Schizofrenia
Alessandro Serretti MD PhD
Istituto di Psichiatria
Università di Bologna
DSM-IV
criteri diagnostici per la schizofrenia
A. sintomi caratteristici positivi
e negativi
B. disabilità
sociale/occupazionale
C. durata > 6 mesi
D. non attribuibile a dist.
umore
E. non attribuibile ad abuso di
sostanze o condizione
internistica
CRITERIO “A “PER LA DIAGNOSI DI SCHIZOFRENIA
SECONDO IL DSM IV:
Sintomi caratteristici: due (o più) dei sintomi seguenti,
ciascuno presente per un periodo di tempo
significativo durante un periodo di un mese (meno se
trattati con successo):
1)
2)
3)
4)
5)
deliri
allucinazioni
eloquio disorganizzato (per es. frequenti
deragliamenti o incoerenza)
comportamento grossolanamente
disorganizzato o catatonico
sintomi negativi, cioè appiattimento
dell’affettività, alogia, abulia.
GLI ALTRI CRITERI NECESSARI PER FORMULARE LA
DIAGNOSI DI SCHIZOFRENIA SECONDO IL DSM IV:
B:
Disfunzione
sociale/lavorativa:
per
un
periodo
significativo di tempo dall’esordio del disturbo, una o
più delle principali aree di funzionamento come il
lavoro, le relazioni o la cura di sé sono notevolmente al
di sotto del livello raggiunto prima della malattia (o, se
l’esordio è nell’infanzia o nell’adolescenza si manifesta
una incapacità di raggiungere il livello di funzionamento
interpersonale, scolastico o lavorativo prevedibile).
C: Durata: segni continuativi del disturbo persistono
per almeno 6 mesi. Questo periodo deve includere
almeno 1 mese (o meno se trattato con successo) di
sintomi che soddisfano il criterio A e può includere
periodi di sintomi prodromici o residui.
DSM-IV: SOTTOTIPI CLINICI DI SCHIZOFRENIA
1) positivo (paranoide),
2) disorganizzato (ebefrenico),
3) difettuale (catatonico, simplex)
4) indifferenziato
5) residuo
CRITERI DIAGNOSTICI PER I SOTTOTIPI DI
SCHIZOFRENIA (DSM-IV)
Tipo positivo (paranoide)
Un tipo di schizofrenia nel quale risultano soddisfatti i
seguenti criteri:
A) Preoccupazione relativa a uno o più deliri o
frequenti allucinazioni uditive
B) Nessuno dei seguenti sintomi è irrilevante: eloquio
disorganizzato,
comportamento
disorganizzato
catatonico, affettività appiattita o inadeguata
o
Tipo disorganizzato
Un tipo di schizofrenia in cui risultano soddisfatti i
seguenti criteri:
A) sono rilevanti tutti i seguenti sintomi:
1. eloquio disorganizzato
2. Comportamento disorganizzato
3. Affettività appiattita o inadeguata
B) Non risultano soddisfatti i criteri per il tipo
catatonico.
Tipo difettuale (catatonico, simplex)
Un tipo di schizofrenia nel quale il quadro clinico è
dominato da almeno due dei seguenti sintomi:
1. arresto motorio come evidenziato da catalessia
(inclusa flessibilità cerea) o da stupor
2. Eccessiva attività motoria (apparentemente senza
scopo e non influenzata da stimoli esterni)
3. negativismo estremo (resistenza apparentemente
senza motivo a tutti i comandi o mantenimento di una
postura rigida contro i tentativi di mobilizzazione)
oppure mutacismo
4. Peculiarità del movimento volontario, come
evidenziato dalla tendenza alla postura fissa
(assunzione di pose inadeguate o bizzarre), da
movimenti stereotipati, da rilevanti manierismi o
smorfie
5. ecolalia o ecoprassia.
Tipo indifferenziato
Un tipo di schizofrenia nel quale sono presenti i
sintomi che soddisfano il criterio A, ma che non
soddisfano
i
criteri
per
disorganizzato o catatonico.
il
tipo
paranoideo,
Tipo residuo
Un
tipo
di
schizofrenia
nel
quale
risultano
soddisfatti i seguenti criteri:
A) assenza di rilevanti deliri e allucinazioni,
eloquio
disorganizzato
e
comportamento
grossolanamente disorganizzato o catatonico
B) vi è manifestazione continua del disturbo, come
indicato dalla presenza di sintomi negativi, o di
due o più sintomi elencati nel criterio A per la
schizofrenia, presenti in forma attenuata (per es.
convinzioni strane, esperienze percettive inusuali).
- Qualsiasi fenomeno psicopatologico può essere
presente nella schizofrenia
- A nessun fenomeno può essere attribuito un
significato discriminante e/o patognomico
quindi
la diagnosi non può essere basata su una
descrizione “media” o “prototipica” del disturbo,
ma è necessario operare un ragionamento che
includa oltre ai sintomi anche l’andamento nel
tempo, l’eventuale perdita funzionale e la risposta
farmacologica.
Schizofrenia
 Disabilità sociale/occupazionale
– Lavoro
– Scuola
– Ruolo genitoriale
– self-care
– Indipendenza di vita
– Relazioni interpersonali
– Tempo libero
Tratto da: T Turner. ABC of mental health:
Schizophrenia. BMJ, Jul 1997; 315: 108 – 111;
E da: Kim T Mueser, Susan R McGurk.
Schizophrenia. Lancet 2004; 363: 2063–72
 Schizofrenia
 Prevalenza life-time 1%,
 Incidenza annua 0.2 per 1000
 Esordio prima dei 30 anni
 Adolescenza: possono essere presenti
anormalità dell’eloquio e del comportamento
 Complicazioni ostetriche, infezioni virali in
utero (non provato)
 Allargamento dei ventricoli e anomalie dei
lobi temporali (CT)
Tratto da: T Turner. ABC of mental health: Schizophrenia.
BMJ, Jul 1997; 315: 108 – 111;
E da: Kim T Mueser, Susan R McGurk. Schizophrenia.
Lancet 2004; 363: 2063–72
Storia
DEMENZA PRECOCE
Emil Kraepelin (1856-1926), contemporaneo di Freud,
raggruppa, sotto l’unica denominazione di “demenza
precoce”, l’ebefrenia, la catatonia e la demenza
paranoide (con e senza allucinazioni), individuando
nelle tre forme un comune processo degenerativo,
responsabile di un quadro finale di “demenza”, intesa
come ottundimento e/o indementimento.
Precoce
- Comincia in età giovanile
- Perché arriva in demenza in poco tempo
 Kraepelin: percorso peggiorativo a lungo termine
della malattia
 Bleuler: sintomi di base (fondamentali):
– difficoltà nel pensare chiaramente (perdita
delle associazioni),
– affettività incongrua o appiattita,
– perdita del comportamento mirato o
ambivalenza dovuta agli impulsi conflittuali
– ritiro in un mondo interiore (autismo)
Tratto da: T Turner. ABC of mental health: Schizophrenia.
BMJ, Jul 1997; 315: 108 – 111;
E da: Kim T Mueser, Susan R McGurk. Schizophrenia.
Lancet 2004; 363: 2063–72
 Sintomi psicotici
– Perdita del contatto con la realtà
– Deliri
– Allucinazioni
– Comportamento bizzarro
 Sintomi Negativi
– Affettività appiattita
Tratto da: T Turner. ABC of mental
health: Schizophrenia. BMJ, Jul 1997;
315: 108 – 111;
E da: Kim T Mueser, Susan R McGurk.
Schizophrenia. Lancet 2004; 363:
2063–72
– Anedonia
– Apatia
– Alogia
 Compromissione cognitiva
– Problemi nell’attenzione e concentrazione
– Velocità psicomotoria
– Apprendimento e memoria
– Funzioni esecutive (pensiero astratto, risoluzione di problemi)
Teoria Dopaminergica della
Schizofrenia
Stimolo
Iperdopaminergico
Stimolo
Ipodopaminergico
Normal
Sintomi Positivi
Sintomi Negativi
L’ipotesi iperdopaminergica della schizofrenia
1960-70
 I sintomi psicotici e la schizofrenia in genere sono causati da
un’iperattività dopaminergica :
– Sostanze dopaminergiche come amfetamine e cocaina possono
produrre sintomi psicotici più o meno simili a quelli della
schizofrenia
– Farmaci antidopaminergici come la cloropromazina o l’aloperidolo
possono far cessare questi effetti
– Farmaci antidopaminergici riducono il metabolismo delle
dopamina
– I farmaci antidopaminergici sono detti neurolettici perché
inducono una sindrome motoria simile al Parkinson, patologia
degenerativa nota per la perdita di neuroni dopaminergici
– Ciò spiega i sintomi ‘positivi’
sviluppati
‘modelli
animali’ della
che
–Vengono
Ciò spiega
la risposta
ai neurolettici
deischizofrenia,
sintomi ‘positivi’
Divengono un paradigma di sviluppo per i farmaci antipsicotici
L’ipotesi iperdopaminergica della schizofrenia
1960-70
 I sintomi psicotici e la schizofrenia in genere sono causati da
un’iperattività dopaminergica
– Ciò non spiega i sintomi negativi e cognitivi
 Che migliorano aumentando il tono dopaminergico nella
corteccia prefrontale
– Ciò non spiega la non risposta ai neurolettici dei sintomi
negativi
 Che peggiorano con l’uso dei neurolettici
– Ciò non spiega la risposta a antipsicotici a bassa attività
antidopaminergica come la clozapina
L’ipotesi ipo/iperdopaminergica della schizofrenia
1980-90
Il difetto iniziale e peculiare della schizofrenia risiederebbe nella
corteccia dorsolaterale prefrontale, in cui si osserva una
riduzione del tono dopaminergico
Ciò sarebbe correlato allo sviluppo dei sintomi negativi e
dei deficit neurocognitivi della schizofrenia
La conseguenza primaria nei sistemi
dopaminergici è riduzione del tono
dopaminergico corticale
Questo provocherebbe il rilascio della normale
inibizione corticale sui sistemi mesolimbici che
diventano iperattivi e provocano I sintomi
positivi
L’attuale visione sulla fisiopatologia della schizofrenia e
dei sintomi psicotici
 Vengono chiaramente separati i sintomi psicotici produttivi dai
sintomi deficitari e neurocognitivi
 Viene riconosciuto, ma ridimensionato ad una componente non
esclusiva, il ruolo della dopamina
 Vengono riconosciuti i ruoli altrettanto importanti di altri
neurotrasmettitori quali serotonina, acido glutammico, GABA
all’interno di sistemi funzionali coinvolti nella schizofrenia
Dopamine Hypothesis
of Schizophrenia
Mesocortical
pathway
Hypoactivity:
negative
symptoms
Nigrostriatal
pathway
(part of EP system)
Mesolimbic
pathway
Tuberoinfundibular pathway
(inhibits prolactin release)
Adapted from Inoue and Nakata. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376.
Hyperactivity:
positive
symptoms
Il modello
Vulnerabilità-Stress-Coping
alterazioni neuroanatomiche e neurofisiologiche
deficit neurocognitivi e sintomi di base
Fattori
stressanti
elaborazione deficitaria degli stimoli sociali
sintomatologia psicotica
I fattori stressanti prevalgono su quelli positivi, le capacità di coping risultano
insufficienti e si rendeono evidenti disturbi della elaborazione delle informazioni e sul
piano clinico i sintomi psicotici
Fattori
protettivi
Genetica della schizofrenia
STUDI FAMILIARI
Rischio di malattia
•
3% nei familiari di secondo grado
•
8% nei familiari di primo grado
•
15% nei gemelli dizigoti dello stesso sesso
•
50% per i gemelli monozigoti
MODALITA’ DI TRASMISSIONE
• Multifattoriale poligenica: interazione tra loci multipli e fattori
ambientali.
• Analisi matematiche non confermano l’esistenza di una singola modalità di
trasmissione della schizofrenia.
• I dati degli studi familiari suggeriscono che la malattia sia causata
dall’azione combinata di differenti geni.
La biologia della schizofrenia
morfometria e citoarchitettonica
 Studi di brain imaging (CT, MRI) e post-mortem documentano,
in vivo, riduzione del volume corticale:
– Lieve ma statisticamente significativa.
– Diffusa (modificazioni focali a livello di corteccia temporale e
prefrontale).
– Presente fin dall’inizio della malattia.
 Studi istopatologici dimostrano una disorganizzazione
citoarchitettonica nella corteccia prefrontale e nel sistema
limbico, con scarsità di neuroni negli strati superficiali ed eccesso
di neuroni negli strati profondi.
 Tali alterazioni comporterebbero anomalie nella comunicazione
neuronale tra corteccia prefrontale e sistema limbico.
 Allargamento del sistema ventricolare, in
particolare del terzo ventricolo e di quello
laterale
 L’allargamento
ventricolare è
accompagnato
da una riduzione
generale del
volume cerebrale
e della matteria
grigia corticale
Tratto da: E da: Kim T Mueser, Susan R McGurk.
Schizophrenia. Lancet 2004; 363: 2063–72
Structural Abnormalities in
Schizophrenia
La biologia della schizofrenia
neuropsicologia e neurofisiologia
 Deficit mnemonici e decisionali, riferibili a malfuzionamento di corteccia
limbica e prefrontale, rispettivamente.
 Il deficit schizofrenico è differente da quelli riscontrati in adulti con lesioni
focali in queste regioni corticali e coinvolge elementi di entrambe le
regioni, come se vi fosse un difetto di comunicazione tra le cortecce
prefrontali e temporolombiche.
 Studi di rCBF e di metabolismo del glucosio indicano che i deficit
mnemonici e decisionali sono associati ad un deficit nella connettività
temporo-limbica.
 Nei ratti, una lesione della corteccia temporo-limbica determina
comportamenti simil-psicotici dovuti ad iper-responsività dei sistemi
dopaminergici temporo-limbici.
Genetica della schizofrenia
Ambiente
• I figli di madri schizofreniche dati in adozione avranno un tasso
di schizofrenia più elevato rispetto ai bambini dati in adozione
per altre cause.
• La condizione di stabilità e salute psichica nella famiglia
adottante influisce sulla comparsa di schizofrenia sia negli
adottivi con carico genetico (schizofrenia familiare) che in quelli
senza carico genetico (schizofrenia sporadica).
Altri fattori di rischio
 Infezioni virali prenatali, più frequenti nei pazienti nati nei mesi
invernali
 La schizofrenia esiste in tutte le culture. L’ambiente culturale
influisce invece sul decorso della malattia piuttosto che sulla
incidenza
 I pazienti schizofrenici generalmente appartengono alle classi
sociali più basse. La ricerca epidemiologica suggerisce che
questo sia il risultato, più che non la causa, della schizofrenia.
Fattori di vulnerabilità
 Disfunzioni dopaminergiche
 Ridotta capacità di processazione delle informazioni
 Iper-reattività a stimolazioni negative
 Tratti schizotipici di personalità
 Ipercoinvolgimento e criticismo familiare
 Ambiente sociale iper-stimolante
 Eventi di vita stressanti
 Abuso di sostanze
Fattori protettivi
 Tarda età di esordio
 caratteristiche individuali precedenti all’esordio (la
presenza di un disturbo di personalità, un buon livello
di integrazione sociale)
 caratteristiche ambientali (eventi stressanti acuti
scatenanti l’esordio o condizioni socio-familiari con
ridotta tensione interindividuale);
 modalità d’esordio (in forma molto acuta con aspetti
confusionali mentre l’esordio subdolo in tempi
relativamente lunghi peggiora la prognosi).
Un caso di schizofrenia lieve
Alessandra è una ragazza carina, timida e un po’ remissiva che oggi ha 30 anni.
E’ molto legata alla giovane madre, ma non vuole che questa la ‘invada’. Ha poche
amiche. Ha un ragazzo fin da quando aveva 16 anni, ma con lui ‘non si diverte.’
Nel ’97 si diploma logopedista ed inizia delle sostituzioni. Viaggiare e cambiare
ambienti la stanca molto, ma è determinata a progredire nel lavoro.
A Natale ‘98 va a Parigi con il ragazzo ‘per capire se lo amava’ ma dopo pochi
giorni la riportano a casa delirante, allucinata, confusa e terrorizzata. Non sa
spiegare cosa sia accaduto.
Sottoposta ad un programma intenso di cure ambulatoriali guarisce presto dai
sintomi psicotici. Non ha ‘soft signs’. Rimane una difficoltà nei rapporti sociali
ancora maggiori che in passato. E’ spaventata dagli ambienti che non conosce
ed ha difficoltà ad inserirsi nei gruppi.
Ha ripreso il lavoro adattandosi ad una mansione poco gratificante ma poco
faticosa, è rimasta con il suo ragazzo ma vive ancora dalla madre.
Periodicamente momenti di crisi in cui si sente perseguitata e in difficoltà nelle
relazioni interpersonali, in parte critica verso queste fasi
Un caso di schizofrenia grave
Marco studia ingegneria. Si è trasferito da sud in una grande città del nord. E’ un
ragazzo che non ha mai avuto problemi, di buon carattere. E’ figlio unico ed ha
buoni rapporti con i genitori.
Nel corso degli studi inizia a ridurre la frequenza alle lezioni e i rapporti con gli
amici. Inizia anche ad avere difficoltà a concentrarsi. Passa la maggior parte del suo
tempo in camera, trascorre sveglio la maggior parte della notte e dorme durante il
giorno.
Dopo qualche mese ha la sensazione che gli insegnanti ed i compagni ‘ce l’hanno
con lui’, litiga spesso e finisce per avere comportamenti inadeguati. Compare un
franco delirio di persecuzione: prima è convinto che la mafia lo tenga sotto
controllo e voglia ucciderlo, poi il delirio muta ed è la polizia a sorvegliarlo in
quanto pensano abbia rapporti con la mafia.
Con il trattamento le idee deliranti migliorano ma senza scomparire del tutto. Inizia
ad avere strane idee sulla anatomia umana e sulla propria malattia. Trascorre molto
tempo chiuso nella sua stanza ed ha pochissimi rapporti con gli altri (nel frattempo
si è trasferito a Bologna e vive con la sorella).
Un caso di schizofrenia molto grave
Matteo viene segnalato ai Servizi di salute mentale all’età di 17 anni da parte dei
servizi sociali. A scuola presenta infatti comportamenti anomali e preoccupanti, fa
molte assenze, ride senza motivo, non studia ed è evidentemente disturbato.
La madre è una giovane donna recentemente immigrata dal meridione, separata
dal padre di Matteo già da molti anni. Svolge lavori umili, è sostenuta dai servizi
sociali ed appare fortemente provata.
Matteo ha avuto difficoltà di adattamento alla scuola fin dalle medie, è buono, ma
chiuso e strano ed ha serie difficoltà a concentrarsi e studiare.
Inizia ad avere strane idee sulla telepatia ed a pensare che i vicini di casa leggano il
suo pensiero; angosciato, assediato, si chiude in bagno con la radio ad alto volume.
Anche la radio e la televisione però parlano di lui.
Al culmine della psicosi scrive biglietti di autodenigrazione ed autoaccusa, per
togliere ai suoi persecutori la soddisfazione di svergognarlo.
Le terapia sono poco efficaci e non riescono a ridurre in maniera significativa i
sintomi. E’ necessario pensare ad un inserimento in comunità.
La schizofrenia è una sindrome con due componenti
1)
2)
sintomi psicotici acuti
deficit cognitivi e funzionali stabili
Sintomi
positivi
Sintomi
positivi
Sintomi
positivi
Sintomi negativi
 I sintomi psicotici tendono a essere
episodici nel tempo, con il loro esordio o
peggioramento associato ad un potenziale
rischio per se stesso e per gli altri, spesso
richiedendo una temporanea
ospedalizzazione
 I sintomi negativi ed i problemi cognitivi
hanno la tendenza a restare più stabili nel
tempo, e contribuiscono significantemente
alla compromissione funzionale
Tratto da: T Turner. ABC of mental health: Schizophrenia.
BMJ, Jul 1997; 315: 108 – 111;
E da: Kim T Mueser, Susan R McGurk. Schizophrenia.
Lancet 2004; 363: 2063–72
Esordio della schizofrenia
1)
Condizioni di normalità nell’infanzia
2)
Prodromi durante la adolescenza
3)
Episodio psicotico acuto (20 – 30 anni)
4)
Decorso variabile
Riconoscimento precoce della
schizofrenia
•
•
In media trascorre
più di un anno dalla
comparsa della
malattia all’inizio
delle cure
•
La diagnosi precoce
migliora l’esito:
–
Bilanciamento precoce
delle alterazioni
biologiche
–
Prevenzione di anomalie
psicologiche e
comportamentali
–
Prevenzione dei ricoveri
–
Prevenzione di abuso di
sostanze
–
Prevenzione di stress
familiare, distacco dai
coetanei, fuoriuscita dalla
scuola o dal mondo del
lavoro
E’ un periodo ad alto
rischio per:
–
–
–
–
–
Suicidio
Abuso di sostanze
Progressione della
malattia
Perdita di ruolo e
relazioni
Demoralizzazione
Esordio della schizofrenia
 Personalità premorbosa.
– 50%: non si riscontrano tratti di personalità,
carattere o comportamento patologici.
– 25%: tratti generici ed aspecifici, come
"eccessiva sensibilità emotiva", "instabilità",
"difficoltà a stare con gli altri."
– 25%: personalità schizoide o schizotipica.
Esordio della schizofrenia
 Prodromi
– Ritiro e isolamento sociale.
– Riduzione della capacità di comportamento
finalizzato.
– Modificazioni del pensiero.
– Comportamento con impulsività, stranezza e
bizzarria,
– Ansia, perplessità, preoccupazioni somatiche,
depersonalizzazione.
Esordio della schizofrenia
• Episodio psicotico
- Deliri
- Allucinazioni
- Alterazioni della coscienza
- Alterazioni formali del pensiero
- Agitazione psicomotoria
• L’episodio psicotico acuto può essere il quadro
d’esordio della schizofrenia o comparire
tardivamente e subdolamente dopo una lunga fase
di disadattamento
Delirio
 Errore di giudizio che non si lascia
rettificare dalla esperienza e dalla critica
 Evidenza a priori, convinzione
indipendente dall’esperienza
•
•
•
Idee deliranti di riferimento
Idee deliranti di persecuzione
Idee deliranti di gelosia
•
Idee deliranti di grandezza
•
Idee deliranti fantastiche
•
•
•
Idee deliranti di colpa
Idee deliranti di rovina
Idee deliranti ipocondriache
Rapporti con il delirio
 Assurdo o verosimile
 Più o meno sistematizzato
 Più o meno angosciante
 Più o meno coinvolgente
 Tollerato, negato o condiviso dai familiari
Allucinazioni
 esperienze percettive, ritenute reali, in assenza dello stimolo
esterno corrispondente
– Allucinazioni uditivo-verbali
– Altre allucinazioni uditive
– Allucinazioni visive
– Allucinazioni cenestesiche
– Allucinazioni olfattive e gustative
Il paziente schizofrenico “sente le voci”
che di solito lo denigrano ed offendono,
talvolta sono “amiche” o parlano tra loro
del paziente
Il paziente non è attento al dialogo,
sembra preso da altre cose, a volte sembra
seguire le voci con la testa
Raramente il paziente denuncia il
problema. Nelle forme croniche nasconde
le voci all’intervistatore
Agitazione psicomotoria
• Nella psicosi acuta può esservi agitazione o
rallentamento psicomotorio, come pure nella
mania, nella demenza ed in altre sindromi.
• Nella agitazione psicomotoria il paziente può
muoversi continuamente ed afinalisticamente,
può non tollerare spazi ristretti.
Deficit neurocognitivi
Deficit neuropsicologico generalizzato e diffuso
Deficit neuropsicologici specifici
attenzione
memoria
percezione
capacità di apprendimento
abilità psicomotorie
Deficit indipendenti dai sintomi psicotici
Psicosi acuta e schizofrenia
• L’episodio psicotico acuto può essere il quadro d’esordio
della schizofrenia o comparire tardivamente e
subdolamente dopo una lunga fase di disadattamento
• L’episodio psicotico acuto si osserva in numerose altre
patologie psichiatriche:
o Disturbi bipolari
o Bouffeés deliranti
o Uso di sostanze
o Delirium
Consapevolezza di malattia
 Spesso vi è scarsa consapevolezza di malattia
– Evidente e grossolana nelle fasi deliranti
– Subdola nelle fasi di compenso e riconducibile ai deficit
cognitivi perduranti
 Vari livelli di inconsapevolezza, dal rifiuto ostile alla
disattenzione verso le cure
 Effetto demoralizzante e stigmatizzante della diagnosi
di schizofrenia
 Interventi: psicoterapia, psicoeducazione, alleanza
terapeutica, lotta allo stigma
Mortalità e schizofrenia
 Elevato rischio di suicidio
 Mortalità per malattie fisiche
– Scarsa possibilità di accedere alle cure !
– Abitudini di vita poco sane (fumo, alcol, sostanze)
– Scarsa compliance alle terapie
Famiglia e schizofrenia
• La schizofrenia interrompe il processo di crescita ed
autonomizzazione dell’individuo, che regredisce a livelli di
funzionamento precedenti
• Il paziente schizofrenico ha difficoltà di vita autonoma e di solito
vive in famiglia
• Il clima e le relazioni familiari sono un fattore chiave per il
decorso della schizofrenia.
Expressed Emotions
• Intrusività. Mentre i familiari a basso EE rispettano il desiderio di
distanza sociale del paziente, quelli ad ala EE invadono la sua
privacy e minano i suoi sentimenti di autonomia cercando di
"invaderlo".
• Risposte drammatiche alla malattia del paziente. Mancanza di
un "controlled coping style" dei parenti ad alto EE.
• Tolleranza. I familiari a basso EE accettano il basso livello di
funzionamento sociale del paziente. Quelli ad alto EE non
riescono a credere che il paziente sia realmente malato ed
esercitano notevoli pressioni perché il paziente si comporti in un
modo considerato normale.
Cognitività sociale e
schizofrenia
scarsa consapevolezza che le persone possano inferire le convinzioni, i
desideri e le intenzioni degli altri e predire il loro comportamento
scarsa consapevolezza delle proprie capacità cognitive e della
indipendenza del pensiero dalla realtà
scarsa consapevolezza di poter non essere il centro del pensiero dell’altro
difficoltà a risolvere problemi sociali, come la comprensione del contesto
e dei messaggi non verbali
difficoltà a cogliere messaggi ingannevoli
Nei pazienti schizofrenici la capacità di avere
relazioni interpersonali, soprattutto in contesti
complessi, è compromessa.
Stigma ed emarginazione sociale
malattia
limitazioni
funzionali
stigma
disabilità sociale
Il termine stigma deriva dal Greco e
definisce segni sul corpo, di solito
ottenuti con tagli o bruciature, ed
atti a distinguere gli schiavi ed i
criminali dai liberi cittadini.
Determinanti dello sigma
 gli atteggiamenti negativi verso le persone con disturbi
mentali sono sostenuti dalla mancanza di conoscenze
 la concezione popolare di malattia mentale, basata su
stereotipi e pregiudizi, è molto lontana dalla descrizione di
questi disturbi fornita dalla clinica e dalla ricerca.
 Tali stereotipi vengono alimentati e trasmessi attraverso il
linguaggio comune, che impiega una terminologia
esplicitamente stigmatizzante per definire le malattie
mentali.
Course of
Schizophrenia
Theoretical Model
Good
Premorbid
Prodromal
Function
Progression
Stable relapsing
Poor
10
20
30
Years
Courtesy of Dr. J. A. Lieberman.
40
50
60
Decorso della
schizofrenia
 1/3 circa dei pazienti sono
asintomatici dopo uno o alcuni
episodi
 Evoluzione del quadro clinico
dalla sintomatologia positiva a
quella negativa
 Buon adattamento sociale in
metà dei casi
Vazquez-Barquero et al, Br J Psychiatry, 1999
John M Kane, Thomas H Mc Glashan
TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
The Lancet (1995) 346: 820-825
…La maggior parte dei pazienti migliora con i trattamenti farmacologici
ma si dibatte con deficit persistenti in domini come attenzione,
concentrazione, memoria a breve termine, motivazione, capacità di
pianificazione e di decisione, capacità di provare piacere, capacità empatica,
capacità di mantenere comportamenti finalizzati…
…Questi pazienti spesso mostrano disabilità croniche nella cura di se,
relazioni sociali, lavoro. Sono di solito disoccupati, socialmente isolati, e
dipendenti dalle famiglie e dai servizi pubblici….
 Trattamento farmacologico
 Trattamento psicosociale
Tratto da: T Turner. ABC of mental health: Schizophrenia.
BMJ, Jul 1997; 315: 108 – 111;
E da: Kim T Mueser, Susan R McGurk. Schizophrenia.
Lancet 2004; 363: 2063–72
“Della pazzia in genere,
e in specie”
1793
“…allorché si riscontra nei
Maniaci un furore
intollerabile, una ripugnanza
indomabile a giacere nel
letto…o finalmente si
vedono attentare contro di
sé stessi, son posti giacenti
nel letto, ma colle spalle, e
capo molto elevato, e quivi
son legati per le braccia,
gambe, e spalle per mezzo
di fascie di panno di
bambagia raddoppiato.. Ve
ne vogliono ordinariamente
quattro per Maniaco..”
Spettro d’azione degli antipsicotici
 Schizofrenia
 Psicosi
 Depressione con manifestazioni psicotiche
 Mania
 Alcuni disturbi di personalità (es. Borderline)
 Demenza
Antipsicotici
 Efficaci nel ridurre la sintomatologia, aiutano
la riabilitazione, non sono terapie definitive!
 effetti collaterali, sintomi neurologici (es.,
rigidità muscolare, agitazione, tremori,
movimenti involontari nelle estremità come
delle ditta delle mani e dei piedi o della
regione ora-facciale)
Tratto da: T Turner. ABC of mental health: Schizophrenia.
BMJ, Jul 1997; 315: 108 – 111;
E da: Kim T Mueser, Susan R McGurk. Schizophrenia.
Lancet 2004; 363: 2063–72
 L’intervento psicosociale cerca di migliorare il
management della schizofrenia (es., gestire i
sintomi, prevenire le ricadute) ed incrementare e
rafforzare il funzionamento in aree come il vivere in
modo indipendente, le relazioni e il lavoro
 Interventi specifici che hanno dimostrato di
migliorare l’outcome della schizofrenia includono
trattamento assertivo nella comunità, psicoeducazione familiare, sopporto nella ricerca di una
occupazione, training delle abilità sociali, delle
abilità di insegnamento di gestione della malattia,
terapia cognitivo-comportamentale per le psicosi, e
Tratto da: T Turner.
ABC of mental health: Schizophrenia.
trattamento integrato per l’abuso
di sostanze
quale
BMJ, Jul 1997; 315: 108 – 111;
E da: Kim T Mueser, Susan R McGurk. Schizophrenia.
comorbidità
Lancet 2004; 363: 2063–72
Antipsicotici
 Tipici o prima generazione (clorpromazina,
aloperidolo…)
 Atipici o seconda generazione (risperidone,
olanzapina, clozapina…)
Antipsicotici Tipici
– Fenotiazine-clorpromazina (alifatica),
tioridazina (piperidina)
– butirrofenoni-aloperidolo, droperidolo
– tioxanteni-flupentixolo, clopentixolo
– benzamidi-sulpiride
Azioni degli Antipsicotici Tipici
 Blocco recettori dopaminergici nel sistema
mesolimbico
 Effetti collaterali mediati dal blocco dei
recettori nigrostriatali
 Proprietà anti-emetiche dovute
all’antagonismo DA
 Notevoli effetti collaterali acuti e cronici
Antipsicotici Atipici
– Clozapina (Leponex)
– Risperidone (Risperdal)
– Olanzapina (Zyprexa)
– Quetiapina (Seroquel)
– Aripiprazolo (Abilify)
– Ziprasidone (Geodon)
Maggiormente usati in quanto più tollerati e più
efficaci in certi aspetti (es. Sintomi negativi)
Risposta alla terapia antipsicotica
 Gli antipsicotici hanno generalmente un effetto calmante e
sono utili nel ridurre l’eccitabilità nei primi giorni di
trattamento. La risposta dell’antipsicotico è più variabile
benché, come regola generale, sia frequente vedere un
inizio di risposta terapeutica dopo una settimana di terapia
ed una piena risposta terapeutica durante le prime 6
settimane
 Una dose terapeutica per un adeguato periodo di tempo
(per esempio aloperidolo 10 mg/die per sei settimane)
produce una buona risposta in un terzo dei pazienti, una
risposta parziale in un altro terzo, e una minima o nessuna
risposta nei restanti pazienti
Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Grado di sedazione e potenza antipsicotica
 I vecchi, tradizionali, farmaci si differenziano usualmente
per il grado di sedazione che inducono. La clorpromazina
è il più sedativo, mentre la trifluoperazina il meno sedativo.
 L’opposto si verifica per la potenza antipsicotica, laddove i
farmaci più sedativi sono meno potenti dei non sedativi
 I composti ad alta potenza sono usati primariamente per
trattare gli adulti con disturbi psicotici acuti mentre i farmaci
a bassa potenza sono usati quanto l’agitazione è
prominente o laddove sono desiderati effetti sedativi
Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Risposta alla terapia antipsicotica
Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Clinical Efficacy and Dopamine D2
Blockade
Promazine
Trazodone
Clozapine
10-8
IC50
(M)
Chlorpromazine
Molindone
Thioridazine
Moperone
Prochlorperazine
Trifluperazine
Thiothixene
Haloperidol
Fluphenazine
Droperidol
10-9
Trifluperidol
Pimozide
Benperidol
10-10
Spiroperidol
0.1
1
10
100
Average Clinical Dose (mg/d)
Seeman P, Synapse 1987:1:133
1000
Dopamine Receptor Subtypes
D1 Family
D2 Family
 D1 and D5 receptors
 D2, D3, D4 receptors
 Poor correlation with
antipsychotic activity
 High correlation with
antipsychotic activity
 D1 family may modulate
effects of D2 family
 D4 is prominent in limbic
structures, but absent from
extrapyramidal pathways
 Atypical antipsychotics have
high D4 affinity
Dopamine Hypothesis
Subcortical
Dopamine
Excess
Prefrontal
Dopamine
Deficit
D2
Hyperstimulation
Positive
Symptoms
D1 & D2
Hypostimulation
Cognitive
& Negative
Symptoms
Dopamine and Antipsychotics
 65% D2 receptor occupancy is required for efficacy
 80% D2 receptor occupancy is correlated with EPS
 Shorter time of D2 receptor occupancy is correlated
with lower EPS
Second-Generation Antipsychotics:
Clozapine
1980- 1990s
Introduction of Clozapine–The First “Atypical Antipsychotic ”
Efficacy
 Reduction of positive and
negative symptoms
 Improvements for patients
considered treatment-refractory
Kapur and Remington. Annu Rev Med. 2001;52:503.
Inoue and Nakata. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376.
Side Effects
 Low EPS, TD
 Risk of agranulocytosis
 Risk of significant orthostatic
hypotension
 Risk of respiratory/cardiac arrest
 Moderate-to-high weight gain
 Potential for seizures
 Anticholinergic adverse effects
Second-Generation Antipsychotics:
D2/5-HT2A Antagonism
1990s- 2001
Introduction of risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone
Efficacy
 Reduction of positive and
negative symptoms
 Some improvement of cognition
 Broad range of efficacy
(eg, dementia and mania)
Kapur and Remington. Annu Rev Med. 2001;52:503.
Inoue and Nakata. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376.
Side Effects
 Low rates of EPS, TD
 Few anticholinergic effects
 Emergence of drug-specific adverse
effects (eg, pronounced weight
gain, diabetes, QTc prolongation)
Limitations of Current
Second-Generation Antipsychotics
 Gaps in efficacy remain
– Cognitive function
– Negative symptoms
– Depressive symptoms
– Incomplete response
– Relapse
 Better tolerated than first-generation antipsychotics,
but limited by drug-specific side effects
Need for new agents
Kapur and Remington. Annu Rev Med. 2001;52:503.
Intrinsic Activity at D2 Receptors
Intrinsic Activity Describes the Ability
of a Compound to Stimulate Receptors
D2 receptor
Full receptor activity
Full agonist (dopamine)
Antagonist (haloperidol, etc)
Partial agonist (aripiprazole)
Tamminga. J Neural Transm. 2002;109:411.
No receptor activity
Partial receptor activity
Pharmacological Properties
 “Atypical” antipsychotics have different
receptor binding profiles, but they all tend to
be less potent at D2 receptors than
chlorpromazine or halperidol and more
potent at 5HT2 and D4 receptors.
 Aripiprazole is a partial agonist at DA2 and
5HT1a receptors, claimed to represent a “new
generation” of antipsychotics.
Pharmacological Properties
 Blocking D2 receptors alleviates positive
symptoms of schizophrenia (tension, hostility,
hyperactivity, combativeness, hallucinations,
delusions, insomnia, and anorexia.
 Blocking D4 and 5HT2 receptors may
alleviate negative symptoms (apathy,
withdrawal, unresponsiveness).
Profilo di Binding Recettoriale degli
Antipsicotici
Recettore
D1
D2
D3
D4
5-HT1A
5-HT2A
5-HT2c
1
H1
M1
Olanzapina Risperidone Quetiapina
(Zyprexa) (Risperdal) (Seroquel)
31
11
49
27
>10,000
4
23
19
7
1.9
430
4
10
9
210
0.5
25
0.7
20
>10,000
455
160
340
1600
2800
295
1500
7
11
120
Clozapina Aloperidolo
(Leponex) (Serenase)
85
126
473
35
875
16
16
7
6
1.9
210
0.7
2
3
1100
45
>10,000
6
440
>1500
O L A N Z A PI N A
S E R TI N D O LO
C L O Z A P INA
QUETIAPINA
A L O P E RI D OLO
Z I P R A SI D O N E
RIS P E RI D O N E
D1
D2
D4
5HT 2A
5HT2C
Mus c
1
2
H1
A livello corticale e
subcorticale esiste
un bilanciamento
tra le
concentrazioni di
acetilcolina (Ach) e
dopamina (DA)
Ach
DA
La via
nigrostriatale
Neurone motorio
Neurone Ach
Neurone
dopaminergico
La dopamina INIBISCE l’attività colinergica
La via
nigrostriatale
Neurone Ach
Neurone
dopaminergico
Neurone motorio
Recettori D2
Antipsicotico tipico
Se la dopamina è bloccata l’acetilcolina diventa
IPERATTIVA inducendo quindi disordini motori
Pharmacological Properties
 CNS effects
– Cortex – little known; EEG changes;
antipsychotic effects
– Limbic system – antipsychotic effects.
Combine with cortical effects to produce
psychomotor slowing and affective
indifference (emotional quieting and
sedation).
– Basal ganglia – antidopaminergic action
appears to be responsible for Parkinsonlike extrapyramidal effects.
Pharmacological Properties
 CNS effects (cont.)
– Hypothalamus – increased prolactin
secretion; temperature regulations
– Medullary chemoreceptor trigger zone (CTZ)
– antiemetic action DMV – increased eating
Pharmacological Properties
 Peripheral effects
– Autonomic nervous system – peripheral
cholinergic block, -adrenergic block
– Endocrine – alterations in the secretion of
many hormones
– Cardiovascular system – direct depressant
effect on heart, direct vasodilation plus
indirect effects due to ANS effects
Neurological Side Effects of Antipsychotic Drugs
Reaction
Acute
dystonia
Akathisia
Parkinsonism
Features
Time of
Maximal
Risk
Proposed
Mechanism
Spasm of
1 to 5 days unknown
muscles of
tongue, face,
neck, back; may
mimic seizures;
not hysteria
Motor
5 to 60 days unknown
restlessness:
not anxiety or
“agitation”
Bradykinesia,
rigidity, variable
tremor, mask
facies, shuffling
gait
5 to 30 days antagonism of
dopamine
Treatment
Many treatments can
alter, but effects of
antimuscarinic agents
are diagnostic and
curative.*
Reduce dose or
change drug;
antimuscarinic
agents,
dephenhydramine,
benzodiazepines, or
propranolol ++ may
help
Antimuscarinic agents
helpful+
*Many drugs have been claimed to be helpful for acute dystonia. Among the most commonly employed treatments are
dephenhydramine hydrochloride, 25 or 50 mg intramuscularly, or benztropine mesylate, 1 or 2 mg intramuscularly or slowly
intravenously, followed by oral medication with the same agent for a period of days to perhaps several weeks thereafter.
++ Propranolol is often effective in relatively low doses (2080 mg per day). Selective b -adrenergic antagonists are less effective
Neurological Side Effects of Antipsychotic Drugs
Reaction
Features
Time of
Maximal
Risk
Proposed
Mechanism
Treatment
Neuroleptic
Malignant
syndrome
catatonia, stupor,
fever, unstable
blood presure,
myoglobinemia;
can be fatal
weeks; can
persist for
days after
stopping
neuroleptic
antagonism
of dopamine
may
contribute
stop antipsychotic
immediately;
dantrolene or
bromocriptine may
help§; antimuscarinic
agents not effective
Perioral
tremor
(“rabbit”
syndrome)
perioral tremor
(may be a late
variant of
parkinsonism)
after
months or
years of
treatment
unknown
Antimuscarininic
agents often help+
Tardive
dyskinesia
oral-facial
dyskinesia;
widespread
choreoathetosis or
dystonia
after
months or
years of
treatment
(worse on
withdrawal)
up regulation
of striatal D2
receptors
prevention crucial;
clozapine or
olanzapine may help
§
Despite the response to dantrolene, there is no evidence of an abnormality of Ca+2 transport in
skeletal muscle; with lingering antipsychotic effects, bromocriptine may be tolerated in large doses (1040 mg per day).
 Drug interactions – potentiate the effects of
opioids, barbiturates, and ethanol
 Therapeutic uses
– Psychoses – All agents improve positive
symptoms. Atypicals also improve negative
symptoms. CATIE Trial (NEJM 9/22/05)
suggests atypicals may not be much better
than less expensive typicals, just different.
Pharmacologic Treatment of
Schizophrenia
Target Symptoms
 Active psychosis
– most common reason for hospitalization
– most responsive to medications
 Negative symptoms
– poor response to medication
– progress most rapidly during early acute phases of
illness
Pharmacologic Treatment of
Schizophrenia
Target Symptoms
 Cognitive impairment
– may be improved or worsened by medications
– clinical effect of medications tends to be small
 Functional deterioration
– occurs mostly during acute episodes, which can be
prevented by medications
Relationship between Medication Dose
and Relapse
1 Year of Haloperidol Decanoate Treatment
70
60
50
% of
Patients
Relapsed
40
30
20
10
0
200 mg
50 mg
Dose Every 4 Weeks
Davis JM, et al., J Clin Psychiatry 1993;54(Suppl):24
25 mg
Intermittent
Dosing
Therapeutic Principles
5 principles when using antipsychotic drugs:
1. The targeted symptoms should be defined.
2. An antipsychotic that has worked for the
patient in the past should be used again,
otherwise the antipsychotic is usually chosen
based on the adverse effect profile.
3. If the trial (4-6 weeks) is unsuccessful a
different antipsychotic drug can be used. If a
severe negative initial reaction occurs, the
antipsychotic drug can be switched in fewer
than 4 weeks.
Therapeutic Principles cont.
4. The administering of more than one
antipsychotic drug at a time occurs rarely, if
ever; however, combining an antipsychotic with
other drugs may occur especially in treatmentresistant patients.
5. The dosage of the medication should be kept
at the lowest possible effective amount for the
patient.
Initial Workup
 Because antipsychotic drugs are
remarkably safe, they can be administered
(excepting clozapine) in an emergency
without a physical or laboratory
examination.
 A complete blood count with white blood
cell indexes, liver function tests, and an
electrocardiogram
Dose dei farmaci antipsicotici
 Non c’è evidenza che alte dosi
conducano a una più rapida risposta o
ad una maggiore efficacia nella maggior
parte dei pazienti
 Possono condurre invece ad una alta
incidenza di effetti collaterali e
potrebbero essere associati ad una
morte cardiaca improvvisa
Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Definition of the ‘optimal’
haloperidol dose for acute
psychosis treatment
Ina Giegling(a), Antonio Drago(b), Annette M. Hartmann(a), Hans-Jürgen Möller(a), Dan
Rujescu(a), Alessandro Serretti(b)
a) Department of Psychiatry, Ludwig Maximilians University, Munich, Germany
b) Institute of Psychiatry, University of Bologna, Italy
Major Contraindications
1. A history of serious allergic response
2. Possibility the patient has ingested something
that would interact with the antipsychotic
medication to cause CNS depression or
anticholinergic delirium
3. Presence of a severe cardiac abnormality
4. High risk of seizures from an organic or
idiopathic causes
5. Presence of narrow-angle glaucoma if
antipsychotic to be used has significant
cholinergic activity.
Agents Used in Treatment of Psychoses
Drug
Chlorpromazine
Advantages
Generic, inexpensive
Disadvantages
Many adverse effects,
especially autonomic
Clotiapine
Clozapine ‘like’ profile,
EPS, sedation
sedative, inexpensive
Fluphenazine
Depot form also
Increased tardive
available (enanthate,
dyskinesia
decanoate)
Perphenazine
generic, inexpensive
moderate risk of EPS,
sedation
Haloperidol
Parenteral form also
Severe extrapyramidal
available; generic
syndrome
Agents Used in Treatment of Psychoses
Drug
Advantages
Disadvantages
Clozapine
May benefit treatment- May cause
resistant patients; little agranulocytosis in up
extrapyramidal toxicity to 2% of patients;
weight gain,
hyperglycemia,
diabetes, dyslipidemia
Risperidone
Broad efficacy; little or
no extrapyramidal
system dysfunction at
low doses
May cause
extrapyramidal
syndrome or
hypotension with
higher doses; weight
gain, hyperglycemia,
diabetes, dyslipidemia
Agents Used in Treatment of Psychoses
Drug
Olanzapine
Advantages
Disadvantages
Effective against
Weight gain,
negative as well as
hyperglycemia,
positive symptoms;
diabetes, dyslipidemia
little or no
extrapyramidal system
dysfunction
Quetiapine
Little or no
Weight gain,
extrapyramidal system hyperglycemia,
dysfunction
diabetes,
dyslipidemia;
cataracts (?)
Agents Used in Treatment of Psychoses
Drug
Ziprasidone
Advantages
Disadvantages
less weight gain than
prolongs Q-T interval;
other atypicals
somnolence, some
EPS
Aripiprazole
little or no EPS, less
Akathesia, insomnia,
weight gain, or Q-T
anxiety, activation.
changes
Caution in patients
with epilepsy or
Alzheimer’s
Immediate versus gradual suspension
of previous treatments during switch to
aripiprazole: results of a randomized,
open label study
Chi-Un Pae, Alessandro Serretti, Alberto Chiesa, Laura Mandelli,
Hyunkook Lim, Changuk Lee, Chul Lee, Jungjin Kim, Diana De Ronchi, Inho
Paik
Specificity of Haloperidol clinical efficacy
Alessandro Serretti, Martina Forlani, Antonio Drago, Diana De Ronchi
Efficacia di aloperidolo:
sottotipi schizofrenici
Efficacia di aloperidolo:
Aspetti clinico-demografici
 ETA’: la risposta all’aloperidolo è migliore in pazienti giovani
 DURATA DI MALATTIA: esordio precoce e cronicizzazione della
patologia sono fattori prognostici negativi nella risposta
all’aloperidolo
 SESSO:gli individui di sesso maschile sembrano rispondere
peggio delle donne alla terapia
 ETNIA: i caucasici sembrano avere una risposta migliore delle
altre etnie.
 PERIODO DI OSPEDALIZZAZIONE: maggiore è il periodo di
ospedalizzazione minore sarà la risposta all’aloperidolo.
 La durata convenzionale di un trattamento
per un primo episodio di schizofrenia è da
uno a due anni dopo la completa remissione
dei sintomi
 Per episodi ripetuti di psicosi, è
raccomandato proseguire il trattamento per
almeno 5 anni ed in alcuni casi per tutta la
vita
Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Treatment of Refractory Illness
 In the acute state, nearly all patients
eventually respond to repeated doses of an
antipsychotic drug. If they do not an
organic lesion should be considered.
 Noncompliance and insufficient time for the
trial are often reasons for a failed drug trial.
 The dosage should not be increased and
the antipsychotic medication should not be
changed during the first 2 weeks of
treatment.
Treatment of Refractory Illness cont.
 If there is no change in the patient after 2
weeks, the reasons for drug failure should
be considered.
 Plasma levels of antipsychotic drugs
provide only a gross measure of
compliance, absorption, and metabolism.
 Neurological adverse effects are often a
reason for noncompliance, so the atypical
agents with more favorable adverse effects
may yield improved compliance.
Treatment of Refractory Illness cont.
dose inducente EPS
(mg/die)
Aloperidolo
Risperidone
Olanzapina
Sertindolo
Quetiapina
Clozapina
5 - 20
5 - 20
24 - 96
100 - 400
800 - 3200
> 5000
dose terapeutica
(mg/die)
5 - 20
4 - 12
5 - 20
12 - 24
300 - 750
150 - 900
Antipsychotic Augmentation
Strategies
 Augmentation strategies have generally shown
modest results
 No one strategy is generally accepted
– Mood stabilizers
– Benzodiazepines
– Antidepressants
– Antipsychotic combinations
– ECT
Other Drugs
 Combination therapy using an
antipsychotic drug with an adjuvant drug
may be tried if trials with one antipsychotic
drug are unsuccessful.
 The adjuvant drugs with the best data are
lithium, two anticonvulsants
(carbamazepine and valproate), and the
benzodiazepines.
Lithium
 It further reduces psychotic symptoms in up
to 50 percent of patients.
 It is typically taken with antipsychotic
medication the patient is already taking, but
it may be an alternative for patients who
can’t take any of the antipsychotic
medication.
 It also helps schizophrenia patients with
mood swings.
Anticonvulsants
 Carbamazepine or valproate is usually
used with lithium or an antipsychotic.
 They reduce episodes of violence but have
not been shown to reduce psychotic
symptoms on their own.
 They affect blood levels because of effect
on hepatic enzymes.
Paliperidone
 Manufacturer: Janssen, LP
 Is the active metabolite of risperidone
(9-hydroxy risperidone) and is excreted
mainly in the kidneys with little
hepatic metabolism
 Extended-release oral preparation
(immediate release will not be available)
 The long-acting IM formulation under
development may be given once every
4 weeks – once every 3-6 months!
Bifeprunox
 Manufacturers: Solvay/Wyeth
 A partial dopamine/serotonin receptor
agonist similar to aripiprazole
 Has a favorable metabolic profile on
weight, serum glucose, and serum lipids
 Clinical trials suggest good antidepressant
effects as well
Asenapine
 Manufacturer: Organon
 Pfizer withdrew from co-development
partnership in November 2006
 Antagonist at serotonin, dopamine, and
adrenergic receptors
 Superior efficacy relative to risperidone on
negative psychopathology in one early
trial, but high placebo response (40%)
in a recent trial
Sertindole
 Manufacturer: Lundbeck (originally,
Abbott was a partner in the United States)
 Antagonist at serotonin, dopamine, and
adrenergic receptors
 Withdrawn from the market in 1998
amidst concerns about QTc prolongation
and sudden cardiac death during the
clinical trials
 After additional studies, it was reintroduced
in Europe in late 2005
Effetti Collaterali Antipsicotici
Effetti Collaterali
 Sedazione, Compromissione cognitiva,
Sonnolenza, Nervosismo
 Secchezza fauci, Ritenzione urinaria, Disturbi
visione, Sudorazione
 Ipotensione ortostatica, Disfunzione erettile,
Disturbi Eiaculazione
 Aumento Peso, Galattorrea, Ginaecomastia
 Disgregolazione temperatura corporea
 Aritmie, Prolungamento tratto QT
 Pigmentazione cutanea
Effetti Extrapiramidali (EPSE)
 Acuti
 parkinsonismo: tremore, rigidità, scialorrea,
seborrea
 acatisia: necessità di muoversi continuamente
 Reazioni distoniche: crisi oculogire, torcicollo
 Terapia: anticolinergici.
 Cronici
 Discinesia Tardiva: movimenti involontari
ripetitivi della bocca, estremità e tronco
(supersensibilizzazione dei recettori
dopaminergici)
Sindrome Maligna da Neurolettici
 Dopo una singola dose o nel corso del
trattamento
 Febbre, Rigidità, Confusione
 Leucocitosi, Incremento CPK
 Sospendere antipsicotico
 Terapia di supporto
Effetti Collaterali degli Antipsicotici
Effetto
ALO
ARI
ZIP
RIS
CLZ
OLA
QTP
Sintomi Extrapiramidali
+++
+
+
++
0
+
+
Discinesia Tardiva
+++
0
0
+
0
+
+
Eff. Anticolinergico
+
0
0
+
+++
++
++
Ipotensione
+
+
+
++
+++
+
++
Alterazioni AST/ALT
+
+
+
+
+
+
+
Sedazione
+
+
+
+
+++
++
++
Allungamento QTc
+
0
+
+
++
+
+
Sindrome Metabolica
+
+
+
++
+++
+++
++
Diabete
+
0
0
+
+++
+++
++
Aumento di Peso +
+
+
+
+++
+++
++
Alterazioni Prolattina
+++
0
0
+++
0
+
0
Alterazioni Lipidiche
+
0
0
+
+++
+++
++
Agranulocitosi
0
0
0
0
+++
+
0
Alto (+++), Medio (++), Basso (+), Molto Basso (0)
Body Mass Index
BMI
Weight Status
Below 18.5
Underweight
18.5-24.9
Normal
25-29.9
Overweight
30 and higher
Obese
Cambiamento Peso (kg)
Antipsicotici e aumento di
peso
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
Allison et al. Am J Psychiatry. 1999;156:1686.
Who is most likely to gain weight
 Younger patients
 Patients who are underweight at baseline
 Who have the best clinical response during
treatment
 Who experienced increased appetite during
treatment
Interventions for weight gain
 Dietary education
 Exercise
 Cognitive behavioral therapy
 Support groups for weight management
(e.g. weight watchers)
 Medication
 Appropriate referrals as needed
Combination Therapy
 These meds have been shown to reduce
weight if taken along with antipsychotics;
 Quetiapine (Seroquel)
 Buproprion (Wellbutrin)
 Nizatidine (Axid)
 Topiramate (Topomax)
 Amantidine (Symmetrel)
 Glucophage (Metformin)
Meds continued…
 Quetiapine combined with clozapine in a 6 month study
showed weight loss up to 18kg as compared with
clozapine alone. Clozapine’s dose was reduced by 25%
& replaced by quetiapine
 Topiramate (Topamax) stimulates 5HT2c receptors thus
suppressing appetite caused by 5HT2c antagonism. It is
used as an anti-seizure medication and a mood
stabilizer. Dose 125-200mg qday
SE: Cognitive dulling ,drowsiness, potential for induction
of psychosis, dizziness, vision problems, and
psychomotor slowing are all common side effects.
Meds continued…
 Amantidine:
It is an Antiviral agent and used for treatment of drug induced
parkinsonism and EPS. It may stop antipsychotic related weight
gain.
 Dose: 200-300mg qday
Tremor is one of the main reasons for discontinuing it.
SE: Nausea, dizziness, insomnia, anticholinergic effects, induction of
psychosis
 Bupropion:
Antidepressant: causes weight loss as a side effect, but more
research is needed to see if it causes weight loss when given with
an antipsychotic.
Antiobesity Medications
 Sibutramine (Meridia)
Appetite suppressant. Inhibits reuptake of serotonin and NE
SE: Dry mouth, headache, anorexia, constipation and insomnia
Dose:10-15mg qday
 Orlistat (Xenical)
Pancreatic and gastric lipase inhibitor. Patients are not be able to
absorb fat. Patients will still have to watch calorie intake from other
food sources. Benefits: decreases triglycerides, LDL & total
cholesterol, increases HDL
SE: GI, soft stools, increased stool frequency & gas, fatty or oily
stools, stomach cramps
Dose:120mg TID
Meds continued
 H2 receptor antagonists:
pepcid, nizatidine, cimetidine etc.
They suppress gastric acid secretion or increase levels
of CCK-cholecystokinin, the satiety hormone. Most
beneficial if used prior to weight gain :
Nizatidine Dose: 300mg bid
Esempio di Terapia da evitare
SERENASE aloperidolo 4mg
SEROQUEL Quetiapina 400mg
AKINETON R Biperidene 4mg
NEUROLETTICI
ANTIPARKINSONIANO
DALMADORM Flurazepam 30mg
TAVOR Lorazepam 7,5 mg
BENZODIAZEPINE
CIPROXIN Ciprofloxacina 1000mg
ANTIBIOTICO
DAKTARIN ORAL GEL Miconazolo
ANTIMICOTICO
LAEVOLAC Lattulosio
LASSATIVO