive molto simili; la tivamente. Purtroppo l'utilità del RUT nella pratica clinica è diminuita a causa del largo uso di PPI. Infatti alcuni farmaci come i composti contenenti bismuto, gli antibiotici o gli PPI riducono la densità e/o l'attività ureasica dell'H. pylori, quindi posPer questi motivi il RUT raramente è usato come test singolo nella diagnosi di H. pylori. Come per l'UBT, la terapia con PPI o anti-H2 recettori dovrebbe essere sospesa almeno 2 settimane prima dell'esecuzione del RUT. La sensibilità del RUT diminuisce nei pazienti con ulcera peptica, quindi anche in questi casi la negatività ESAME COLTURALE SU BIOPSIE GASTRICHE Indicazione all'indagine La coltura di campioni bioptici gastrici perendoscopici, sebbene non sia di facile attuaalcuni autori il gold standard per l'infezione da H. pylori (6). Le linee guida internazionali ne consigliano l'esecuzione solo per la third-line therapy, cioè dopo l'insuccesso di due cicli terapeutici empirici (7). La sede abituale dell'H. pylori è l'antro gastrico ma il batterio può eclissarsi nel corpo gastrico nei pazienti che hanno subito un trattamento antiacido (8). Pertanto, in accordo con i criteri di Sydney, la coltura dovrebbe includere Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):28-30 29 Training and Educational Corner Key Points Urea Breath Test Test Rapido all'Ureasi almeno una biopsia dell'antro e una del corpo gastrico. La coltura, inoltre, oltre alla corH. pylori, permette la determinazione della suscettibilità antibioDescrizione della tecnica Dopo l'esecuzione delle biopsie, i campioni dovrebbero essere posti in un terreno di trasporto sporto e la temperatura sono le variabili più importanti per assicurare la buona riuscita dell'eH. pylori, si procede alla determinazione della suscettibilità antibiotica. Interpretazione dei risultati e limiti diagnosi dell'H. pylori ed è ancora la tecnica diagnostica primaria che permette di ottenere la Coltura fattori metodologici come il sito della biopsia, il terreno di trasporto, il tempo trascorso tra l'esecuzione della biopsia e l'analisi microbiologica e le condizioni di incubazione. Le recenti tecniche di biologia molecolare (FISH e PCR su biopsia), ancora non ampiamente utilizzate, sembrano essere invece più promettenti (10). CORRESPONDING AUTHOR MARCO MANFREDI Pediatria Generale e d'Urgenza Ospedale dei Bambini “Pietro Barilla” Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma Via Gramsci, 14 - 43126 Parma Tel. + 39 0521 702714 Fax + 39 0521 704848 E-mail: [email protected] BIBLIOGRAFIA 1. Calvet X, Sanchez-Delgado J, Montserrat A et al. Accuracy of diagnostic tests for Helicobacter pylori: a 2. Aloe R, Bonaguri C, Manfredi M et al. Chapter 1. Detection Methods, Non-Invasive Procedures, Common Techniques: Serological, Stool Antigen, and Urea Breath Tests, in Helicobacter pylori: Detection Methods, Diseases, and Health Implications. Marco Manfredi and Gian Luigi de'Angelis Editors (2013). Nova Science Publishers. New York (USA). 3. Crafa P, Manfredi M, Manzali E et al. Chapter 3. Detection Methods, Invasive Procedures, Common Techniques: Endoscopy, Histological Examination, and Rapid Urease Test, in Helicobacter pylori: Detection Methods, Diseases, and Health Implications. Marco Manfredi and Gian Luigi de'Angelis Editors (2013). Nova Science Publishers. New York (USA). 4. Midolo P, Marshall BJ. Accurate diagnosis of Helicobacter pylori. Urease tests. Gastroenterol Clin N Am 5. Chey WD, Wong BC. Practice parameters committee of the American College of Gastroenterology 6. Grove DI, Koutsouridis G, Cummins AG. Comparison of culture, histopathology and urease testing for the diagnosis of Helicobacter pylori gastritis and susceptibility to amoxycillin, clarithromycin, metronidazole 7. Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012;61:646-664. 8. Andersen LP, Wadström T. Chapter 4. Basic Bacteriology and Culture, in Helicobacter pylori: Physiology and Genetics, MHL T, MGL, and HSL, Editors. 2001, ASM Press: Washington (DC). 9. Street ME, Caruana P, Caffarelli C et al. Antibiotic resistance and antibiotic sensitivity based treatment in 10. Almeida C, Azevedo NF, Vieira MJ. Chapter 4. Detection Methods, Invasive Procedures, Unusual Techniques: Identification of H. pylori from Biopsies: Culture, PCR, and FISH, in Helicobacter pylori: Detection Methods, Diseases, and Health Implications. Marco Manfredi and Gian Luigi de'Angelis Editors (2013). Nova Science Publishers. New York (USA). 30 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):28-30 I nuovi criteri di Porto per la diagnosi delle MICI nel bambino e nell’adolescente ts igh l D IB DI R A LL I U E A C IVIT AC T NA gh Hi FO U RT ELEONORA GIANNETTI, CATERINA STRISCIUGLIO, FELICE CROCETTO, ANNALISA ALESSANDRELLA, MASSIMO MARTINELLI, ERASMO MIELE, ANNAMARIA STAIANO Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali dell’Età Evolutiva Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli “Federico II” INTRODUZIONE The diagnosis of pediatriconset IBD (PIBD) can be challenging in choosing the most informative diagnostic test and correctly classifying PIBD into its different subtypes. The revised criteria depart from existing criteria by defining two categories of ulcerative colitis (UC; typical and atypical). A novel approach based on multiple criteria for diagnosing IBD-unclassified (IBDU) is proposed.These revised criteria recommend upper GI endoscopy and ileocolonscopy for all suspected PIBD patients, with small bowel imaging (unless typical UC after endoscopy and histology) by magnetic resonance enterography (MRE) or wireless capsule endoscopy. ESAMI DI LABORATORIO γ S. Cerevisiae Key Words Inflammatory Bowel Disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, IBD unclassified, diagnosis Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):31-35 Salmonella, Shigella, Yersina, Campylo- 31 IBD Highlights ESAMI STRUMENTALI ting set- expertise Figura 1 Figura 2 32 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):31-35 Criteri di Porto e diagnosi IBD Figura 1 Quadro endoscopico di Colite Ulcerosa severa Figura 2 Quadro endoscopico di morbo di Crohn a localizzazione ileale Tabella 1 e 2 Tabella 1 Caratteristiche endoscopiche ed istologiche della CU Presentazione Caratteristiche macroscopiche Caratteristiche microscopiche TIPICA Malattia continua dal retto Distorsione architetturale, linfoplasmacitosi basale, patologia molto severa distalmente, assenza di granulomi ATIPICA 1. Rectal sparing Assenza di patologia macroscopica Alcuni tratti tipici, soprattutto nel nel retto e retto-sigma segmento coinvolto oltre lo sparing 2. Short duration Malattia continua dal retto, può anche presentare rectal sparing Biopsie con focalità, più segni di cronicità o assenza di distorsione architetturale; le altre caratteristiche sono identiche. Soprattutto in bambini più piccoli con recente insorgenza dei sintomi. 3. Cecal patch Colite sinistra dal retto con area di infiammazione cecale e segmento apparentemente normale tra i due Tipica. La biopsia dal patch può mostrare infiammazione aspecifica 4. Tratto gastrointestinale superiore Erosioni o piccole ulcere nello stomaco, non serpiginose né lineari Gastrite focale o diffusa, assenza di granulomi (eccetto peri-criptali) Malattia continua dal retto Può presentare infiammazione transmurale o ulcere profonde; altre caratterisctiche sono tipiche. Assenti aggregati linfoidi. Le ulcere sono fissuranti a forma di V 5. Colite acuta severa Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):31-35 33 IBD Highlights Tabella 2 Caratteristiche endoscopiche ed istologiche della MC Caratteristiche macroscopiche tipiche della MC Caratteristiche microscopiche tipiche della MC 1. Ulcere aftoidi della mucosa 1. Granulomi non caseosi-lontani dalle cripte iperplastiche 2. Ulcerazioni lineari o serpiginose 2. Infiammazione cronica focale, infiltrato infiammatorio transmurale, fibrosi submucosale 3. Acciottolato 4. Stenosi/stritture intestinali con dilatiazioni prestenotiche 5. Radiologica o chirurgica: impregnazione della parete intestinale con restringimento del lume 6. Lesioni perianali - fistole, ascessi, stenosi anali, ulcere del canale anale, skin tags ampie ed infiammate 7. Lesioni a salto 8. Ulcere digiunali o ileali Caratteristiche macroscopiche atipiche della MC Caratteristiche microscopiche atipiche della MC 1. Edema 1. Granuloma adiacente alle cripte iperplastiche 2. Eritema 2. Infiltrato infiammatorio lieve, aspecifico, della lamina propria 3. Friabilità 3. Ulcerazione/erosione mucosale 4. Granularità 4. Segni di cronicità (es. cambiamenti nell’architettura delle cripte, metaplasia delle cellule coloniche del paneth e deplezione delle “goblet cells”) 5. Essudato 6. Perdita del pattern vascolare 7. Ulcere aftoidi isolate 8. Lesioni perianali: fissurazioni anali della linea mediana, piccole skin tags CONCLUSIONI CORRESPONDING AUTHORS ANNAMARIA STAIANO Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali Sezione di Pediatria Università degli Studi di Napoli “Federico II” Via S. Pansini, 5 - 80131 Napoli Tel. + 39 081 7462679 Fax + 39 081 7463116 E-mail: [email protected] 34 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):31-35 Criteri di Porto e diagnosi IBD BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Key Points - γ Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):31-35 35 c tri y a i ed olog y P g r n s i ente colo A DI w Ne stro rma A CURA PACI C NI Ga Pha MO È corretto somministrare PPI nel primo anno di vita? ELISABETTA FRANCESCA STACUL, CHIARA MORETTI, COSTANTINO DE GIACOMO S.C. di Pediatria, A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Granda di Milano PPIs are commonly prescribed to infants for managing GERD, however recent literature has demonstrated a lack of efficacy of PPI, specifically in infants with clinical diagnosis of GERD. Regurgitation in infancy needs not be investigated unless there are warning features. PPIs shouldn’t be administered to treat symptoms of GERD in otherwise healthy infant without strong evidence of acid-induced disease. INTRODUZIONE I farmaci PPI (inibitori di pompa protonica) sono i più potenti farmaci soppressori della secrezione gastrica acida attualmente disponibili. L’inibizione della secrezione acida avviene per blocco selettivo della H+-K+ ATPasi delle cellule parietali gastriche, con una capacità di mantenere il pH gastrico >4 per un tempo più prolungato rispetto agli altri farmaci antisecretivi (come gli anti-H2) e senza diminuzione del potere acido soppressore nel tempo (1). La Tabella 1 mostra le indicazioni e l’età per cui l’utilizzo dei singoli PPI sono approvate dalla FDA negli USA: solo l’esomeprazolo per l’indicazione dell’esofagite erosiva è approvato nella fascia di età sotto l’anno di vita. In Italia sono registrati l’omeprazolo e l’esomeprazolo dopo i 12 mesi e gli altri PPI dopo i 12 anni di vita. Come è evidente dalla Tabella 1, l’indicazione all’utilizzo dei PPI in età pediatrica GERD) e le sue complicanze, sia nelle manifestazioni tipiche che atipiche (2), per cui costituiscono la prima scelta terapeutica. REFLUSSO O MALATTIA DA REFLUSSO? GER involontario del contenuto gastrico nell’esofago, dovuto ad un transitorio rila- riduce progressivamente nel corso del primo anno di vita, non va trattato se non con misure di corretta gestione dell’alimentazione e counselling familiare di Barrett (4), condizioni presenti soprattutto nel bambino più grande e molto più rare. Se negli adulti e nei bambini di età superiore a 8 anni si ritiene che la capacità Key Words Proton pump inhibitor, gastroesophageal reflux, safety, efficacy 36 mento e l’inarcamento, fenomeni abbastanza comuni soprattutto nei primi mesi, che spesso si manifestano contemporaneamente tra loro, con o senza il rigurgito. Il quesito che spesso si pone il pediatra è se queste manifestazioni siano esprespure abbiano altra natura, quali l’allergia alimentare, la stipsi, l’aerofagia o appartenere alla sfera dei disturbi comportamentali non a carattere patologi- Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):36-40 Tabella 1 Età e indicazioni approvate dal FDA per l’utilizzo dei PPI in età pediatrica (FDA - 2013, modificata) FARMACO Esomeprazolo INDICAZIONE ETÀ PESO DOSAGGIO 2.5 mg <3-5 Kg 5.0 mg 5-7.5 Kg 10 mg >7.5-12 Kg x1/die fino a 6 set <12 Kg EE 1 mese-1 anno EE 1-11 anni <20 Kg ≥20 Kg 10 mg x1/die 10 o 20 mg x1/die fino a 8 sett GERD 1-11 anni Tutti i pesi 10 mg x1/die fino a sett GERD 12-17 anni Tutti i pesi 20 o 40 mgx1/die fino a 8 sett 1-11 anni ≤30 Kg 15 mg x1/die fino a 12 sett EE >30 Kg 30 mg x1/die fino a 12 sett Tutti i pesi 30 mg x1/die fino a 8 sett ≤30 Kg 15 mg x1/die fino a 12 sett >30 Kg 30 mg x1/die fino a 12 sett EE 12-17 anni GERD 1-11 anni Lansoprazolo GERD 12-17 anni Tutti i pesi 15 mg x1/die fino a 8 sett Omeprazolo EE/GERD 1-16 anni 5-10 Kg 10-20 Kg ≥20 Kg 5 mg x 1/die 10 mg x 1/die 20 mg x 1/die Pantoprazolo EE ≥ 5 anni 15-40 Kg ≥40 Kg 20 mg x1/die fino a 8 sett 40 mg x1/die fino a 8 sett <15 Kg Rabeprazolo GERD 1-11 anni 5 mg x1/die fino a 12 sett (incrementabili a 10 mg se risposta inadeguata) ≥15 Kg 10 mg x1/die x 12 sett Tutti i pesi 20 mg x 1/die fino a 8 sett GERD ≥ 12 anni EE: Esofagite Erosiva GERD: Reflusso Gastroesofageo. co, espressione di un’incapacità di adattamento ambientale del piccolo lattante a vari stimoli (6). Un meccanismo di tipo “circolo vizioso” che comporta pianto insistente, deglutizione di aria, distensione volumetrica dello stomaco, con o senza rigurgito secondario, ver- Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):36-40 37 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology DIAGNOSTICARE UNA CONDIZIONE DI GERD I tentativi di diagnosticare una condizione di GERD sulla base esclusivamente sintomatologica, mediante score più o meno complessi (ad es. con lo I-Gerq-R Score) hanno dato risultati discordanti e la mancanza di un test diagnostico poco invasivo in grado di distinguere in questa epoca della vita, in maniera inequivocabile, un ditologia (allergie o disturbi funzionali della motilità) rimane un problema cruciale (6,7). Lo studio pH-metrico di lattanti <3 mesi con i suddetti sintomi non ha evidentralizzazione del pH gastrico dovuta ai pasti frequenti nei primi mesi di vita. Tale dato pH-metrico contribuisce a dubitare dell’utilità di una terapia antisecretiva in queste situazioni cliniche. La conferma del mancato rapporto causale tra GERD e clinici condotti sino ad oggi con PPI nel lattante sotto l’anno di vita [Tabella 2]. Nessun farmaco del gruppo dei PPI, utilizzato per questa indicazione e in questa fascia di - Tabella 2 Studi comparativi di efficacia nei bambini <1 anno con PPI CARATTERISTICHE DELLA POPOLAZIONE ESOMEPRAZOLO LANSOPRAZOLO PANTOPRAZOLO OMEPRAZOLO OMEPRAZOLO Winter 2012 (11) Orenstein 2009 (10) Winter 2010 Dati dalla FDA (9) Moore 2003 (12) Sì Sì Sì Sì 3 -12 mesi 39 vs 41 81 vs 81 52 vs 54 35 15 vs 15 Diagnosi clinica di GERD Sì Sì Sì Sì pH+Istologia Randomizzazione Sì Sì Sì Sì Sì Gruppo di controllo Placebo Placebo Placebo Variazione della dose Placebo Cieco Doppio Doppio Doppio Singolo Doppio Fase di identificazione dei PPI responders in aperto Sì (2 sett) No Sì (4 sett) No No Sospensione randomizzata del trattamento con PPI Sì No Sì No No Trial con misure conservative No Sì Sì Sì No 4 sett 4 sett 4 sett 8 sett 2 sett Uso consentito di Antiacidi Sì (di salvataggio) No Si (di salvataggio) Sì No Risultato primario di efficacia rispetto ai controlli Trend; Non significativo Non significativo Non significativo Mancanza placebo Non significativo Studio Età, 1–<12 mesi Dimensione del campione, per braccio, PPI vs placebo Lunghezza della fase di Randomizzazione 38 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):36-40 PPI nel primo anno PPI che nei controlli, evidenziando quindi una tendenza alla guarigione spontanea: - Winter et al successiva di randomizzazione placebo-controllo non è tuttavia stata rilevata una diffelattanti, sottoposti rispettivamente a terapia con lansoprazolo, esomeprazolo e omepra- CONCLUSIONI Sebbene i PPI siano considerati sicuri e generalmente ben tollerati anche in età pediatrica, essi possiedono comunque effetti collaterali, anche se non gravi, alcuni dei quali descritti anche per altri inibitori dell’acidità gastrica, come gli anti-H2: incremento quenza di episodi infettivi a carico del tratto gastroenterico (infezioni da Clostridium e contaminazione batterica dell’intestino tenue) e respiratorio, aumento dei casi - zie regolatorie nazionali e internazionali hanno criticato con forza quella che sembra una inappropriata “corsa” all’uso di tali farmaci. La FDA infatti non ha autorizzato la registrazione dei PPI nel lattante, che non andrebbero quindi prescritti senza una documentata condizione clinica di gravità, come l’esofagite eros s s s s s s bambini con disabilità neurologiche obesi operati per atresia esofagea alla nascita affetti da ernia iatale o da acalasia prematuri con displasia broncopolmonare bambini con malattie respiratorie croniche quali la fibrosi idiopatica interstiziale e la fibrosi cistica bambini sottoposti a trapianto polmonare. to a bambini sani; in tali categorie di pazienti è possibile prendere in considerazione BIBLIOGRAFIA 1. 2. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):36-40 39 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. CORRESPONDING AUTHOR COSTANTINO DE GIACOMO S.C. di Pediatria Ospedale Niguarda Ca’ Granda P.zza Ospedale Maggiore, 3 – 20162 Milano Tel. + 39 02/64442432-5 Fax + 39 02/64442952 E-mail: [email protected] Key Points 40 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):36-40 t or C ep eR as MA EL RI LA BA DI R A RE U R A C S SA A LD Una diatesi edemigena intrigante SALVATORE ACCOMANDO1, PAOLA GENNARO1, PAOLA ALGA1, VERONICA PELLITTERI1, CLAUDIA ALBINO2, GIUSEPPE GRAMAGLIA2, GIOVANNI CORSELLO1 1Sezione di Pediatria, Dipartimento di Scienze per la promozione della Salute e Materno Infantile “G. D’Alessandro”, Università degli Studi di Palermo 2U.O.C. di Pediatria Ospedale “S. Giovanni di Dio” di Agrigento G. is a 14 years old boy who was admitted for recurrent episodes of generalized oedema and weight gain. Hypoalbuminemia was present. All hepatic causes of hypoalbuminemia were excluded. Similarly, kidney disorders were ruled out. So the gastrointestinal tube was investigated and the cause of protein leakage finally discovered. PRESENTAZIONE CLINICA G. è un ragazzo di 14 anni che è sempre stato in buona salute, con un adeguato sviluppo staturo ponderale e psicomotorio. Giunge alla nostra osservazione perché nell’ultimo anno ha presentato episodi di edema generalizzato recidivante con un incremento ponderale di circa 20 Kg negli ultimi tre mesi. Vengono riferite transitorie turbe dell’alvo con episodi diarroici a carattere discontinuo. ESAME OBIETTIVO Condizioni generali discrete, sensorio integro. Presenza di edema generalizzato di tipo anasarcatico. Chemosi congiuntivale, succulenza agli arti inferiori (presenza di fovea bilateralmente), alla parete addominale e allo scroto. Toni cardiaci ovattati. F.C. 110 battiti/min. Organi ipocondriaci mal valutabili per lo stato di succulenza. Al momento del ricovero non presenta diarrea. IPOTESI DIAGNOSTICHE 1. S. Nefrosica 2. Enteropatia protido-disperdente (PLE) secondaria 3. Linfangectasia intestinale primitiva 4. Insufficienza epatocellulare acuta Key Words Edema, anasarca, hypoalbuminemia La soluzione del caso clinico a pagina 47 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):41 41 y op y c s r do ra DI En Lib R A IVA g U L in ACEO rn R a Le S TO VA AL La sedazione in endoscopia digestiva RAFFAELLA MALLAMACE E CLAUDIO ROMANO Dipartimento di Scienze Pediatriche, Ginecologiche, Microbiologiche e Biomediche Università di Messina Gastrointestinal endoscopy is the most important diagnostic and therapeutic procedure in pediatric gastroenterology. In order to avoid pain and ensure safety, the endoscopy is usually performed under sedation or general anaesthesia. Different protocols may include use of molecules with combined analgesic effects. Although is preferable to performing sedation by anaesthesiologist, many recent data support the possibility of sedation by nonanaestesiologist personnel (as medical and nursing personnel with specialized and appropriate training). Key Words Endoscopy, sedation, analgesia, colonscopy INTRODUZIONE L’esecuzione d’indagini endoscopiche sull’apparato gastroenterologico con finalità diagnostico-terapeutiche è ormai pratica routinaria in ambito pediatrico. Per garantire una corretta e sicura esecuzione dell’esame, oltre alla competenza specialistica del team medico e all’adeguata selezione e preparazione del paziente, è di fondamentale importanza un’adeguata gestione del dolore mediante il ricorso all’analgesia. Il gold standard per l’esecuzione di procedure diagnostico-terapeutiche in anestesia prevede la presenza di un team multidisciplinare supportato dalla presenza di un medico anestesista (1), anche se di recente, specie in endoscopia digestiva, è sempre più diffusa la pratica di eseguire procedure di sedazione e narcosi da parte di endoscopisti ed infermieri con adeguato training (2). Tutto ciò è giustificato dalla necessità di dover fronteggiare un numero crescente di richieste di endoscopie a fronte di una limitata disponibilità di anestesisti. Sono presenti in letteratura numerose esperienze descritte nella popolazione adulta (3) e segnalazioni preliminari anche per quanto concerne la popolazione pediatrica (4). La scelta del tipo di analgesia (con o senza anestesista) è condizionata da diversi fat- tori, sia correlati al paziente che al tipo di indagine da eseguire. Infatti, per procedure endoscopiche che richiedono la somministrazione di farmaci anestetici per via endovenosa e durante le quali può essere necessaria l’intubazione endotracheale, la presenza dell’anestesista è da ritenersi indispensabile (5). Al fine di garantire l’efficacia e la sicurezza delle indagini eseguite in corso di anestesia praticata da non-anestesisti, è necessario che siano rispettati dei requisiti riguardanti il personale coinvolto e il monitoraggio del paziente. Innanzitutto, è necessario eseguire un’attenta anamnesi ed esame obiettivo del paziente, valutandone l’idoneità fisica mediante i criteri di rischio anestesiologico dell’American Society of Anesthesiologists (ASA) [Tabella 1]: per i bambini inquadrati nelle classi I e II, l’esecuzione di procedure anestesiologiche risulta sicura; per la classe ASA III è opportuno fare una valutazione dei rischi rispetto ai benefici della procedura, e generalmente è opportuno effettuare l’anestesia generale; nei bambini inquadrati nelle classi ASA IV e V è sicuramente necessaria la presenza dell’anestesista. Durante l’intera durata dell’esame è opportuno effettuare un monitoraggio continuo di parametri vitali quali pres- Tabella 1 Classificazione del rischio in anestesia secondo l’American Society of Anesthesiologists (ASA) Classe Descrizione 42 Idoneità alla sedazione I Paziente in buono stato di salute Eccellente II Malattia sistemica lieve correlata o no alla ragione dell’intervento chirurgico Generalmente buona III Malattia sistemica severa ma non invalidante correlata o no alla ragione dell’intervento chirurgico Intermedia IV Malattia sistemica grave con prognosi severa che pregiudica la sopravvivenza indipendentemente dall’intervento chirurgico Bassa V Paziente moribondo che non sopravvivrà nelle 24 ore successive, che viene sottoposto all’intervento chirurgico come ultima possibilità Molto bassa Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):42-44 sione arteriosa, frequenza cardiaca e saturazione arteriosa dell’ossigeno (6). I membri dell’equipe che prendono parte alle procedure devono avere un’adeguata conoscenza delle tecniche di rianimazione avanzate ed aver effettuato un adeguato training sulla gestione delle possibili complicanze (7). Attualmente non esiste un protocollo di sedazione idea- le in età pediatrica. In letteratura sono segnalate diverse procedure che prevedono la somministrazione di farmaci per via endovenosa o inalatoria: la molecola che sembra rispondere meglio ai requisiti di efficacia e sicurezza sembrerebbe essere il propofol. I farmaci più utilizzati e le rispettive caratteristiche sono indicati nella Tabella 2. Tabella 2 Farmaci sedativi utilizzati nelle endoscopie gastrointestinali pediatriche Inizio e durata d’azione Nome Meccanismo d’azione Effetti indesiderati Dosaggio Propofol Agonista recettori GABA; sedazione, ipnosi, amnesia Depressione respiratoria, apnea, ipotensione, iniezione dolorosa 2 mg/kg sotto i 3 anni Inizio 1-2 min di età; 1 mg/kg nei bambini Durata 5-15 min più grandi Ketamina Antagonista canali NMDA; anestesia, analgesia, amnesia, sedazione Laringospasmo, ipertensione, tachicardia, ipersalivazione, 1- 1.5 mg/kg vomito, sintomi psichiatrici (allucinazioni, deliri, incubi) Midazolam Agonista recettori GABA; Depressione respiratoria, amnesia anterograda, ansiolitico, ipotensione, agitazione sedazione, ipnosi 0.1 mg/kg ev 0.5 mg/kg per os Inizio 2-3 min Durata 45-60 min Fentanyl Agonista recettori oppioidi; analgesia e sedazione Depressione respiratoria, ipotensione 1-2 mcg/kg Inizio 0.5 min Durata 20-40 min Sevoflurano Anestetico inalante Agitazione, bradicardia, ipotensione, tosse, vomito Concentrazioni differenti in base all’età Vomito, euforia 50% NO- 50% ossigeno Inizio 0.5-1 min Durata 5 min Nausea, vomito 0.02 mg/kg (max 1 mg/kg) Inizio 1-3 min Durata 30 min Protossido Anestetico inalante d’azoto ANTAGONISTI Flumazenil Antagonista benzodiazepine PRINCIPI FARMACOLOGICI ATTI AD INDURRE ANESTESIA Propofol Il propofol è un anestetico che agisce a livello dei recettori GABA con potere agonistico. È un sedativo di breve durata d’azione con proprietà anestetica; non possiede proprietà analgesiche, pertanto durante procedure dolorose va associato ad altre molecole. Il suo utilizzo è approvato per l’età pediatrica, a partire dal I° anno di vita, ad un dosaggio di 1-2 mg/kg ev: a seguire sono possibili boli di 0.5-1 mg/kg fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato. Per interventi prolungati è indicata la somministrazione in infusione continua. Secondo studi epidemiologici eseguiti in Nord America su di una popolazione di quasi 50.000 pazienti in età pediatrica (8), il propofol risulta essere il farmaco anestetico più efficace e sicuro: in questa casistica solo 4 pazienti hanno presentato aspirazione di secrezioni gastriche nelle vie aeree, mentre eventi avversi non seri si sono verificati con un’incidenza inferiore a 150 casi su 10.000: desaturazione (154), apnea centrale o ostruzione delle vie aeree superiori (124), laringospasmo (20), ipersalivazione (73), vomito (10). Ketamina La ketamina è un farmaco anestetico e analgesico con proprietà dissociative, che si lega ai canali NDMA con azione antagonista (9). Viene somministrata mediante infusione endovenosa lenta al dosaggio iniziale di 1-2 mg/kg, cui possono associarsi ulteriori boli da 0,5 mg/kg per prolungare la durata d’azione. L’effetto sedativo ha una durata di circa 1015 minuti. Gli effetti indesiderati più frequenti sono vomito, ipersalivazione, nistagmo, ipertensione arteriosa, eritema Inizio 1-5 min Durata 15 min cutaneo, e fenomeni psichiatrici quali allucinazioni, incubi, deliri. Per ridurre l’ipersalivazione, può essere somministrata in associazione ad anticolinergici come l’atropina; per contrastare il vomito si può ricorrere ad antiemetici come l’ondansetron. L’utilizzo della ketamina è controindicato nei lattanti di età inferiore a 3 mesi, nei pazienti con psicosi, ipertensione persistente o ipertiroidismo. Benzodiazepine Il midazolam è una benzodiazepina a breve durata d’azione che agisce attivando i recettori GABA. Ha proprietà ansiolitiche, amnesiche e sedative ma la sua azione sedativa non è sufficiente se utilizzato in monoterapia, pertanto viene utilizzato in genere in combinazione con altri farmaci (10). Frequentemente viene utilizzato per via orale come premedicazione nelle procedure endoscopiche, per ridurre il dolore durante il reperimento dell’accesso venoso, al dosaggio di 0,5 mg/kg. Tra i possibili eventi avversi che possono verificarsi durante l’assunzione delle benzodiazepine, il più rilevante è la depressione respiratoria, i cui effetti possono essere contrastati con la somministrazione del suo antagonista: il flumazenil. Oppiodi Gli oppioidi sono farmaci dotati di potente azione analgesica; tra di essi, la meperidina ha la proprietà di agire sulle fibre nervose, determinando un effetto anestetico locale. Viene utilizzato in associazione al midazolam per la sedazione in corso di colonscopie. È somministrata per via endovenosa al dosaggio di 1 mg/kg (11). Il fentanyl è l’oppioide più utilizzato per la sedazione grazie alla sua azione a rapida insorgenza e breve durata ma, in assenza di potere anestetico, viene somministrato in associazione 43 Endoscopy Learning Library alle benzodiazepine. Tale combinazione può determinare un aumento del rischio di depressione respiratoria. È generalmente somministrato con un dosaggio di 1-2 mcg/kg, e il suo effetto analgesico dura circa 20-40 minuti. Anestetici per via inalatoria Il sevoflurano è un farmaco anestetico somministrato per via inalatoria che possiede un buon profilo di sicurezza e consente di ridurre i tempi di ricovero dopo esecuzione d’indagini endoscopiche, ma il suo utilizzo è consentito solo agli anestesisti (12). Il protossido d’azoto è un gas inerte con proprietà analgesiche, sedative e amnesiche con breve durata d’azione, utilizzato con buoni risultati nelle procedure endoscopiche gastroenterologiche di pazienti adulti. In età pediatrica, sebbene dia buoni risultati in termini di efficacia, il suo utilizzo è limitato per il rischio di depressione respiratoria dose-dipendente (13). CONCLUSIONI La diffusione delle procedure endoscopiche nella diagnosi e nel trattamento di numerose patologie gastroenterologiche in età pediatrica ha richiamato l’attenzione sulla possibilità di eseguire tali indagini in sedazione ed analgesia, con una gestione affidata a personale medico e paramedico con opportuno training nelle procedure anestesiologiche. La comunità scientifica internazionale riconosce la possibilità di esecuzione della sedazione da parte di non anestesisti, nel rispetto di rigorosi criteri che garantiscano l’efficacia e la sicurezza delle procedure eseguite. La figura dell’anestesista rimane comunque fondamentale per un’adeguata gestione delle procedure di sedazione e deve essere sempre preferito qualora vi sia la possibilità. La presenza dell’anestesista è comunque assolutamente indispensabile in corso di procedure d’urgenza o che richiedano un livello di sedazione maggiormente profondo o un’anestesia generale. CORRESPONDING AUTHOR CLAUDIO ROMANO U.O. di Genetica e Immunologia Pediatrica Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche A.O. Universitaria “G. Martino” Università degli Studi di Messina Via Consolare Valeria, 1 - 98124 Messina Tel. + 39 090 2212919 Fax + 39 090 2213877 E-mail: [email protected] BIBLIOGRAFIA 1. Metzner J, Domino KB. Risks of anesthesia or sedation outside the operating room: the role of the anesthesia care provider. Curr Opin Anaesthesiol 2010;23:523-31. 2. Dumonceau JM, Riphaus A et al.; NAAP Task Force Members. European Society of Gastrointestinal Endoscopy, European Society of Gastroenterology and Endoscopy Nurses and Associates, and the European Society of Anaesthesiology Guideline. Nonanaesthesiologist administration of propofol for GI endoscopy. Eur J Anaesthesiol 2010;27:1016-30. 3. American Society of Anesthesiologists Task Force on Sedation and Analgesia by Non-Anesthesiologists. Practice guidelines for sedation and analgesia by non-anesthesiologists. Anesthesiology 2002;96:1004-17. 4. Gilger MA. Sedation for pediatric GI endoscopy. Gastrointest Endoscop 2007;65:211-2. 5. Van Beek EJ, Leroy PL. Safe and effective procedural sedation for gastrointestinal endoscopy in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:171-85. 6. Cote CJ, Wilson S. Guidelines for monitoring and management of pediatric patients during and after sedation for diagnostic and therapeutic procedures: an update. Pediatrics 2006; 118:2587-602. 7. Cravero JP, Beach ML et al.; Pediatric Sedation Research Consortium. The incidence and nature of adverse events during pediatric sedation/anesthesia with propofol for procedures outside the operating room: a report from the Pediatric Sedation Research Consortium. Anesth Analg 2009;108:795-804. 8. Cravero JP, Beach ML et al. Pediatric Sedation Research Consortium. The incidence and nature of adverse events during pediatric sedation/anesthesia with propofol for procedures outside the operating room: a report from the Pediatric Sedation Research Consortium. Anesth Analg 2009;108:795-804. 9. Brecelj J, Trop TK, Orel R. Ketamine with and without midazolam for gastrointestinal endoscopies in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:748-52. 10. Paspatis GA, Charoniti I et al. Synergistic sedation with oral midazolam as a premedication and intravenous propofol versus intravenous propofol alone in upper gastrointestinal endoscopies in children: a prospective, randomized study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006 Aug;43:195-9. 11. Ozel AM, Oncü K et al. Comparison of the effects of intravenous midazolam alone and in combination with meperidine on hemodynamic and respiratory responses and on patient compliance during upper gastrointestinal endoscopy: a randomized, doubleblind trial. 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If the parents do not agree,it is necessary to start gluten-free-diet to avoid complications. It is worthy of note that the small intestinal biopsy is not required to get the glutenfree products. Che fare se i genitori rifiutano la biopsia intestinale per sospetto di celiachia? CARLO CATASSI Dipartimento di Scienze Cliniche Specialistiche ed Odontostomatologiche, Università Politecnica delle Marche, Ancona SUGGERIMENTI PRATICI Sebbene la biopsia intestinale rimanga un esame fondamentale per la diagnosi di celiachia nel bambino, tale indagine può essere evitata in alcuni casi, come suggeriscono le recenti linee-guida dell’ESPGHAN, quando vi siano segni/sintomi tipici di celiachia, genotipo HLA-DQ2 e/o DQ8 e sierologia francamente positiva, cioè anticorpi anti-transglutaminasi (tTG) IgA > 10 volte il limite di normalità e positività degli anticorpi antiendomisio (EMA) (1). Pertanto, qualora i genitori manifestino opposizione alla biopsia, il primo con- al punto di vista dei familiari, ad es. per la convinzione (errata) che la biopsia sia necessaria per ottenere l’esenzione dal pagamento degli alimenti senza glutine o per l’adesione a protocolli di ricerca. Un altro suggerimento pratico è quello di condividere la discussione dell’iter diagnostico non solo con i genitori, ma anche con il paziente, specie se si tratta di un adolescente. Ciò premesso, che fare quando vi sia una chiara indicazione ad effettuare l’esame istologico (assenza di sintomi tipici di celiachia, valori di anticorpi antitransglutaminasi elevati ma < 10 volte il valore normale, mancata concordanza tra anticorpi anti-transglutaminasi, anti-endomisio ed antigliadina deamidata re il trattamento con dieta senza glutine, poiché questo protegge il paziente dalle eventuali complicanze a lungo termine, quali osteoporosi ed infertilità, possibili anche nei casi silenti sul piano clinico o potenziali (es. sierologia positiva con mucosa normale). Onde evitare spiacevoli conseguenze medico-legali, converrà annotare sulla cartella clinica che la scelta di non praticare l’esame è stata presa dai familiari, nonostante l’esaustiva spiegazione fornita riguardo alla necessità della procedura. tutto quando è presente solo una lieve alterazione a livello sierologico (modesto aumento isolato di tTG-IgA < 3 volte rispetto al limite normale superiore, con EMA negativi). In tali casi è preferibile lasciare il paziente a dieta libera, controllando periodicamente (es. ogni 3-6 mesi) i marcatori sierologici, compresi gli competente) (2), e la eventuale comparsa di sintomi. È bene ricordare la possibi- Key Words Anti-endomysium antibodies, anti-tissue-transglutaminase antibodies, celiac disease, diagnosis IgA, con eventuale normalizzazione degli stessi, specie nei soggetti a rischio familiare di celiachia (3). Nei casi di “violazione” del protocollo ESPGHAN occorre sottolineare che la dieta gluten-free dovrà essere seguita scrupolosamente come nei casi sottoposti a biopsia, poiché non esiste una “modalità intermedia” di trattamento della celiachia. Inoltre, sarà doveroso prospettare l’opportunità di una prova di riesposizione al glutine, da praticarsi a distanza di tempo (ad es. dopo i 18 anni) in assenza della biopsia, poiché la legge italiana vigente, molto appropriata- Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):45-46 45 What to do if...? mente, richiede solo che la diagnosi sia attestata da una struttura universitaria o ospedaliera accreditata a livello regionale, ma non entra nel merito dell’algoritmo diagnonegare il sussidio economico per l’acquisto degli alimenti gluten-free in assenza della biopsia intestinale diagnostica. CORRESPONDING AUTHOR CARLO CATASSI Dipartimento di Scienze Cliniche Specialistiche ed Odontostomatologiche Università Politecnica delle Marche, Ancona Presidente Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica Co-Director, Center For Celiac Research University of Maryland School of Medicine, Baltimore, USA Tel. + 39 071 596 23 64 Mob + 39 349 22 35 447 Fax + 39 071 36281 e-mail: [email protected] Key Points hia, do vi siano segni/sintomi tipici di celiac Le recenti linee-guida dell’ESPGHAN, quan volte il limite di 10 > IgA (tTG) inasi lutam ransg anti-t genotipo HLA-DQ2 e/o DQ8, anticorpi il ricorso ndomisio (EMA) suggeriscono di evitare normalità e positività degli anticorpi antie alla biopsia intestinale. nti ere l’esenzione dal pagamento degli alime La biopsia intestinale non è richiesta per otten a livello ditata accre aliera osped o rsitaria unive ra senza glutine: è sufficiente che una struttu regionale certifichi la patologia in atto. comuned i genitori rifiutino l’esame è importante Nel caso in cui la biopsia sia necessaria e. licanz comp e evitar que avviare la dieta priva di glutine per solo con i e la discussione dell’iter diagnostico non È sempre utile ed importante condivider e. scent adole un e se si tratta di genitori ma anche con il paziente, speci BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE 1. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabò IR et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition guidelines for the diagnosis of celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:136-60. 2. Fasano A, Catassi C. Celiac Disease. N Engl 46 J Med 2012;367:2419-26. 3. Lionetti E, Castellaneta S, Pulvirenti A et al. Italian Working Group of weaning and celiac disease risk. Prevalence and natural history of potential celiac disease in at-family-risk infants prospectively investigated from birth. J Pediatr 2012;161:908-14. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):45-46 Soluzione del caso clinico di pagina 41 t or C e as MA EL RI p Re LA BA DI R A RE U R A C S SA A LD Una diatesi edemigena intrigante SALVATORE ACCOMANDO1, PAOLA GENNARO1, PAOLA ALGA1, VERONICA PELLITTERI1, CLAUDIA ALBINO2, GIUSEPPE GRAMAGLIA2, GIOVANNI CORSELLO1 1Sezione di Pediatria, Dipartimento di Scienze per la promozione della Salute e Materno Infantile “G. D’Alessandro” Università degli Studi di Palermo 2U.O.C. di Pediatria Ospedale “S. Giovanni di Dio” di Agrigento SVILUPPO DEL CASO CLINICO Gli esami di laboratorio evidenziano: ipoalbuminemia (2,4 mg/dl). Il paziente è oligurico. Non si evidenzia proteinuria, la funzionalità epatica è nella norma. Si associa una riduzione del livello di tutte le classi delle immunoglobuline sieriche. L’ECG è normale ma documenta voltaggi ridotti. Un ecografia cardiaca e un eco addome evidenziano versamento pleuro-pericardico e addominale. L’esame emocromocitometrico mostra una leucocitosi neutrofila con linfocitopenia. La sierologia per malattia celiaca, gli ASCA e gli ANCAp, la ricerca di sangue occulto nelle feci, gli indici di flogosi e la calprotectina fecale sono negativi. QUALI IPOTESI DIAGNOSTICHE A QUESTO PUNTO? Le ipotesi diagnostiche si riducono a condizioni implicanti la perdita di proteine attraverso l’apparato gastroenterico. A questo punto nell’ipotesi di una perdita di proteine attraverso il tubo digerente (PLE), diviene mandatorio lo studio endoscopico dello stesso. PERCHÈ L’ENDOSCOPIA IN PRIMA ISTANZA? Il primo esame endoscopico che eseguiamo è la gastroscopia: se la perdita di proteine è a partenza dal tratto duodeno-digiunale, la EGDS assume significato diagnostico. EGDS e Pancolonscopia con ileoscopia retrograda hanno messo in luce quadri macroscopici di normalità nelle sezioni esaminate del tratto digestivo superiore e inferiore. Sono state eseguite biopsie multiple a livello esofageo, gastrico e duodeno digiunale, associati a prelievi multipli in regione colonica e A B dell’ileo terminale. L’esame istologico non evidenzia nulla di morfologicamente significativo. Un dosaggio dell’alfa1-anti tripsina fecale evidenzia valori molto alti (27 mg/dl, incremento di oltre 5 volte la norma (V.N. max 5 mg/dl). Alla luce di questo dato diviene necessario lo studio macro e microscopico dell’ileo per cui viene Figura 1 Dilatazione, a livello ileale, delle strutture linfatiche intravillari, con aspetto clavato dei effettuata una Enteroscopia a villi (Colorazione H&E); A Linfangectasia intestinale primitiva; B Dilatazione dei vasi linfatici del pallone singolo che risulta popiccolo intestino sitiva per linfangectasia intestinale primitiva con un quadro macroscopico endoscopico caratterizzato da zone di mucosa corredate da spots biancastri (aspetto a fiocco di neve). Tale dato trova conferma nell’istologia che documenta “la dilatazione, a livello ileale, delle strutture linfatiche intravillari, con aspetto clavato dei villi” [Figure 1 e 2]. Si intraprende terapia nutrizionale enterale esclusiva per via orale arricchita con MCT, che per essere assorbiti saltano il circolo enteroepatico (1,2) e octreotide al dosaggio di 20 mcrg/kg 2 volte al di per via sottocutanea (3) con alterne fasi di remissione. Per quanto riguarda la correzione dell’ipoproteinemia, la riduzione degli edemi e il decremento ponderale. In questa patologia sono poi frequenti le ricadute di malattia per cui appare utile programmare una scintigrafia intestinale con albumina marcata per meglio evidenziare i foci di perdita allo scopo di definire un eventuale indicazione chirurgica. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):47-48 47 Case Report PUNTI CRITICI DELLA DIAGNOSTICA DIFFERENZIALE La causa di ipoalbuminemia, responsabile dell’edema generalizzato, deve essere prontamente individuata. Essa si può instaurare per mancata sintesi (epatopatia) o per incrementata perdita (con le urine o tramite il tubo digerente). Le forme di enteropatia protidodisperdente (PLE) secondarie, tra cui malattia celiaca e MICI, sono state escluse, ma la presenza di alfa 1 anti tripsina fecale patologica (valori n x 5) è indice inequivocabile e non altrimenti falsabile da altre variabili esogene, di perdita intestinale di proteine di provenienza endogena, confermata a livello ileale dall’esame istologico. La calprotectina fecale, indice di flogosi acuta del distretto gastro-intestinale, spesso elevata nelle forme di PLE secondarie del tratto digestivo, può mantenersi entro i limiti di norma o riscontrarsi solo modicamente aumentata nelle forme primitive. Figura 2 Particolare istologico di un vaso linfatico dilatato BIBLIOGRAFIA CORRESPONDING AUTHOR SALVATORE ACCOMANDO 1. Koo NH, Lee HJ, Jung JW et al. Primary intestinal lymphangiectasia: a response to mediumDipartimento di Scienze chain triglyceride formula. Acta Paediatr 2005;94:982-3. per la promozione della Salute e Materno Infantile “G.D’Alessandro” 2. Desai AP, Guvenc BH, Carachi R. Evidence for medium chain triglycerides in the treatment of U.O. di Clinica Pediatrica primary intestinal lymphangiectasia. Eur J Pediatr Surg 2009;19:241-5. Università degli Studi di Palermo 3. Sari S, Baris Z, Dalgic B. Primary intestinal lymphangiectasia in children: is octreotide an effective Via dei Benedettini, 1 - 90127 Palermo and safe option in the treatment? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;51:454-7. Tel. + 39 091 6666245 Fax + 39 091 6666248 E-mail: [email protected] Key Points - 48 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(1):47-48 KALEIDON è un integratore alimentare di fermenti lattici vivi (Lactobacillus rhamnosus GG)* che favorisce l’equilibrio KALEIDON è stato studiato in diverse formulazioni, per rispondere alle diverse esigenze del bambino e dell’adulto: KALEIDON 30: confezione da 30 capsule, confezione da 12 bustine orosolubili KALEIDON 60: confezione da 20 capsule, confezione da 12 bustine orosolubili POSOLOGIA: MODALITÀ DI ASSUNZIONE: Capsule: Bustine: sciogliere il contenuto di una bustina direttamente in bocca (orosolubile) oppure in acqua o altro liquido *Lactobacillus rhamnosus GG: Lactobacillus rhamnosus KALEIDON gocce: KALEIDON è un integratore alimentare di fermenti lattici vivi (Lactobacillus rhamnosus GG)* che favorisce l’equilibrio KALEIDON POSOLOGIA: MODALITÀ DI ASSUNZIONE: *Lactobacillus rhamnosus GG: Lactobacillus rhamnosus ISTITUTO FARMACOBIOLOGICO S.p.A. L’equilibrio interno accende il benessere generale KALE 12 07 Kaleidon (Lactobacillus rhamnosus GG ATCC 53103) probiotico che favorisce l’equilibrio della flora intestinale