LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE:
ATTUALITA’ E PROSPETTIVE
Fratelli Della Robbia
Dr.ssa Daniela Rafanelli
U.O. Immunoematologia- ASL3
Pistoia 20/10/2012
Sigfrido Bartolini
CARATTERISTICHE DEI FARMACI
ANTI VIT.K (VKA)
• Warfarin
• Acenocumarolo
• Fenprocumone
emivita 36-42 ore
emivita 9 ore
emivita 86 ore (non disponibile in italia)
 rapido assorbimento intestinale
 elevata biodisponibilita’
 legame con albumina
 metabolismo epatico (citocromo p-450)
MECCANISMO DI AZIONE DEI FARMACI
ANTI VIT.K (VKA)
 I Fattori II, VII, IX, X richiedono la γ-carbossilazione per l’attività
procoagulante
 La γ-carbossilazione avviene ad opera della vit.K
 I farmaci anti-vit.K (VKA) inducono una parziale carbossilazione
con formazione di fattori a ridotto potenziale procoagulante
(mancata adesione a superfici fosfolipidiche)
 Anche le Proteine C ed S sono K-dipendenti e pertanto si
riducono durante la terapia con VKA
 (Si ricorda che il dosaggio di queste Proteine non è attendibile in
corso di terapia con VKA)
FATTORI VITAMINA K-DIPENDENTI
Fattori procoagulanti
• Fattore II
emivita 42-72 ore
• Fattore VII
emivita 4-6 ore
• Fattore IX
emivita 21-30 ore
• Fattore X
emivita 27-48 ore
Anticoagulanti naturali
• Proteina C
emivita 9 ore
• Proteina S
emivita 60 ore
FATTORI GENETICI
• L’enzima 2C9 del citocromo P-450 è responsabile del
metabolismo ossidativo del warfarin
• Un comune polimorfismo del gene codificante per
tale enzima determina una ridotta eliminazione del
farmaco, con minore fabbisogno e maggiore
sensibilità al dicumarolico, aumentando il rischio
emorragico
• Le ultime LG ACCP 2012 raccomandano di non
utilizzare routinariamente i test di farmacogenetica
per la conduzione della terapia con VKA.
TERAPIA DI INDUZIONE TAO
• Appare opportuno iniziare con Warfarin 5 mg/die (1c) e
controllo INR in 4° giornata
• Nei pazienti anziani ed epatopatici la dose iniziale può essere
ridotta
• Una dose di carico superiore (20-40mg) può risultare
rischiosa:
- rapida diminuzione della Prot.C, a breve emivita, non
compensata dalla concomitante riduzione dei fattori della
coagulazione vit.K dipendenti ad emivita più lunga (F II, IX, X)
• Se usiamo Acenocumarolo ricordiamo che il rapporto con
Warfarin è 1:2 ossia 2,5 mg di acenocumarolo valgono 5 mg di
warfarin.
Effetto potenziante la TAO
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Ac. Nicotinico
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Amiodarone
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Carbamazepina
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Cafoxiti/cefazolina
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Chinina/chinidina
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Chinolonici
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Cimetidina
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Ciclosporina
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Cirpofloxacina
Cloramfenicolo
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Eritromicina
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Etanolo
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Fenobarbital
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Fluconazolo
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Fluoxetina
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Fluvastatina
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Glucagone
Ketoconazolo/itraconazolo/fluconazolo •
Lovastatina
Metiltestosterone
Miconazolo (anche gel orale)
Neomicina
Ofloxacina
Omeprazolo
Ormoni tiroidei
Penicillina G
Propafenone
Propranololo
Sertralina
Simvastatina
Sulfamidici
Tetracicline
Tolbutamide
Tramadolo
Vaccino anti-influenzale
Effetto inibente la TAO
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Aloperidolo
Aminoglutemide
Atorvastatina
Clortalidone
Nicotina (smettere di fumare)
Cortisone (ACTH)
Propiltiouracile
Rifampicina
Spironolattone
Trazodone
Erba di
S. Giovanni
Nessun effetto sulla TAO
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Pravastatina
Ippocastano
Alimenti ed altro
Effetto potenziante la
TAO
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Aglio
Angelica sinensis
Fermenti lattici
Ginseng
Ginkgo biloba
Ippocastano
Kava kava
Salvia
Vitamina A
Effetto inibente la TAO
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Kava Kava
Cipolla verde
Erba di S. Giovanni
Prezzemolo
Semi di soia
Tè verde
Vitamina C
Ginkgo Biloba
TAO IN GRAVIDANZA
• I farmaci VKA passano la barriera placentare e possono dare:
a) Effetti teratogeni per tutto il primo trimestre (condrodisplasia, atrofia
ottica,cataratta congenita, ritardo mentale)
b) Emorragie fetali, specie intracraniche, soprattutto durante le ultime
settimane di gravidanza
c) Alterazioni ossee (da riduzione di osteocalcina)
• In presenza di un test di gravidanza positivo occorre interrompere subito la
TAO
• Somministrare ENF o EBPM
• La TAO può essere ripresa solo dopo il primo trimestre e fino alla 36° sett.
quando viene sostituita dalla eparina fino al parto.
• La TAO sarà ripresa di nuovo nel postpartum (dopo 4-5gg in caso di cesareo)
• La TAO non è controindicata nell’allattamento
TAO IN GRAVIDANZA
TERAPIA EPARINICA
• ENF 7500-10000 U sc. x 2-3/die
• EBPM 4000 U/die (profilassi secondaria)
• EBPM 200 U/Kg sc /die (terapia del TEV)
Considerando che il farmaco ha una ridotta emivita in gravidanza,
almeno all’inizio del trattamento sembra preferibile la
somministrazione ogni 12 ore rispetto a quella ogni 24 ore.
** Si consiglia di controllare la conta piastrinica dopo 10gg
dall’inizio della terapia, per il rischio di piastrinopenia
TAO IN GRAVIDANZA
Condizioni che richiedono TAO o Eparina in
gravidanza
• Donne già in TAO al momento del concepimento
- portatrici di protesi valvolari meccaniche
- cardiopatia emboligena e pregresso TE
- recente (<6 mesi) TEV, avvenuto prima del concepimento
- TEV recidivante
• Donne con TE insorto in gravidanza
- tromboembolismo venoso
- trombosi arteriosa
Come comportarsi in caso di iperdosaggio (INR >4,5)
FCSA 2008
A) Iperdosaggio senza emorragia
1) INR < 5
ridurre la dose del 50% il 1° giorno e continuare a dose ridotta del 10-20%
per altri 5-6 gg. Controllo INR a 7 gg
2) INR 5 - 6
sospendere TAO il 1° g e continuare con dose ridotta di 1,25-2 mg fino a
controllo INR in 4-7°gg
3) INR > 6
sospendere TAO + 2mg (2 gocce) di Vit.K 1 x os; controllo INR il giorno dopo o
quando possibile, riprendendo la TAO dal 2° g a dose ridotta di 1,5-2 mg
4) INR > 8
sospendere TAO per 3-5 mg (3-5 gocce) di Vit.K1
** Per pazienti in Acenocumarolo può essere sufficiente la sola sospensione,
altrimenti sospensione + Vit.K
Come comportarsi in caso di iperdosaggio (INR >4,5) e
nelle emorragie
A) Emorragia minore senza iperdosaggio
- ricercare possibili cause locali
- mantenere INR nel range terapeutico o ridurlo se indicato
dalla situazione clinica.
B) Emorragia minore e iperdosaggio
- ricondurre rapidamente l’INR al target terapeutico mediante
gli interventi precedentemente citati
C) Emorragia maggiore con/senza iperdosaggio
- consigliare il ricovero in ospedale per il rapido “reverse”
della terapia anticoagulante
Reverse dell’anticoagulazione da VKA
Emorragia maggiore da eccesso di TAO
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•
Sospendere la TAO in corso
Determinare INR
Somministrare Vit.K1 (10mg/100 SF lentamente)
Infondere CCP lentamente in bolo:
se INR <2
20 U/Kg
se INR 2-4
30 U/Kg
se INR >4
50 U/Kg
Controllare INR dopo 15’ dall’infusione e se >1,5 ripetere lo
schema di terapia
FCSA 2008
INTERVENTI CHIRURGICI E MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAO
A) Continuare la TAO
• estrazioni dentarie semplici in assenza di infezione e di incisioni chirurgiche:
emostatici locali, sutura dei bordi alveolari e sciacqui orali con soluzioni di ac.
Tranexamico al 5%, 4-5 minuti ogni 6 ore per 5-6 giorni.
• In caso di otturazione, ablazione tartaro ecc. non è necessario sospendere la
terapia anticoagulante
• E’ consigliabile controllare l’INR 1-2 gg prima dell’intervento per verificare che
non sia fuori range
• In caso di cure odontoiatriche che possano comportare emorragie è sufficiente
ridurre o interrompere la terapia per 24 o 48 ore (a seconda dei risultati
dell’ultimo prelievo) per ottenere valori di INR <2.
• In caso di estrazioni multiple, flogosi importante, interventi estesi sul palato,
implantologia endossea è da valutare la sostituzione della TAO con EBPM
FCSA 2008
INTERVENTI CHIRURGICI E MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAO
A) Continuare la TAO
Per situazioni a basso rischio emorragico, con trauma dei tessuti superficiali e
possibilità di attuare emostasi locale (pressione, antifibrinolitici,colla di fibrina):
• punture e cateterismi di vene/arterie superficiali ( arteria femorale per Seldinger);
• punture sternali;
• biopsie cutanee, piccola chirurgia dermatologica, biopsie di mucose facilmente
accessibili ed esplorabili (cavo orale, vagina), piccola chirurgia oculistica, cataratta
con anestesia topica
• esami endoscopici senza manovre chirurgiche (EGDS, Sigmoidoscopia,
Colonscopia con/senza biopsia, ERCP diagnostica, cistoscopia)
• Infiltrazioni in tessuti molli e articolari
• Controllare tuttavia il giorno stesso o il precedente che l’INR sia in range
• Qualora si preveda un rischio emorragico più elevato, si consiglia ridurre TAO fino
a INR 1,5-2
INTERVENTI CHIRURGICI E MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAO
B) Sospendere la TAO e passare alla Bridging therapy
Ciò è necessario quando si preveda un trauma di tessuti profondi, non facilmente
accessibili a misure emostatiche locali:
• chirurgia maggiore elettiva generale o specialistica;
• punture esplorative di cavità (toracentesi, paracentesi, rachicentesi);
• biopsie di tessuti profondi (fegato, rene, osso, TC ecoguidate) o di mucose
(gastroenteriche, respiratorie, genitali) non accessibili ad una ispezione diretta;
• Cataratta in caso di anestesia retrobulbare
• Litotrissia
• Cateterismo cardiaco e impianto di pace-maker o defibrillatore
• anestesie peridurali.
• Polipectomia, sfinterectomia endoscopica, dilatazione pneumatica, biopsie
eco-guidate, trattamento di varici esofagee
BRIDGING THERAPY
• Procedura A (rischio tromboembolico elevato)
Prevede il bridging da TAO a eparina con dosi pari al 70% di
quelle terapeutiche, ogni 12 o 24 ore
• Procedura B (rischio tromboembolico basso-moderato)
Prevede il passaggio da TAO a eparina a dosi profilattiche
• Procedura C
La TAO non viene sospesa e l’intervento/manovra invasiva va
eseguito ad un INR 2-3
BRIDGING THERAPY
• Pazienti a rischio tromboembolico elevato
Protesi meccanica mitralica
Protesi meccanica aortica non recente o associata a FA
Protesi valvolare con pregresso TE arterioso
FA e pregresso TE arterioso o valvulopatia mitralica
TEV recente (< 1 mese)
• Pazienti a rischio tromboembolico basso-moderato
tutti gli altri pazienti
Paziente _________________________________________________
Data di nascita ______________ sesso ________ peso kg ________
Anticoagulante assunto:
 COUMADIN
 SINTROM
Indicazione alla ter. anticoagulante _____________________________
Tipo di intervento/procedura __________________________________
Data intervento/procedura __________________
giorno
dose
data
PT/INR
COUMADIN
o SINTROM
EBPM s.c.
+ PIASTRINE
NIENTE
NO
-5
Bridging
Therapy
-4
-3
-2
-1
0
+1
INTERVENTO O
PROCEDURA
Dose usuale + 50%
+2
Dose usuale + 50%
SI
+3
Dose usuale
SI
+4
Dose usuale
SI
+5
Dose usuale
SI
+6
Dose su INR
v.d. INR
+7
Dose su INR
v.d. INR
SI
Firma del Medico
Data ____________________
_____________________________
Pengo V et al.
Circulation 2009,119,2920
STRATEGIA PER LA RIPRESA A DOMICILIO
DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE
Per il Medico Curante
Egr. Collega,
Il / La Paziente
_______________________________________________________
viene dimesso/a e continuerà la terapia con ___ ____________________ ancora
per______________ giorni.
Proponiamo il seguente schema di embricamento che adatterai eventualmente al
tuo paziente :
8° giorno __EBPM________ s.c. + Coumadin (o Sintrom) a una dose del 50%
superiore a quella abituale
9° giorno __EBPM________ s.c. + Coumadin (o Sintrom) a una dose del 50%
superiore a quella abituale
10°giorno ___EBPM_______s.c. + Coumadin (o Sintrom) alla dose abituale
11°giorno controllo INR
Cordiali saluti,
Il Medico
Le responsabilità legali
Il controllo della TAO rappresenta un atto medico dal quale
possono derivare danni, transitori o permanenti, al paziente
anche in seguito ad una non corretta gestione del trattamento.
In generale, ciascun medico dovrebbe mettersi nelle condizioni
di poter dimostrare che il controllo della TAO viene eseguito
in modo corretto, sulla base delle conoscenze più attuali
derivanti dalla letteratura medica e dalle raccomandazioni
delle autorità scientifiche e sanitarie.
Ogni paziente deve avere una cartella clinica individuale in cui
vengono registrati i dati dell’esame clinico iniziale, i successivi
controlli clinici e di laboratorio con le prescrizioni della terapia
e le convocazioni per i controlli successivi