Principali farmaci anticoagulanti orali in uso
• Warfarin sodico (emivita 32-46 ore)
Coumadin cpr 5 mg
• Acenocumarolo ( emivita 12 ore)
Sintrom cpr 4mg e 1 mg
• Fenprocumone ( emivita 5,5 giorni)*
Marcumar cpr
* non disponibile in Italia
Warfarin e Acenocumarolo
( long-acting vs short acting)
Non esiste una differenza clinicamente
significativa nella gestione clinica della TAO
con i due farmaci
Barcellona; 1998 Thromb Haemost 80: 899-902
Anticoagulanti orali: caratteristiche farmacologiche
• Rapido assorbimento intestinale
• Elevata biodisponibilità
• Legame con l’albumina ( 97-99%)
• Metabolismo epatico (citocromo P450)
Anticoagulanti orali: relazione dose risposta
Notevole variabilità della dose necessaria per
ottenere lo stesso effetto fra individui diversi
Variabilità della risposta nel tempo dello stesso
individuo
Anticoagulanti orali: relazione dose-risposta
Fattori genetici
Mutazioni del gene codificante per il citocromo
P450 CYP2C9, responsabile del metabolismo
ossidativo del warfarin
Mutazioni del gene codificante per l’enzima
vitamina K epossido-reduttasi (VKORC19)
FCSA e ACCP (8° Consensus Conference):
sconsigliano l’uso di ricerche genetiche nei
pazienti in previsione di trattamento con
anticoagulanti orali
Anticoagulanti orali: relazione dose-risposta
Fattori ambientali
•
•
•
•
Scarsa compliance
Interazioni farmacologiche
Malattie intercorrenti
Dieta
Monitoraggio di laboratorio della TAO:
il tempo di protrombina ( PT)
• Il PT è il tempo di cogulazione sensibile alla carenza dei
fattori II, VII e X, che dipendono per il completamento
della loro sintesi dalla vitamina K.
• Il PT può essere espresso in secondi, come attività
percentuale, preferibilmente come INR, sistema
accettato dall’OMS nel 1983 per esprimere i risultati del
PT nel controllo della TAO
• Il risultato espresso in INR supera il limite della variabilità
tra i laboratori in relazione al reagente tromboplastinico
utilizzato.
Indicazioni e PT-INR raccomandato per la TAO
Controindicazioni alla TAO e condizioni a rischio di
complicanze
• Controindicazioni assolute
- gravidanza
- emorragia maggiore a rischio vitale
• Condizioni a rischio di complicanze
- Mal.cardiovascolari
- Mal.renali
- Mal.neurologiche
- Mal.gastrointesinali
- Mal.epatiche
- Mal.ematologiche
- Paz. non collaborante
- Alcolismo
Raccomandazioni per l’inizio della TAO
• Si raccomanda l’inizio della TAO con una dose
compresa tra 5 mg e 10 mg per il primo o i primi
due giorni per la maggior parte dei pazienti e il
dosaggio successivo basato sul controllo del PTINR ( Grado 1B).
• Senza l’evidenza da studi randomizzati, si
sconsiglia l’iniziale dosaggio del warfarin basato
su test di farmacogenetica per individualizzare la
dose ( Grado 2C)
ACCP 2008
Raccomandazioni per l’inizio della TAO
• Nei pazienti anziani o nei pazienti debilitati,
malnutriti, con scompenso cardiaco, malattia
epatica, recente chirurgia maggiore, assunzione
di farmaci ( es.amiodarone), si raccomanda l’uso
di una dose iniziale di ≤ 5 mg con successivo
dosaggio basato sul controllo del PT-INR
( Grado 1C).
ACCP 2008
Raccomandazioni per la frequenza del
monitoraggio della TAO
• All’inizio della terapia si suggerisce che il
monitoraggio dell’INR sia iniziato dopo le prime
due o tre dosi di anticoagulante (Grado 2C).
• Per i pazienti che ricevono una dose stabile di
anticoagulante orale, si suggerisce un
monitoraggio dell’INR ad un intervallo non
superiore alle 4 settimane (Grado 2C).
ACCP 2008
Raccomandazioni per la gestione del
sovradosaggio e delle complicanze emorragiche
• INR al di sopra del range terapeutico, ma
inferiore a 5, in assenza di sanguinamento
maggiore: riduzione o sospensione della
dose,monitoraggio piu’ frequente e ripresa della
terapia ad una dose ridotta quando l’INR è a
livello terapeutico (Grado 1C)
• INR al di sopra del range minimamente o in
presenza di un fattore transitorio causale, può
non essere richiesta la riduzione della dose
(Grado 1C)
ACCP 2008
Raccomandazioni per la gestione del
sovradosaggio e delle complicanze emorragiche
• INR ≥ a 5, ma < 9 in assenza di sanguinamento
maggiore: sospendere una o due
dosi,monitoraggio piu’ frequente e ripresa della
terapia ad una dose ridotta quando l’INR è a
livello terapeutico. In alternativa sospendere la
TAO per un giorno, somministrare vitamina K(12,5 mg po),soprattutto in presenza di fattori di
rischio emorragici (Grado 1C).
ACCP 2008
Raccomandazioni per la gestione del
sovradosaggio e delle complicanze emorragiche
• INR > a 9, in assenza di sanguinamento
maggiore: sospendere la TAO, somministrare
dosi superiori di vitamina K (2,5-5mg po) con
l’aspettativa di una riduzione sostanziale
dell’INR in 24-48 ore (Grado 1B). Monitoraggio
piu’ frequente, uso addizionale di vitamina K se
necessario e ripresa della terapia ad una dose
ridotta quando l’INR è a livello terapeutico.
ACCP 2008
Raccomandazioni per la gestione del
sovradosaggio e delle complicanze emorragiche
• Emorragia maggiore e sovradosaggio:
 sospendere la TAO
 somministrare vitamina K ( 10mg infus.ev lenta)
 somministrare concentrati del complesso
protrombinico (CCP) o plasma fresco congelato
(PFC) o rVIIa, in rapporto all’urgenza della
situazione
 la vitamina K può essere ripetuta dopo 12 ore
(Grado 1C)
ACCP 2008
Raccomandazioni per la gestione del
sovradosaggio e delle complicanze emorragiche
• Emorragia maggiore a rischio vitale
(es.emorragia intracranica) e sovradosaggio:
 sospendere la TAO
 somministrare vitamina K ( 10mg infus.ev lenta)
 somministrare concentrati del complesso
protrombinico (CCP) o plasma fresco congelato
(PFC) o rVIIa, in rapporto all’urgenza della
situazione
 ripetere il trattamento in base all’INR (Grado 1C)
ACCP 2008
Classificazione degli eventi emorragici
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•
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•
Emorragie maggiori
Fatali ( la morte è avvenuta per emorragia)
Intracraniche ( con conferma TAC e/o RMN)
Intraoculari ( con riduzione del visus)
Intra-articolari ( articolazioni maggiori)
Retroperitoneali
Necessità di soluzione chirurgica o comunque
manovra invasiva
Riduzione di Hb > 2g/dl o necessità di
trasfondere 2 o piu’ unità di sangue
Emorragie minori
Tutti gli eventi emorragici non maggiori
Gestione delle complicanze emorragiche
• In presenza di emorragie minori senza
sovradosaggio è opportuno ricercare possibili
cause locali di emorragia e mantenere l’INR nel
range terapeutico o ridurlo se indicato dalla
situazione clinica.
• In presenza di emorragie minori associate a
sovradosaggio è opportuno riportare
rapidamente l’INR al target terapeutico.
• In presenza di emorragie maggiori occorre
ottenere una rapida e completa normalizzazione
della coagulazione.
Incidenza delle complicanze emorragiche
• L’incidenza delle complicanze emorragiche è
piu’ bassa quando la TAO è monitorata da parte
di un Centro di Sorveglianza rispetto alla
conduzione da parte del MMG e, a maggior
ragione, alla automedicazione da parte del
paziente stesso.
• Studio ISCOAT: l’incidenza globale delle
complicanze emorragiche è relativamente
bassa: 7,5% anni/pz con 0,25% fatali, 1,1%
maggiori, 6,2% minori.
Fattori di rischio delle complicanze emorragiche
• Valori di INR > 4,5
• Indicazione alla TAO costituita da una
vasculopatia arteriosa periferica o cerebrale
• Età anziana > 75 anni
• I primi 90 giorni di trattamento
• Presenza di tumore attivo
Fallimenti trombotici
•
•
•
•
Studio ISCOAT: incidenza globale di complicanze
trombotiche è stata del 3,5%a/pz con i seguenti fattori di
rischio associati:
i primi 90 giorni di trattamento
età > 70 anni
patologia di tipo arterioso quale indicazione al
trattamento
per valori di INR< 1,5 incidenza del 17,5% a/pz, del
2,3% per valori di INR compresi 2-3
Recentemente è stato segnalato che maggior tempo
trascorso con INR < 1,5 durante i primi 90 gg, in pz con
pregresso TVE si associa ad un piu’ alto rischio di
recidiva tromboembolica
Gli interventi chirurgici e le manovre invasive in
corso di TAO
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Interventi/ procedure senza sospensione della TAO:
Chirurgia cutanea
Cataratta con anestesia topica
Artrocentesi e iniezioni in tessuti molli e articolari
Punture e cateterismi di vene ed arterie superficiali
Puntura sternale e biopsia osteomidollare
Ecocardiogramma transesofageo
Procedure odontoiatriche semplici ( avulsioni dentarie e
altre procedure)
Interventi/ procedure con sospensione della TAO:
tutti con esclusione di quelli citati
Gli interventi chirurgici e le manovre invasive in
corso di TAO
I pazienti che vanno incontro a interventi chirurgici/procedure
invasive vengono distinti in due categorie di rischio:
rischio di tromboembolismo elevato
- protesi meccanica mitralica
- protesi meccanica aortica non recente o
associata a fibrillazione atriale
- protesi valvolare con pregresso TE arterioso
- F.A. con pregresso TE arterioso o valvulopatia
mitralica
- pregresso TE cardiogeno o non spiegato
- tromboembolismo venoso recente (< 3 mesi)
rischio di tromboembolismo basso-moderato
- tutti gli altri pazienti in TAO
Bridging nei pazienti ad alto rischio
• La TAO deve essere sospesa, per interventi non urgenti,
5 giorni prima dell’intervento con inizio dell’eparina a
b.pm. al giorno -3 ( se in range terapeutico al momento
della sospensione) ogni 12 ore in quantità pari al 70%
della dose terapeutica ( FCSA).
- In pz con tromboembolismo venoso o arterioso entro 1
mese occorre evitare interventi chirurgici, se non
possibile, sospendere la TAO 5 gg.prima e iniziare
eparina ev. o a b.p.m. a dosi terapeutiche quando l’INR
<2 ( Grado 1C ACCP).Ultima somministrazione di
eparina a b.p.m. 24 ore prima dell’intervento.
-TVE entro due settimane e alto rischio di sanguinamento
con il bridging necessita filtro della vena cava inferiore.
Bridging nei pazienti ad alto rischio
• Controllare INR prima dell’intervento ( INR< 1,5).
• Ripresa dell’eparina alle stesse dosi 24 ore dopo
l’intervento se emostasi sicura.Dopo valutazione
clinica ed in genere dopo almeno 48-72 ore se il
rischio emorragico è molto alto ( neurochirurgia,
prostatectomia,chirurgia laparoscopica,interventi
sulla retina).
• La TAO deve essere ripresa ad una dose del
50% superiore a quella abituale quando
l’emostasi è sicura e il pz si alimenta per os,
continuando l’eparina fino ad un INR >2 ( >2,5
per target 3) per 2 giorni consecutivi.
Bridging nei pazienti a rischio Basso-Moderato
• Sospensione della TAO 5 giorni prima dell’intervento con
inizio dell’eparina a b.p.m al giorno -3 ( se in range
terapeutico al momento della sospensione) a dosi
profilattiche ogni 24 ore.
• Sospensione dell’eparina almeno 12 ore prima
dell’intervento.
• Controllo INR prima dell’intervento ( INR< 1,5).
• Ripresa dell’eparina e della TAO come in alto rischio.
• Uptodate: stop TAO 5 gg prima e non meno per
normalizzare INR (Grado1B); ad emostasi chirurgica
avvenuta ripresa della TAO 12-24 ore dopo l’intervento
(Grado 1C).