Stadi dell'anestesia generale
• Stadio I (analgesia senza amnesia): il diametro pupillare, la secrezione
ghiandolare e il tono muscolare sono normali; la respirazione è regolare; il
paziente è cosciente. Sfruttabile per piccoli interventi
• Stadio II (eccitazione): alterazioni della respirazione (tachipnea), midriasi,
movimenti involontari ed incoordinati. Amnesia. E' una fase transitoria,
dalla quale il paziente deve uscire rapidamente; migliorata dalla
medicazione preanestetica.
• Stadio III (anestesia chirurgica): a seconda della profondità, la capacità
respiratoria è normale ed i muscoli addominali mantengono un tono
normale; se è profonda la capacità respiratoria è compromessa per
riduzione dell'attività dei muscoli intercostali, fino alla completa paralisi.
La respirazione diventa allora sono diaframmatica.
• Stadio IV (depressione centri bulbari): Completa abolizione dei movimenti
respiratori
Guedel’s signs for ether anaesthesia (1920)
• Guedel’s signs for ether anaesthesia included muscle
tone, breathing pattern and eye movements. Stage 1
was marked by analgesia and consciousness. In Stage
2, the patient became unconscious, breathing was
erratic but delirium could occur, leading to an excitement
phase. In Stage 3, surgical anaesthesia occurred, with
four planes or levels describing increasing depth until
breathing became weak. Stage 4 was marked by
respiratory paralysis and death. Other signs included
pupil size. Newer anaesthetics and ‘balanced’
anaesthesia have rendered some of these signs less
reliable. (Based on reference 46.)
Antognini & Cartens, Br J Anaesthesia, 2002, 89, 156-166
Un anestetico ideale
• Stabile, non infiammabile e non esplosivo quando
miscelato con l’aria, ossigeno o il protossido d’azoto;
• Potente, usabile a bassa concentrazione;
• Rapida e gradevole insorgenza dell'anestesia e pronta
reversibilità degli effetti;
• Facile somministrazione ed agevole controllo in rapporto
alla profondità dell'anestesia;
• Nessuna o scarse interferenze con le funzioni fisiologiche;
• Alto indice terapeutico;
• Assenza di effetti tossici e non irritante per le vie
respiratorie.
Anestetici inalatori:
• gassosi (protossido di azoto);
• volatili (alotano, enflurano, isoflurano)
Meccanismo d'azione:
• La potenza anestetica si correla alla loro lipofilia e
per questo più che ad un sito specifico dei
differenti recettori, sembrano interagire con zone
aspecifiche, forse di contatto, fra proteine di
membrana e fosfolipidi
• Sembrano modificare proteine recettoriali di
neurotrasmettitori eccitatori e inibitori (GABAA
?), modificandone la risposta agli agonisti
(potenziamento e inibizione).
Effetti collaterali
• Inotropismo negativo e sensibilizzazione agli
effetti delle catecolamine (soprattutto
alotano);
• Depressione centro respiratorio;
• Riduzione del flusso ematico epatico e
renale;
• Rilassamento muscolatura scheletrica;
• Stimolazione della CTZ
Anestetici endovenosi:
• GABAA-ergici (midazolam, lorazepam,
tiopentale, propofol)
• Altri recettori del SNC: glutammatergici
(ketamina); oppioidi (fentanil,
remifentanil); dopaminergici (droperidolo).
•
a)
b)
c)
d)
Meccanismo d’azione delle BZP
e di altri farmaci agonisti del
GABAAR
L’iperpolarizzazione
della
membrana
postsinaptica diminuisce l’eccitabilità cellulare
determinando una ridotta liberazione di
neurotrasmettitori (= ↓ degli input sensoriali,
dell’attivazione circuiti neuronali, etc.):
Sedazione;
Riduzione dell’ansia;
Induzione del sonno;
Attività anticonvulsivante.
Midazolam
• Usato comunemente nella premedicazione
anestetica; nell’induzione dell’anestesia e
nelle Unità di terapia Intensiva
• Può essere anche somministrato i.m.
• Emivita = 2 h
• La dose …………….
Midazolam: effetti collaterali
Avramov et al., Anesthesiology 85:1283-1289 , 1996
Tiopentale (pentothal)
• GABA
R
S
H
Barbiturici
O
N
R
N
R
O
Tiopentale
• Nell’induzione dell’anestesia: 3-5mg/kg
che può essere ridotta fino al 50% se si
usa benzodiazepine, oppioidi o alpha2agonisti nella medicazione preanestetica.
Tiopentale
• Effetti collaterali: riduzione metabolismo
cerebrale con diminuzione del consumo di
O2, diminuzione della p.a. per venodilatazione e tachicardia riflessa, depressione
del centro respiratorio fino a apnea.
Propofol
• Somministrazione e.v. (1% in emulsione)
• La preparazione è molto soggetta a
contaminazione batterica
• Effetti collaterali: riduzione metabolismo
cerebrale con diminuzione del consumo di
O2, diminuzione della p.a. per venodilatazione e tachicardia riflessa, depressione
del centro respiratorio fino a apnea.
Effetti collaterali
• Inotropismo negativo (escluso
ketamina);
• Tachicardia (ketamina);
• Depressione centro respiratorio (molto
accentuata con fentanil e remifentanil)
Anestetici locali
• Bloccano o riducono la generazione e la
propagazione del potenziale d'azione lungo la
membrana eccitabile neuronale. Ciò si ottiene per
stabilizzazione del canale del sodio in una
conformazione chiusa; il blocco selettivo dei canali
del sodio è voltaggio-dipendente ed è tanto più
efficace quanto più elevata è la frequenza di
stimolazione della fibra nervosa (blocco usodipendente).
Struttura del canale del sodio
• Come in tutti i canali voltaggio-dipendenti,
si può identificare una struttura voltaggiosensibile e una struttura operante la
inattivazione del canale
Anestetici locali
• Il blocco si ottiene sia sulle fibre sensitive
che su quelle motorie, ma le fibre
amieliniche (sensitive dolorifiche) sono le
più sensibili (seguono quelle del freddo,
caldo, tattili, pressorie ed infine motorie).
Anestetici locali
• Il blocco della generazione e della
conduzione del potenziale d’azione si
ottiene per stabilizzazione del canale del
sodio in una conformazione chiusa; il
blocco selettivo dei canali del sodio è
voltaggio-dipendente ed è tanto più
efficace quanto più elevata è la frequenza
di stimolazione della fibra nervosa (blocco
uso-dipendente).
Local anaesthetics reduce firing
frequency in small dorsal root ganglia
neurones
• . (A) Trains of tetrodotoxin (TTX)-resistant
action potentials elicited by a 750 ms
400 pA current stimulus are reduced in
firing frequency by increasing
concentrations of lidocaine. (B) Similar
effects as in (A) seen with bupivacaine in
another neurone. Extracellular solution in
bath containing TTX 200 nM; high KI in
pipette; 22–23°C.
Scholz, Br J Anaesthesia, 2002, 89, 52-61
Anestetici locali
• Esteri: Cocaina, procaina, benzocaina;
• Amidici: Lidocaina, bupivacaina
Anestetici locali
• Gli esteri sono metabolizzati da esterasi
plasmatiche (psuedocolinoesterasi),
• le amidi a livello epatico.
• Il metabolismo (e quindi la scomparsa dell’effetto
anestetico) e la tossicità sono influenzate dalla
rapidità con la quale l’anestetico raggiunge il
circolo sistemico.
Anestetici locali
• In associazione con -agonisti (adrenalina,
fenilefrina)
Effetti collaterali:
• Centrali: brividi, tremori, fino a convulsioni
e spasmi della glottide;
• Periferici: (cuore) effetto inotropo negativo,
riduzione della velocità di conduzione con
blocco atrio-ventricolare;
• Periferici: (circolazione) ipotensione e
collasso cardiocircolatorio.
Medicazione preanestetica
Obiettivi:
• Sedazione e amnesia (benzodiazepine,
morfina, scopolamina);
• Inibizione degli effetti mediati dal vago
(aumento delle secrezioni –salivari,
bronchiali, gastriche; bradicardia, aumento
dei movimenti peristaltici; atropina e
scopolamina)
Altri farmaci usati durante
l'anestesia:
• Miorilassanti: Curari naturali e di sintesi
(competitivi)
• Effetto: blocco della trasmissione
colinergica a livello della placca
neuromuscolare (recettori nicotinici) con
conseguenza paralisi flaccida.
Organizzazione placca motrice
ACh
AChE
(104s)
Vescicole ACh
( 5000 molecole)
AChN2R
AChN2Recettore-canale per il sodio. Il legame (0.5ms) apre il canale e
determina una depolarizzazione della membrana muscolare postsinaptica
con conseguenza aumento Ca2+ nel citosol e contrazione
Curari naturali:
• Antagonisti competitivi del recettori
nicotinico (N2) della placca
neuromuscolare: d-tubocurarina,
pancuronio, atracurium, mivacurium.
(L'azione paralizzante inizia dai muscoli
oculari e delle mani, gli ultimi sono i
muscoli intercostali e diaframmatici).
+
(CH3)3N_CH2CH2OCOCH3
Curari
• Onset: 5 min (2 min - mivacurium);
durata da 15 min (mivacurium) fino a 60
min (pancuronio)
• Un azoto quaternario rende le molecole
polari (non passano la barriera
ematoencefalica)
• Mivacurium: metabolizzato dalle
esterasi plasmatiche
Proprietà farmacocinetiche di curari
competitivi
Molecola
“onset”
(min) *
Durata
(min)
Eliminazione
e metabol.
Tubocurarina
4-6
80-120
Rene, fegato
Pancuronio
4-6
120-180
Rene
Vecuronio
2-4
60-90
Fegato, rene
Atracurio
2-4
30-60
Pl.ester, rene
Mivacurio
1-2
15-20
Plasma ester
* 90% riduzione twitch muscolare
Curari: indicazioni terapeutiche
• Miorilassamento negli interventi
chirurgici;
• Per facilitare la ventilazione meccanica
(medicina intensiva: tetano, crisi
epilettiche gravi, crisi asmatiche, ecc.)
Effetti collaterali:
• Blocco dei recettori nicotinici (N1) a livello gangliare (dtubocurarina) e dei recettori muscarinici cardiaci
(pancuronio);
• Possono provocare release di istamina (broncospasmo,
ipotensione, aumento secrezioni salivari e bronchiali);
• In associazione con gli anestetici, possono scatenare una
crisi di ipertermia maligna
• Antidoti: essendo antagonisti "competitivi" l'aumento
dell'agonista ne riduce l'azione (anticolinoesterasici
reversibili neostigmina in associazione con atropina)
Curari depolarizzanti
• Succinilcolina (suxametonio) = agonista nicotinico
che depolarizza persistentemente la fibra muscolare
e quindi la desensibilizza alla successiva attivazione
da parte dell'ACh.
• L’”onset” della succinilcolina è rapido (1 min), la
durata ultrabreve (5-10 min).
• La succinilcolina è degradata da pseudocolinoesterasi quali la butirrocolinaesterasi (enzimi
plasmatici) Soggetti carenti geneticamente
dell'enzima = apnea da sovradosaggio e tachicardia
• L'azione è sinergizzata da anticolinoesterasici.
• In anestesia, in associazione con alotano alcuni casi
di ipertermia maligna (malattia genetica con
modificazione del recettore della ryanodina)
+
(CH3)3N_CH2CH2OCOCH3
Berchtold et al., Physiol. Rev. 80: 1215-1265, 2000
Mechanisms for the development
of malignant hyperthermia (MH).
• Part of a muscle fiber (longitudinal section) is shown, with
sarcolemma, sarcoplasmic reticulum (SR), and mitochondria as
shown in Figure 4. In addition, a transverse tubule (TT) system with
the L-type Ca2+ channel consisting of 4 subunits ( 1, 2/ , , ) and
the ryanodine receptor (RyR) are shown. Mutations in the RyR (1) or
the 1-subunit of the Ca2+ channel (2) are responsible for the
susceptibility for MH (MHS1, MHS5). The application of certain
anesthetics during general anesthesia can lead to excessive Ca2+
release from the SR. If the Ca2+ control mechanisms cannot
compensate for the release, the excess of cytoplasmic Ca2+ causes
sustained muscle contraction and rigidity, increased energy
production and consumption, as well as ADP, CO2, and heat
production. Finally, the activation of degradative enzymes leads to
membrane damage and cell death. Brody's disease (3) is caused by
mutations in SERCA1, which can lead to a complete loss of
SERCA1 function. The disease is characterized by slowing muscle
relaxation.
Berchtold et al., Physiol. Rev. 80: 1215-1265, 2000
Ipertermia Maligna
• Modificazione su base genetica del recettore RYR1
(muscolo scheletrico) o del canale al calcio voltaggio
dipendente di tipo L. Si conoscono almeno 20 mutazioni
(anche puntiformi) del gene che codifica il recettore
RYR1 responsabili della malattia.
• La maggior parte dei pazienti affetti non manifesta segni
clinici dell’alterazione genetica in assenza della
somministrazione di anestetici
• La diagnosi dopo biopsia del muscolo scheletrico
(funzionale) può diagnosticare l’alterazione genetica.
• L’incidenza di ipertermia maligna fulminante è stimata tra
1 / 14.000 nella popolazione pediatrica e 1 / 50.000 in
quella adulta.
Ipertermia Maligna
• E’ un evento potenzialmente fatale (70% dei casi non
trattati), dovuto alla somministrazione di alcuni anestetici
(soprattutto alotano ed altri anestetici volatili alogenati) in
associazione con bloccanti neuromuscolari.
• Si manifesta nel corso dell’anestesia con contrattura
muscolare, rigidità e produzione di calore da parte dei
muscoli scheletrici che determina ipertermia severa,
aumento del metabolismo muscolare, acidosi metabolica
e tachicardia. Il primo sintomo è un aumento della CO2
alla fine dell’espirazione ed in alcuni casi rigidità del
massetere.
• Sintomi postumi comprendono iperkaliemia, ipocalcemia,
rabdomiolisi con aumento della creatinin kinasi serica e
mioglobinuria, coagulazione intravascolare disseminata,
convulsioni, edema cerebrale ed edema polmonare
acuto.
Ipertermia Maligna
• Il trattamento farmacologico comprende
iperventilazione con O2 e somministrazione
di dantrolene.
• Può essere necessario disperdere il calore
raffreddando il paziente, l’uso di antiaritmici
(procainamide) ed il controllo dell’acidosi
metabolica.
Dantrolene
• La molecola inibisce il rilascio di calcio dal
reticolo sarcoplasmatico, legandosi
selettivamente al recettore RYR1.
• Dosi: da 1 mg/kg fino a 10 mg/kg per via
endovenosa nelle emergenze
anestesiologiche.
• Con l’introduzione del dantrolene nel
trattamento della MH, la mortalità nei
soggetti predisposti è diminuita dal 70 al
5% dei soggetti.
Altre sindromi su base genetica
indotte da bloccanti neuromuscolari
• La succinilcolina negli individui
geneticamente predisposti può indurre
rigidità del m. massetere con difficoltà
nell’inserzione del tubo endotracheale.
• Questa sindrome sembra correlata ad una
alterazione di una subunità del canale del
sodio voltaggio-dipendente.