Pre-eclampsia
Ipertensione gestazionale preeclampsiaeclampsia
• Alterato processo di adattamento istologico,
emodinamico e metabolico dell’organismo
materno alla gravidanza
• Eziologia sconosciuta
• Incidenza: 10% delle gravidanze, 3-5%
secondo classificazioni più restrittive
• Tra le maggiori cause (insieme all’embolismo)
di morte materna nei paesi sviluppati
• Patologia multi-organo e multi-sistemica
Mortalità materna
British Journal of Anaesthesia, 2002, 89, 369-372, Confidential Enquiries into Maternal
Deaths 1997-1999
Ipertensione gestazionale preeclampsiaeclampsia
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Epoca comparsa: dopo la 20° settimana
Fattori di rischio:
breve coabitazione sessuale
primipaternità
fecondazione eterologa o donazione gameti o
embrioni
età (estremi)
gravidanza multipla
ipertensione e nefropatie,
diabete, obesità
Ipertensione gestazionale preeclampsiaeclampsia
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Idrope e mola,
Malattie autoimmuni e reumatologiche
Trombofilia
Infezioni
Basso peso materno
Fattori razziali
Suscettibilità genetica
Familiarità per PE
Proteggono: cambiamento di partner se
precedente PE, fumo
Definizioni
• Ipertensione: PA >140/90 o incremento >15
mmHg PA diastolica e >30 mmHg PA
sistolica, severa se >160 e/o 110
• Proteinuria: >300mg/24 h o >100 mg/dl in 2
rilevazioni estemporanee a distanza di 6 ore
• Edema: suggestivo se generalizzato, non più
incluso nella definizione di preeclampsia
(80% gravide ha edema moderato)
Definizioni
• Preeclampsia: Ipertensione associata a
proteinuria
• In assenza di proteinuria considerarla per
persistenza di segni, sintomi ed esami
suggestivi di danno d’organo (es. cerebrali,
dolore epigastrico,trombocitopenia, enzimi
epatici alterati, IUGR)
Preeclampsia severa
PA  160 o 110 (sis-dias)
Insufficienza renale acuta
Oliguria (<500 cc/24 h)
Eclampsia
Edema polmonare
HELLP Syndrome
Trombocitopenia (<100.000 PLT/microlitro)
Sintomi suggestivi di interessamento
d’organo
• IUGR o oligoidramnios
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Preeclampsia severa:
complicanze materne
• Abruptio: 1-4%
• DIC-HELLP: 10-20%
• Edema polmonare: 2-5%
• IRA: 1-5%
• Eclampsia: 1%
• Insufficienza epatica o emorragia: 1%
• Stroke, morte: rari
• Danno cardiovascolare a distanza
(il rischio dipende da Eg esordio, EG parto,
severità, disordini medici associati)
Preeclampsia severa:
complicanze fetali
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Parto pretermine: 15-67%
IUGR: 10-25%
Danno ipossico-neurologico: 1%
Mortalità perinatale: 1-2%
Morbidità cardiovascolare nell’adulto
associata a basso peso
Eclampsia
• Insorgenza di coma o convulsioni (non
ascrivibili ad altra causa) in una donna con
preeclampsia
• Può manifestarsi ante (75% dei casi) o postpartum
• DD con accidenti cerebrovascolari (con cui
può complicarsi), encefalopatia ipertensiva,
feocromocitoma, lesioni occupanti spazio,
malattie infettive, malattie metaboliche
Ipertensione cronica
• Ipertensione di qualsiasi origine preesistente
alla gravidanza oppure insorta prima della
20° settimana
• Può complicarsi con preeclampsia
sovraimposta, diagnosticata per
esacerbazione dell’ipertensione o comparsa
di proteinuria. Tale complicanza si verifica nel
15-30% dei casi
Eziologia e Patogenesi della Preeclampsia
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Mancata invasione trofoblastica delle arterie spirali
nella porzione miometriale
Disfunzione delle cellule endoteliali
Sono i due meccanismi chiave della patogenesi
della preeclampsia.
Meccanismi ipotetici (non mutuamente esclusivi) che
portano a questo
Maladattamento immune
Ischemia placentare (causa-effetto)
Imprinting genetico
Circolazione utero-placentare (1)
• Nelle prime settimane le cellule del citotrofoblasto fuoriescono
dall’estremtà dei villi di ancoraggio e penetrano nel
sinciziotrofoblasto che li ricopre per formare le colonne di
citotrofoblasto.
• Le colonne di citotrofoblasto migrano nella decidua e
successivamente nel miometrio
• Quando incontrano lo sbocco delle arterie spirali, vengono
convogliate dal flusso all’interno del loro lume formando un
tappo intraluminale
• Le cellule trofoblastiche rimpiazzano l’endotelio delle arterie
spirali e invadono la tonaca media, distruggendo tessuto
elastico, muscolare e nervoso
• Il trofoblasto viene incorporato nella parete vascolare e
ricostituisce, sostituendolo, l’endotelio (il citotrofoblasto mima
addirittura un fenotipo vascolare)
Circolazione utero-placentare (2)
• Si crea così un letto vascolare a bassa resistenza privo
di controllo vasotomotorio materno, che permette il
drammatico aumento di nutrimento al feto
• Durante le fasi precoci dell’impianto i “tappi” di
trofoblasto agiscono come valvole che regolano il
flusso ematico nello spazio intervilloso e proteggono
l’embrione da un eccessivo flusso materno (spazio
intervilloso continuo nel primo trimestre dà gravidanze
complicate)
• Accumulo deciduale di natural-killer intorno al
citotrofoblasto che invade, produzione di citochine
implicate nell’angiogenesi e nella stabilità vascolare
(IFNgamma;VEGF; PIGF; angiopoietina2), scompaiono
Circolazione utero-placentare (3)
• Nella preeclampsia e nel ritardo di crescita
intrauterino i cambiamenti fisiologici descritti sono
confinati alla porzione deciduale delle arterie con il
segmento intramiometriale che rimane intatto
• Il citotrofoblasto rimane intraluminale nelle arterie
spirali
• Il danno dei vasi relativo all’alta resistenza favorisce
processi di aterosi con accumulo di macrofagi e
infiltrati di mononucleati perivascolari
Circolazione utero-placentare (4)
e maladattamento immune
• Quale meccanismo permette questo contatto
tra cellule allogeniche e questa profonda
invasione trofoblastica?
• Cellule trofoblastiche in contatto con il
sangue materno (sincizio) non producono
tipici mRNA HLA o proteine HLA di
membrana. Assenza di HLA classe I (tranne
HLA-C), esprimono HLA-G e HLA-E. HLA-G
protegge trofoblasto da danno citotossico da
NK e media il danno vascolare
Evidenze epidemiologiche
• La presenza del seme nel tratto genitale
produce una risposta immune (infiammatoria)
• Risposta immune tipo T2 che blocca la
risposta T1 verso il prodotto del
concepimento (TGFbeta1)
• L’esposizione alle cellule dello sperma causa
una alloimunizzazione della mucosa, che
induce tolleranza
• ICSI: rischio 3 volte aumentato se prelievo dal
tratto genitale e non sperma
Maladattamento immune
• Dati epidemiologici che dimostrano questo
maladattamento: - primigravide
- coabitazione sessuale
- cambiamento di partner o di
diversa
razza
- feto maschio
- complessi immuni circolanti
(IgG, IgM,
Complemento)
Preeclampsia e apoptosi
• Aumento di sinciziotrofoblasto nel circolo
materno
• Il maladattamento immune e la risposta
infiammatoria che ne derivano danno:
• Aumentata apoptosi (“shedding” del
trofoblasto)
• Il siero di donne preeclamptiche riduce la vita
del trofoblasto aumentando la sensibilità FAS
mediata all’apoptosi
• I detriti apoptotici cooperano
all’esacerbazione della risposta infiammatoria
Attivazione leucocitaria
 Nella preeclampsia i leucociti ( neutrofili e monociti) sono
attivati.
 Le citochine infiammatorie ( come IL-6 e TNFalpha), e le
molecole di adesività cellulare (VCAM-1), sono più elevate
nel circolo materno.
 I neutrofili attivati aattaccano le cellule endoteliali e
generano superossidi (*02-) producendo stress ossidativo
nelle cellule e perossidazione lipidica delle
membranm(LOOH).
 Da qui deriva la disfunzione cellulare.
 Conseguenze dello stress ossidativo sono l’aumentata
permeabilità dell’endotelio (edema generalizzato,
proteinuria…)
Attivazione leucocitaria
• In questo meccanismo di attivazione leucocitaria,
un’aumentata produzione di perossidi placentari attiva
i leucociti che circolano nello spazio intervilloso .
• I leucociti attivati entrano nel circolo materno e
generano stress ossidativo.
• Alcuni perossidi lipidici possono entrare nel circolo
materno direttamente come acidi grassi ossidati legati
alle proteine.
• Entrambi i meccanismi esitano in un aumento del
livello di perossidi lipidici nel circolo materno.
Imprinting genetico
• La preeclampsia ha una tendenza familiare
dimostrata dalla incidenza del 26 % nelle figlie di
donne con preeclampsia vs l’8% nelle nuore
• Ipotizzato un gene maggiore recessivo o dominante
a penetranza incompleta oppure una ereditarietà
multifattoriale
• Importanza anche del genotipo fetale dimostrata
dall’incidenza maggiore di HELLP Syndrome in
gravidanze con feti con disordini metabolici e nelle
anomalie cromosomiche
• Presenza di mutazioni specifiche come quella per
l’angiotensina associata ad ipertensione essenziale
e preeclampsia
Imprinting genetico
• Teoria del “conflitto”: geni fetali-geni materni,
geni di derivazione materna e paterna
• VEGF fattore solubile mediatore della
quiescenza dell’endotelio
• Loci per la suscettibilità alla preeclampsia,
che interagiscono con l’omeostasi
cardiovascolare e con la risposta
infiammatoria
Rischio di preeclampsia nelle parenti di donne
con eclampsia
Relazione con la
donna eclamptica
Preeclampsia
Eclampsia
Donne con
eclampsia (future
gravidanze)
21%
1%
Sorelle (future
gravidanze)
38%
4%
Figlie (prima
gravidanza)
25%
3%
Nuore (prima
gravidanza)
8%
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Disfunzione delle cellule endoteliali
• L’endotelio è un tessuto complesso con molte funzioni.
Quando è intatto è resistente alla formazione dei trombi ed
influenza la risposta della tonaca muscolare agli agenti
vasoattivi
• In presenza di danno vascolare le cellule endoteliali danno
inizio alla cascata coagulatoria sia intrinseca che estrinseca
permettendo l’adesione piastrinica e la formazione del
trombo
• Quando l’endotelio è danneggiato si riduce la produzione di
prostacicline che sono potenti vasodilatatori ed anche
induttrici di resistenza all’azione dell’angiotensina II
• Anche il nitrossido è una sostanzae bioattiva prodotta
dall’endotelio normale, ed agisce sinergicamente alle
prostacicline
• Sostanze prodotte dalla placenta stessa come: citochine,
frammenti di trofoblasto, redicali liberi e altre sostanze
Patogenesi della
preeclampsia
Placental
hypoperfusion
Platelet activation
Endothelial cell injury
Labs:
low platelets,
DIC, hemolysis
Retina:
Liver:
visual changes
abnormal test
liver distention retinal detachment
liver rupture
Brain:
headache
seizures
Renal:
Proteinuria
oliguria
Patologia
• La patologia placentare di PIH,
preeclampsia, e HELLP è la stessa ed è
responsabile della mortalità perinatale.
Preeclampsia & patologia
• La patologia placentare è un continuum,
mentre spesso le definizioni e gli outcomes
sono espressi con una scala dicotomica (es.
presenti/assenti)
Preeclampsia: Doppler delle arterie uterine
• In molti casi di preeclampsia severa
aumento delle resistenze delle arterie
uterine
• Rilievi anomali del Doppler delle arterie
uterine possono aiutare una corretta
diagnosi
• Nessuna evidenza di capacità predittiva
come test di screening
Test predittivi di PE
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Marcatori di
Disfunzione placentare
Attivazione coagulatoria ed endoteliale
Infiammazione sistemica
Risultati ad oggi non univoci né
consistenti
Ipertensione gestazionale preeclampsiaeclampsia
• Organi coinvolti:
• Rene (proteinuria, oliguria, insufficienza renale)
• Fegato (dolore epigastrico, ematoma sottocapsulare,
HELLP S)
• Placenta e feto (danno vascolare, ipoperfusione e
ipossia, distacco di placenta)
• Vasi (ipertensione, deposizione trombi, emolisi,
piastrinopenia, aumentata permeabilità capillare,
ascite, DIC)
• Sistema nervoso centrale (cefalea, disturbi visivi,
eclampsia)
• Altri distretti (cuore, occhio…)
severity scale
La severità della preeclampsia è
inversamente correlata all’epoca della
diagnosi
Controlli ed Esami ematochimici
• PA, peso, diuresi, riflessi OT, sensorio,
indagare disturbi tipici
• Es.urine, Ht, PLT, creatininemia, test
epatici, uricemia, test coagulazione, test
emolisi
Altre indagini
• Monitoraggio invasivo intravascolare
(CVC)
• Esami strumentali per diagnosi di
edema polmonare, versamenti sierose
• Monitoraggio Magnesemia/diuresi,
SpO2
HELLP SYNDROME
• Emolisi (anemia emolitica microangiopatica,
H), aumento enzimi epatici (danno
epatocellulare, EL), bassa conta piastrinica
(LP)
• 5-10% delle pazienti preeclamptiche
• Dolore quadrante addominale superiore
destro, epigastrico, addominale, nausea e
vomito
• Tenere alto indice di sospetto per non
diagnosticare erroneamente gastrite,
colelitiasi, iperemesi….
Ipertensione gestazionale preeclampsiaeclampsia
• Trattamento: espletamento del parto
(rischi/benefici per madre e feto)
• Terapia “sintomatica” e di supporto: riposo,
idratazione, farmaci anti-ipertensivi, sedativi
(solfato di magnesio), steroidi per HELLP,
eventuali trasfusioni di GRC e plasma
• Gestione: ambulatoriale (forme lievi),
ospedalizzazione, unità di cura intensiva
madre-feto
Terapia e farmaci antiipertensivi
• Indicazione: solo per valori di PA elevati
(160/110), riduce complicanze cerebrovascolari
• Controindicati: ACE-inibitori (teratogeni,
IUGR), diuretici, beta-bloccanti
(relativamente)
• Sicuri: nifedipina, alfametildopa, labetalolo,
idralazina
• Prevenzione eclampsia e recidive: solfato di
magnesio
MgSO4
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Ritarda la trasmissione neuromuscolare
Riduce la contrattilità del muscolo liscio
Riduce l’irritabilità del SNC
Riduce la PA (effetto lieve e transitorio)
• Ridotta l’eclampsia e la sua ricorrenza (morte
materna, esiti perinatali) rispetto ad altri
anticonvulsivanti o farmaci in studi
randomizzati
• Indicato nella preeclampsia severa
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Effetti dei livelli diMgSO4
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Profilassi eclampsia 4 - 6 mg%
Perdita ROT 10mg%
Paralisi respiratoria 15mg%
Anestesia generale 15mg%
Arresto cardiaco > 25mg%
Preeclampsia e gestione dei
liquidi
• Frequente emoconcentrazione
• Rischio edema cerebrale e polmonare
• Farmaci con effetti diversi (es. Nifedipina,
MgSO4)
• Necessità di espandere il volume plasmatico?
• Attenzione liquidi (NO colloidi)
• Attenzione in & out
Preeclampsia: predizione e prevenzione
• Proposti più di 100 tests clinici, biofisici
e biochimici per l’identificazione di
donne a rischio di sviluppare
preeclampsia
• Farmaci e dieta per prevenire: ASA a
basso dosaggio, oligoelementi, Calcio,
vitamine , acidi grassi insaturi
Rischio di ricorrenza
• Della preeclampsia severa/HELLP 20%
• Maggior rischio di IUGR o
oligoidramnios in future gravidanze
• ASA 100-120 mg al giorno prima della
16 settimana può ridurre il rischio (spt
forme severe)
Ipertensione gestazionale preeclampsiaeclampsia: rischi fetali
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Ritardo di crescita intrauterino
Patologia del liquido amniotico
Sofferenza fetale
Distacco di placenta
Morte fetale
Morbilità neonatale
Necessità di monitoraggio biofisico fetale:
MAF, NST, ecografia, Velocimetria Doppler
Preeclampsia: casi tipici e atipici
Trattare e monitorare come se si
trattasse di preeclampsia
La preeclampsia non o mal diagnosticata
può causare morte fetale &/or seria
morbidità materna