Anno XIV, n. 56
settembre 2010
Tariffa Associazioni
senza scopo di
lucro: “Poste Italiane
Spa - Spedizione in
abbonamento Postale
- D.L. 353/2003 (conv.
In L. 27/02/2004 n° 46)
art. 1 - comma 2 DCB Milano
quadrimestrale di informazione e attualità sulla Sindrome di Rett
In caso di MANCATO RECAPITO restituire al CLR di COMO per la restituzione al mittente previo pagamento resi
SPECIALE CONVEGNO
SIENA 2010
Facciamo il punto
sulla malattia
RICERCA SCIENTIFICA
L’UNIONE FA LA FORZA
Il progetto di ricerca
sulle cellule staminali
riceve il finanziamento
del Ministero
Tutte le iniziative
regionali a favore
dell’AIR
AIR è iscritta alle ONLUS (associazione non lucrativa di attività sociale) aderente alla R.S.E. (Rett Syndrome Europe)
Sommario
ViviRett n. 56 settembre 2010
3
Inforett
33
4
LETTERA DEL PRESIDENTE
Cari associati
Lettere dai genitori
RICERCA SCIENTIFICA
Il Ministero della Salute sceglie di finanziare la Sindrome di
Rett tra 246 malattie genetiche
35
L’UNIONE FA LA FORZA
Iniziative a favore dell’AIR
40
ASSOCIAZIONE
Nome per nome tutti i responsabili regionali
dell’Associazione a cui rivolgersi per qualsiasi informazione
Il contatto giusto... la risposta giusta
7
10
12
13
15
18
23
26
31
CONVEGNO SIENA 18-19-20 GIUGNO 2010
Vent’anni dopo
Identificazione del gene MECP2
Produzione di cellule neuronali da fibroblasti riprogrammati
di pazienti con Sindrome di Rett: una tecnologia innovativa
per testare strategie terapeutiche
Studio delle variazioni epigenetiche in pazienti con
Sindrome di Rett: confronto tra i diversi gruppi di mutazioni
L’epilessia nella Sindrome di Rett
La Sindrome di Rett è potenzialmente reversibile: in Versilia la
prima sperimentazione al mondo di somministrazione di IGF1
in sei bambine con la forma classica
Respirazione e Sindrome di Rett
Disturbi muscoloscheletrici e approccio riabilitativo
Risultati del questionario per la Sindrome di Rett in adolescenza e in età adulta
Direttore responsabile:
Marinella Piola - Lucia Dovigo
Redazione:
Lungadige Matteotti 13 - 37126 Verona
e-mail: [email protected]
Tel. 339.8336978 - www.airett.it
Editore:
AIR (Associazione Italiana Rett) Onlus
V.le Bracci, 1 - Policlinico Le Scotte Siena
Registrazione presso il Tribunale di Milano
n. 392 del 5 luglio 1997
Tariffa Associazioni senza scopo di lucro:
“Poste Italiane Spa - Spedizione in
abbonamento Postale - D.L. 353/2003
(conv. In L. 27/02/2004 n° 46) art. 1 comma 2 - DCB Milano
Stampa:
Tipografia Valsecchi - Erba
ViviRett - Periodicità quadrimestrale
Calendario per la ricezione del
materiale per la pubblicazione
sulla rivista (articoli, relazioni.
fotografie, lettere alla redazione):
1° numero: materiali entro il 15/03
(uscita aprile-maggio)
2° numero: materiali entro il 15/06
(uscita luglio-agosto)
3° numero: materiali entro il 15/10
(uscita novembre-dicembre)
•Ricezione materiale in formato digitale:
[email protected]
• Ricezione materiale cartaceo:
Lucia Dovigo - Lungadige Matteotti 13
37126 Verona
• Cell. 339.8336978
2
41
42
SINdrome di rett da leggere
e da vedere
Le pubblicazioni consigliate dall’associazione per
interpretare e capire la malattia
43
NUMERI UTILI
Presidi di rete e centri di riferimento
44
PER ASSOCIARSI ALL’AIR
Consiglio direttivo AIR
Presidente:
Lucia Dovigo Dell’oro
Vicepresidente:
Nicola Sini
Consiglieri:
Ines Bianchi
Mauro Ricci
Aldo Garzia
Claudio Roveroni
Michele Marrapodi
Collegio Revisori:
Presidente:
Giovanni Ampollini
Revisori:
Andrea Vannuccini
Giovanni Riva
Commissione Scientifica
Prof. Budden-USA (Pediatra)
Prof. Becchetti (Chirugo Ortopedico)
Prof. Bruschettini (Pediatra)
Prof. Canevini (Neuropsichiatra)
Prof. Cioni (Neuropsichiatra)
Prof. Fabio (Psicologa)
Dott. Fiumara (Pediatra)
Prof. Godall-USA (Fisiatra)
Prof. Guerrini (Neuropsichiatra)
Dott. Hayek (Neuropsichiatra)
Dott. Pini (Neuropsichiatra)
Prof. Portinaro (Chirurgo ortopedico)
Dott. Pizzorusso (Genetista)
Prof. Renieri (Genetista)
Dott. Rodocanachi (Neurologa/fisiatra)
Dott. Russo (Genetista)
Dott. Senez-Francia (Nutrizionista)
Prof. Veneselli (Neuropsichiatra)
Prof. Zappella (Neuropsichiatra).
INFORMAZIONI UTILI
Quote associative GENITORI:
Validità quota associativa:
dal 01/01 al 31/12 di ogni anno
Rinnovo quota associativa:
come da Statuto entro il 28 febbraio
di ogni anno. Il pagamento della
quota associativa compete al genitore
associato che ha diritto a:
• Ricevere con cadenza quadrimestrale
la rivista ViviRett;
• Partecipare ai corsi promossi dall’AIR;
• Partecipare con sconti speciali a
convegni e seminari;
• Acquistare con sconti speciali i libri
tradotti dall’AIR;
• Votare per l’elezione del nuovo CD con
cadenza triennale.
Per iscriversi all’AIR
(Associazione Italiana Rett) Onlus
compilare il modulo pubblicato in
fondo alla rivista
è possibile sia utilizzare il bollettino
di Conto Corrente Postale allegato
a questo numero di ViviRett, che il
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associative.
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di Novara Ag. Turbigo (MI) IBAN
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intestato ad “AIR (Associazione Italiana
Rett) ONLUS Via Trento, 7 20029
Turbigo (MI)”
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vivirett 56/2010
Inforett
Che cos’è la Sindrome di Rett?
La Sindrome di Rett è una malattia dello sviluppo neurologico
che si manifesta prevalentemente nei primi due anni di vita.
La malattia nella sua forma più classica riguarda solo le bambine e si colloca in un rapporto di 1/10.000 e 1/15.000. La quasi
totalità dei casi è sporadica, tuttavia è stato riferito qualche raro
caso familiare. L’identificazione della Sindrome di Rett come
un distinto fenotipo, si deve all’esperienza clinica del professore austriaco Andreas Rett più di vent’anni fa. Una recensione
sulla malattia eseguita dallo svedese Bengt Hagberg fu pubblicata nel 1983 su un giornale di neurologia inglese. L’articolo
forniva una rassegna di 35 casi. La documentazione clinica,
nuovi dati biochimici, fisiologici e genetici furono presentati a
Vienna durante una conferenza nel 1984.
Da allora, l’interesse per la malattia si è accresciuto, favorendo
familiarità utile per la diagnosi e la divulgazione scientifica, fondamentale per successive ricerche. Fino al settembre 1999, la
diagnosi della SR si basava esclusivamente sull’esame clinico.
Da allora viene confermata, in circa l’ottanta per cento dei casi,
dalla genetica molecolare (MeCP2).
In seguito sono stati identificati altri due geni responsabili della
malattia, CDLK e FOXG1.
diagnosi della Sindrome di Rett
Diagnosticare la Sindrome di Rett significa riscontrare queste caratteristiche:
1. periodo prenatale e postnatale apparentemente normale
2. sviluppo psicomotorio apparentemente normale nel corso dei primi sei mesi - quattro anni
3. misura normale della circonferenza cranica alla nascita
con rallentamento della crescita del cranio tra i sei mesi e
i quattro anni di vita
4. perdita dell’uso funzionale delle mani tra i sei e i trenta
mesi, associato a difficoltà comunicative e ad una chiusura alla socializzazione
5. linguaggio ricettivo ed espressivo gravemente danneggiati, ed evidente grave ritardo psicomotorio
6. comparsa dei movimenti stereotipati delle mani; serrate,
strofinate, portate alla bocca
7. aprassia della deambulazione e aprassia - atassia della
postura tra i dodici mesi e i quattro anni
8. la diagnosi rimane dubbia tra i due e i cinque anni.
Gli stadi clinici della Sindrome
di Rett
Fase 1
Tra i 6 e i 18 mesi. Durata: mesi
Rallentamento e stagnazione dello sviluppo psicomotorio
fino a quel momento normale. Compare disattenzione verso l’ambiente circostante e verso il gioco. Sebbene le mani
siano ancora usate in maniera funzionale, irrompono i primi
sporadici stereotipi. Rallenta la crescita della circonferenza
cranica.
Fase 2
Da 1 ai 3 anni. Durata: settimane, mesi
Rapida regressione dello sviluppo, perdita delle capacità
acquisite, irritabilità, insonnia, disturbo dell’andatura. Compaiono manifestazioni di tipo autistico, perdita del linguaggio espressivo e dell’uso funzionale delle mani accompagnata dai movimenti stereotipati, comportamenti autolesivi.
La regressione può essere improvvisa o lenta e graduale.
vivirett 56/2010
Miriana
Fase 3
Stadio pseudo stazionario. Durata: mesi, anni
Dopo la fase di regressione, lo sviluppo si stabilizza. Diminuiscono gli aspetti di tipo autistico e viene recuperato il
contatto emotivo con l’ambiente circostante. Scarsa coordinazione muscolare accompagnata da frequenti attacchi
epilettici.
Fase 4
All’incirca dopo i 10 anni. Durata: anni
Migliora il contatto emotivo. Gli attacchi epilettici sono più
controllabili. La debolezza, l’atrofia, la spasticità e la scoliosi
impediscono a molte ragazze di camminare, anche se non
mancano le eccezioni. Spesso i piedi sono freddi, bluastri e
gonfi a causa di problemi di trofismo.
L’ AIR (Associazione Italiana Rett)
L’AIR dal 1990 si pone come obiettivi da una parte quel-
lo importante/fondamentale di promuovere e finanziare la
ricerca genetica per arrivare quanto prima ad una cura,
dall’altro quello alquanto necessario di sostenere la ricerca
clinica - riabilitativa, per individuare soluzioni alle numerose
problematiche che un soggetto affetto da Sindrome di Rett
si trova quotidianamente ad affrontare. A tal fine oltre che
finanziare mirati progetti di ricerca supporta la formazione di
medici e terapisti presso centri per la SR all’avanguardia a
livello internazionale ed è impegnata alla creazione in Italia
di centri di riferimento specializzati nella SR per la diagnosi,
il check up e la stesura di un adeguato programma di riabilitazione e cura della sintomatologia.
E’ membro della RSE (Rett Syndrome Europe), promuove
convegni a livello internazionale.
E’ un importante punto di riferimento e di contatto per famiglie con ragazze affette da Sindrome di Rett, aggiorna sulle
novità riguardanti la malattia attraverso la rivista “ViviRett”,
ad uscita quadrimestrale, e tramite il proprio sito internet.
Mette a disposizione degli associati, esperti per aiutarli nel
trovare soluzioni a problematiche sanitarie/assistenziali/
scolastiche.
3
Lettera del presidente
Cari associati,
Lettere dai genitori
in questo numero vorrei lasciare spazio ad alcune testimonianze di mamme presenti al
nostro Convegno, tenutosi nel giugno scorso a Siena, considerato che la maggior parte
del contenuto di queste lettere e le sensazioni provate sono quanto io stessa avrei voluto
scrivere.
Sempre riguardo ai festeggiamenti del ventennale AIR, troverete anche una dettagliata e
bella relazione da parte della Prof. Edvige Veneselli del comitato Scientifico.
Desidero comunque ringraziare di cuore tutti quanti hanno collaborato alla buona riuscita
dell’evento: medici, terapisti, sostenitori, sponsor e infine Gigliola Cinquetti, che ci ha
regalato un bellissimo momento di musica, tanto apprezzato dai partecipanti ma soprattutto dalle nostre bimbe.
In questo numero troviamo le interessanti relazioni del convegno, la maggior parte delle quali si riferiscono a studi
effettuati anche con il contributo della nostra associazione; inoltre, con grande piacere, Vi comunico che, come
vedrete a pagina 38, il Ministero della Salute ha concesso un importante finanziamento al gruppo della professoressa Alessandra Renieri per il progetto sulle “cellule staminali” nel quale sin dall’inizio la nostra Associazione ha
creduto e ha contribuito a finanziare.
Pubblichiamo sempre con piacere i resoconti di alcune delle numerose attività di raccolta fondi nelle varie Regioni:
è grazie a queste iniziative che possiamo far conoscere l’AIR, le nostre bimbe e raccogliere i fondi necessari per
sostenere i progetti associativi.
Vi anticipo che nuove iniziative e progetti sono allo studio e spero di poterVi ampiamente relazionare nel prossimo
numero di ViviRett.
A breve inseriremo sul sito i gadgets natalizi; per questo invito tutti a consultarlo confidando nell’impegno di ogni
associato.
Ricordo a tutti gli associati che non hanno ancora versato la quota associativa per l’anno in corso di provvedere
quanto prima è anche attraverso questo piccolo contributo che l’Associazione può svilupparsi.
Augurandovi una buona lettura Vi invio un caloroso saluto.
Lucia Dovigo
4
Sono Franca, la mamma di Lara, una ragazza di ventiquattro anni.
Non sono solita scrivere sul giornalino, ma questa volta ho voluto farlo per un’occasione particolare: i vent’anni della nostra Associazione.
L’idea mi è venuta dopo il Congresso di Siena per la forte emozione che mi ha lasciato. Vedere tanti genitori,
bambine ragazze e ormai qualche donna mi ha fatto realizzare quanto tempo sia passato.
Io sono stata una dei soci fondatori dell’Associazione nel 1990. Allora si chiamava ANGBSR e cioè Associazione Nazionale Genitori Bambine Sindrome Rett. Una sigla difficile da pronunciare e forse anche da ricordare. E’ stato un evento storico, perché ha permesso a noi genitori di costituirci in un gruppo e darci quel
senso di appartenenza alla condivisione di un grande problema comune. Ci siamo sentiti più forti e abbiamo
iniziato il cammino della presa in carico della malattia.
Lo stimolo a fondare l’Associazione ci è stato dato dal mitico Ospedale di Siena con altrettanti mitici dottor
Hayek e dottor Zappella, che da sempre si sono occupati di Sindrome di Rett.
Ora non posso che ringraziarli, perché senza la loro spinta probabilmente l’Associazione si sarebbe certo
costituita, ma più in là nel tempo.
Successivamente il nome è cambiato e si è trasformato in AIR, ma gli obiettivi dell’associazione sono rimasti
gli stessi, cioè occuparsi della malattia e sostenere le famiglie, però si sono ampliati gli interventi e moltiplicati
gli impegni.
Ora non c’è più solo l’ospedale di Siena, se ne sono aggiunti altri, così come ci sono nuovi medici interessati
e impegnati a studiare la malattia, sia dal punto genetico, che clinico.
In più in questi ultimi anni, si è data la giusta attenzione anche all’aspetto riabilitativo e cognitivo.
vivirett 56/2010
Se oggi in Italia si parla, si conosce e si studia la Sindrome di Rett è grazie all’AIR e al suo impegno economico nel sostenere progetti mirati e informazioni diffuse.
L’Associazione è cresciuta anche numericamente nei suoi iscritti e ha fatto tanta strada, ma tanta ne resta
ancora da percorrere.
Se siamo arrivati fino a qua, è grazie all’impegno di quei genitori che hanno lavorato e lavorano con passione
e dedizione e ai quali va il mio ringraziamento.
Certo più l’Associazione è grande e più può essere rispettata e considerata, per questo vorrei dire a tutti che
è indispensabile sostenerla e aiutarla, ognuno come può, per farle proseguire il suo cammino.
Ora sappiamo molto più di prima e possiamo perciò sperare con la genetica di arrivare, mi auguro fra non
molto, ad una soluzione definitiva o per lo meno ad un significativo miglioramento dei disturbi.
Nel frattempo continuiamo a lavorare, come facciamo, anche su altri versanti per migliorare anche gli aspetti
clinici, che io considero altrettanto importanti e che mi permettono, già da oggi, di migliorare la qualità di vita
di mia figlia.
A distanza di vent’anni, posso affermare che rifarei con orgoglio quello che ho fatto e sono felice che il discorso continui.
Grazie all’AIR per esserci e grazie a chi continua a impegnarsi.
Franca
Lettere dai genitori
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Vorrei esprimere le mie riflessioni sul Congresso di Siena.
Questo è stato un Congresso che ho vissuto con particolare emozione e orgoglio pensando a quanto questa
associazione ha fatto e quanto continua fare, a quanto impegno e passione hanno sempre investito i genitori
che si sono succeduti nei vari direttivi, o che l’hanno sostenuta indirettamente.
Pensare che da 20 anni tutto questo succede contando esclusivamente sulle ns. forze, credo proprio sia
miracoloso.
E il miracolo continua perché l’AIR continua ad operare sempre di più, occupandosi a 360° della malattia.
Entrando nel merito della questione, volevo dire che al di là delle singole relazioni dei medici, che ci hanno
aggiornato sugli ultimi sviluppi, ho apprezzato lo spazio a noi riservato per le domande da porre.
Anche se purtroppo, come hanno detto loro stessi, non sempre possibile avere risposte a nostri quesiti
come noi vorremmo.
Questo mi ha fatto ancora più capire quanto sia complessa questa malattia e quanto sia giusto che l’AIR
investa economicamente anche nei progetti clinici.
I gruppi organizzati sulla comunicazione, fisioterapia, musicoterapia, sono stati utili, nonostante fossero un
po’ disturbati dal rumore e dal passaggio continuo di persone.
Probabilmente necessitavano d uno spazio più protetto.
Molto bella è sta la festa che ci ha tutti coinvolti in un clima di familiarità ed allegria.
Anche l’intervento di Gigliola Cinquetti è stato un simpatico flash di coronamento.
La cosa straordinaria è che indipendentemente dal fatto che noi genitori ci conoscessimo o no, che arrivassimo dal Nord,Centro o Sud era come se ci fossimo comunque già frequentati.
Tutti lì per la stessa causa dimenticando per un po’ i nostri problemi, lasciando spazio al divertimento. Ecco
il bello di essere un’Associazione.
Anche l’assemblea per me è sta produttiva.
Presentare e rendicontare il bilancio anche in modo particolareggiato, rende trasparente la gestione di un’Associazione.
La dialettica sui diversi punti di vista su questo o quel problema o argomento, non è stata fuori luogo o disturbante, ma un chiaro esempio di sana democrazia.
Informare, chiarire e discutere serve a far conoscere e questo è indispensabile per capire.
Non mi resta che ringraziare quanti si sono impegnati per l’organizzazione delle due giornate: direttivo, medici, genitori e volontari.
Ma sopra tutto e tutti, vorrei fare un grande ringraziamento alle ns/bambine e ragazze, che per esserci anche
loro, hanno sopportato a volte ritmi un pò eccessivi, ma con la loro presenza hanno testimoniato la nostra
ragione di essere tutti là.
Si sono conclusi venti anni di percorso, ma continua a essere aperto il ns. cammino.
Spero che andremo avanti tutti insieme per una associazione sempre più grande, che continui a farci sperare.
Gabriella
vivirett 56/2010
5
Lettere dai genitori
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Sono la mamma di Vittoria.
DI IMPEGNO PER
Mio marito ed io con piacere abbiamo partecipato al congresso di SieCOMBATTERE
LA SINDROME DI RETT
na per festeggiare i venti anni dell’air e sentire gli aggiornamenti a
livello genetico e riabilitativo.
Importante è stata la presenza delle numerose famiglie accompagnate
da bimbe e ragazze dagli occhi belli.
Sconvolgente l’apprendere come la malattia riesca a manifestarsi in
forme ed evoluzioni tanto diverse ed opposte.
Questo deve di certo spingere la scienza ad osare, a fare di più e portare noi genitori a collaborare con l’associazione per la raccolta fondi e
la sensibilizzazione verso la patologia.
L’intervento del dottor D’Esposito è stato molto dettagliato e pieno di
speranze; la dottoressa Renieri ha illustrato i lavori svolti che risultano
essere ancora lunghi e laboriosi!
2010
1990
Di certo la presenza del dottor Zappella è stata di vitale importanza,
CONVEGNO 18/19/20 GIUGNO 2010
lui che fra i primi si è interessato alle nostre bimbe, con passione e
dedizione continua.
Una sua frase, penso, abbia colpito la coscienza ed il cuore di ognuno
di noi e cioè quella in cui diceva che, al di là degli sviluppi cognitivi e
motori che pur sono importantissimi e devono essere monitorati costantemente, dobbiamo impegnarci a rendere SERENA la vita di queste bimbe, ragazze e donne.
La dottoressa Rodocanachi ha voluto soffermarsi sulle difficoltà da parte di alcune famiglie ad accedere ai
servizi fisiatrici e riabilitativi, servizi che si rendono meno difficili tramite la collaborazione con l’ospedale San
Paolo, per mezzo di un breve ricovero.
Dal bilancio presentato è risultato lodevole l’impegno di alcune regioni, che con costanza lavorano per mantenere alto il tenore dell’associazione; certamente sono da spronare le altre, che risultano meno presenti.
Tre giorni sono passati in fretta e, anche se la pioggia ha voluto tenerci compagnia, abbiamo trovato il modo
per informarci, divertirci e stare insieme.
Voglio ringraziare tutti coloro che hanno partecipato al congresso e mi auguro che chi non è potuto o voluto
venire, non manchi al prossimo.
Milena
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18 giugno c/o Policlinico alle Scotte, Viale Bracci 1 - 53100 Siena
19/20 giugno c/o Hotel Garden Via Custoza, 2 - 53100 Siena
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Sono Federica, la mamma di Isabella, una bellissima bambina dagli occhi belli di 3 anni e mezzo. Approfitto
di questo spazio per chiarire il mio intervento durante l’assemblea dei soci di Siena.
Sono certa che molti dei presenti si siano già dimenticati delle mie parole, ma a scanso di equivoci vorrei
spiegarmi meglio, perché, come mi è stato detto, sono stata fraintesa.
La mia famiglia fa parte dell’AIR da due anni circa e abbiamo sempre cercato nel nostro piccolo di sostenerla,
però ci siamo sempre domandati per quale motivo in Italia ci fossero due associazioni con diversi progetti di
ricerca. Una risposta sensata non esiste, o almeno per me che sono una madre che ignora le cause delle
vecchie rotture e che spera in una cura.
Non posso pensare che dei genitori come me (se di questo si tratta) non capiscano l’importanza di unire le
forze e di collaborare per trovare una soluzione per le nostre bambine.
Durante l’assemblea la nostra presidente Lucia Dovigo ha chiarito bene la posizione della nostra associazione in merito alla questione.
Ha fatto presente la proposta dell’AIR a ProRett per stendere un progetto genetico insieme, facendo collaborare tra loro i vari medici.
Proposta che ProRett non ha accettato con la motivazione di impegni già intrapresi.
Dunque il mio intervento era rivolto ai genitori che collaborano anche con l’altra associazione, per fare in
modo che facciano presente ai genitori ai membri di quel direttivo qual è il pensiero di molti: bisogna collaborare!
Comunque penso di avere già scritto troppo su queste purtroppo vecchie (e un po’ noiose) polemiche, e
vorrei invece cogliere l’occasione per alcuni ringraziamenti. Per prima ringrazio mia figlia, che ogni giorno mi
ragala dei dolcissimi sorrisi e mi insegna cosa conta davvero nella vita; poi mio marito, papà esemplare, e
tutti i nonni e gli amici che ogni giorno ci aiutano con Isabella; infine ringrazio l’AIR per avermi dato l’opportunità di conoscere delle persone che sono state fondamentali per superare i momenti difficili e che gioiscono
con noi dei piccoli miglioramenti di Isabella: Gabriella, Samuela, Maddalena, Giulia e Mara.
Federica
6
vivirett 56/2010
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convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Vent’anni dopo
Edvige Veneselli
Un anniversario importante
come quello dei
ventennio non
poteva
avere
sede che a Siena, terra “storica” per la Sindrome
di Rett. Alla proposta del Consiglio
Direttivo la Professoressa Alessandra Renieri, Ordinario di Genetica
Medica all’Università, ha aderito
con grande entusiasmo.
E così ci ha accolto nella sua città
nei giorni 18, 19 e 20 giugno scorsi
per il Convegno Nazionale dell’Associazione sul tema “20 anni di impegno per combattere la Sindrome
di Rett”.
Il nostro incontro annuale è stato
preceduto da una giornata di lavoro
per i medici al Policlinico Le Scotte: al mattino con la Conferenza dei
Presidi della Regione Toscana per
la Sindrome di Rett, è stato fatto il
punto sulle attività dei Centri di riferimento, nell’ottica delle politiche
sanitarie sulle Malattie Rare; nel
pomeriggio sono state presentate
alcune ricerche e sono stati discussi vari casi clinici che presentavano
aspetti problematici o peculiari,
per uno scambio di esperienze e
per una crescita dell’interdisciplinarietà.
Alla sera, tutti in contrada! Alessandra Renieri ci ha organizzato una
splendida cenetta con i tipici piatti
toscani nella sua contrada, la Torre, per il primo incontro tra famiglie
ed esperti. Ci ha fatto conoscere
la sede di una tra le più battagliere partecipanti al famoso Palio di
Siena, con i suoi magnifici costumi
medioevali l’ esposti. E dopo, tutti in
Piazza, a godere quella meraviglia
artistica, unica al mondo, in una
calda atmosfera di amicizia.
L’evento si è svolto in una stupenda
villa toscana d’epoca e immersa nel
verde, cha si è rivelata veramente
ad hoc per le nostre esigenze: accoglienza alberghiera eccellente,
accessibilità facile; ampi spazi per
tutti noi al Convegno, per le nostre
bimbe e le loro attività terapeutiche
e di intrattenimento, per i fratelli e i
loro giochi con animatori e i loro tuffi
in piscina, per i genitori e gli esperti
e le loro interazioni informali, per i
membri dell’Associazione e del Comitato Scientifico per le riunioni in
programma; cucina nella migliore
tradizione toscana, che si distingue
per unire qualità e quantità.
Al sabato il Convegno ha avuto
contenuti di respiro internazionale:
sono stati trattati i temi di maggiore
attualità nell’ambito della genetica, che tanto ha apportato e continua a portare alla diagnosi e alle
conoscenze patogenetiche della
Sindrome, e della presa in carico
terapeutica ed abilitativa. Ringrazio
tutti i relatori per i loro contributi, di
grande livello, esposti con chiarezza, per la comprensione anche di
un pubblico “laico”.
Nell’impossibilità di riferire su di
loro, desidero commentarne una in
particolare fra tutte: la lezione magistrale del Prof. Michele Zappella.
Con le sue parole abbiamo rivissuto la “storia” internazionale della
Sindrome di Rett: come il pediatra
Il professor Zappella con la professoressa Veneselli, la signora Dovigo e il dottor Madioni
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viennese Andreas Rett ha avuto
l’intuizione di questa entità nel suo
studio, la sua presentazione ad un
mondo medico perplesso ed un
po’ diffidente, il suo riconoscimento
a distanza; come il Professore Zappella ha osservato queste bambine
anche nella sua formazione internazionale e come la Dottoressa
Susanna Rolando gli ha segnalato
la prima pubblicazione sul tema (è
solo di pochi riconoscere con costanza meriti altrui!) e lo ha quindi
aperto al suo appassionato apporto a questa patologia, che è stato
così proficuo da farlo diventare il
punto di riferimento nazionale per le
nostre famiglie ed il maggior esperto italiano in ambito internazionale.
Zappella ci ha fatto viaggiare nel
tempo con la sua brillante modalità
espositiva e la sua verve toscana,
con i suoi bei filmati e la sue diapositive, sino alla realtà attuale, molto
aperta al contributo delle Neuroscienze e all’avanzamento delle
metodiche e delle tecnologie in
Neuroriabilitazione. Grazie Michele
per quanto hai dato e per quanto
ancora darai alla Neuropsichiatria
Infantile per le nostre “bambine dagli occhi belli”!
In un periodo ricco di forti critiche al
mondo sanitario italiano, con continui scoop sulle nostre negatività,
desidero però riportare anche una
testimonianza della realtà molto più
frequente, l’eccellenza italiana nel
nostro paese e nel mondo. E’ infatti
un genetista italiano che ha scoperto il gene MECP2, Maurizio D’Esposito, del CNR di Napoli. Nella sua
relazione ci ha raccontato come è
arrivato a ciò e come gli stranieri lo
hanno poi collegato alla Sindrome
di Rett. Ci ha poi aggiornato sui
suoi studi più recenti, sempre indirizzati a conoscere maggiormente le funzioni di questo particolare
gene, con la capacità divulgativa
e la semplicità che connotano i migliori scienziati.
Il momento centrale del Congresso
del ventennale è stato indubbiamente la premiazione delle persone che più hanno dato e/o che
più stanno contribuendo alla vita
8
dell’Associazione Sindrome di Rett.
Per essa è stata creata una bella
opera artistica ricoperta in argento
che rappresentava il simbolo della
Sindrome, riportato anche nel logo
dell’Associazione stessa, le mani
congiunte delle nostre bambine.
In primis la Presidente in carica
Lucia Dovigo li ha consegnati ai
precedenti Presidenti dell’Associazione. Per Giovanni Bonomi ha
ricordato il notevole impegno costitutivo, le problematicità della fase
di espansione nazionale, le difficoltà ad avviare l’organizzazione
del Consiglio Direttivo, ma anche le
notevoli soddisfazioni per i risultati
conseguiti. Per Marinella De Marchi
ha riportato quanto ha realizzato
questa grande Presidente nel suo
lungo periodo di dedizione all’Associazione, con entusiasmo nello
stimolare i ricercatori ed i clinici,
con affetto verso gli amici genitori,
con grinta nelle battaglie per i diritti delle nostre bambine. Entrambi
hanno espresso i loro sentimenti di
gratitudine per quanto hanno avuto
dall’esperienza effettuata; ci hanno
riferito alcuni ricordi tra i più significativi e ci hanno rammentato alcune conquiste realizzate, con grande emozione.
Per l’ambito sanitario, Lucia Dovigo ha coinvolto la sottoscritta per
chiamare l’amico Prof. Zappella a
ritirare il premio e per sottolineare
ai presenti quanto egli abbia rappresentato la “storia” medica della
Sindrome nel nostro paese, con i
suoi numerosi contributi scientifici,
con l’avere identificato per primo la
Variante a Linguaggio Conservato pertanto definita Variante Zappella quanti Congressi ha organizzato a
Siena promuovendo la riabilitazione, per divenire a mio avviso “il Saggio”, a disposizione di famiglie e di
tecnici con le sue valutazioni aperte
alle innovazioni ma ferme dinanzi
alle false vie e alle vane speranze.
Egli ha ringraziato caldamente l’Associazione tutta per l’intensa interazione vissuta nei vari anni ed ha
arricchito il bagaglio di episodi nella vita associativa, con la sua brillante modalità espositiva. Abbiamo
chiamato infine la Dott.ssa Susanna
Rolando, per aver posto diagnosi di
Sindrome di Rett ad alcune piccole
bimbe osservate all’Istituto Gaslini
di Genova ed avere poi pubblicato tale riscontro, identificando così
per prima la Variante Congenita,
definita perciò Variante Rolando.
La Dottoressa ci ha delineato come
è avvenuta la sua osservazione di
bambine “che si lavavano le mani”
in Italia e negli USA quando la forma non era ancora nota, il suo suggerimento a Zappella, sino a quando ha colto i segni tipici in bambine
assai compromesse dalla nascita,
senza evidenza di regressione.
Un premio è stato assegnato alla
memoria al Dott. Danilo Nannini, industriale senese che con intuizione
solidale e sensibilità umana ha sostenuto la nascita e la prima crescita dell’Associazione, permettendone e facilitandone varie iniziative, in
particolare gli incontri congressuali. Il premio è stato ritirato dall’ing.
Giovanni Centini della Fondazione
Nannini: egli ne ha ricordato la personalità e l’impegno umanitario e
sociale ed ha esplicato la continuità
di tale impegno nelle finalità della
Fondazione Nannini.
Il Consiglio Direttivo ha quindi effettuato un intervento a sorpresa, per
consegnare un ulteriore premio alla
nostra attuale Presidente Lucia Dovigo per la sua intensa ed appassionata attività per l’Associazione,
che ha portato ad avere attribuito
all’Italia il primo European Congress
di Rett Sindrome Europe ed alla sua
magnifica attuazione a Milano, per
la prosecuzione e l’innovazione
di tutte le funzioni di competenza,
dalla Rivista Vivirett al sito web, dai
Progetti di ricerca alla ricerche di
finanziatori, per lo stimolo fermo e
continuo ai suoi collaboratori - compresa la sottoscritta, come le dico
sovente! Dovigo ci ha trasmesso
la sua emozione per il premio e ci
ha fatto vibrare l’animo con le sue
parole di mamma che vive quotidianamente le difficoltà e le perdite
funzionali della sua ragazzina, nel
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sogno e nella speranza di poter
aiutare lei e tutte le bimbe Rett per
un futuro diverso.
Moltissimi applausi hanno accompagnato i passaggi della cerimonia. Splendide composizioni floreali
sono state donate alle Presidenti
premiate, alla Professoressa Renieri per l’organizzazione locale del
Congresso che stava ottenendo
vivissimi apprezzamenti da tutti i
partecipanti ed alla sottoscritta per
la collaborazione con Dovigo e Renieri per la parte scientifica e sociale connessa. Renieri ed io abbiamo
espresso piacere per l’apprezzamento del nostro lavoro per l’Associazione, che inseriamo entrambe
volentieri e con entusiasmo nella
tempistica un po’ sovraccarica del
nostro consueto impegno professionale.
L’atmosfera è stata particolarmente calda ed affettiva, con punte di
commozione e con tanta gioia: un
eccezionale festeggiamento del
ventennale!
La Presidente Dovigo ha inoltre
presentato la bozza del libretto che
il Consiglio Direttivo ha chiesto ai
clinici e ai genetisti del Comitato
Scientifico in occasione del ventennale: su questa proposta è stato da noi scritto un opuscolo sulla
Sindrome di Rett, che ha lo scopo
di fare il punto sulla presa in carico
delle nostre bambine, così particolari e difficili, dalla diagnosi clinica
e genetica al follow-up medico e
riabilitativo. Esso ha lo scopo di migliorare il modo con cui sono seguite, sostenere i genitori più giovani
nell’affrontare le problematiche sanitarie e riabilitative e facilitare il lavoro dei curanti – prima i Pediatri di
Famiglie e poi dei Medici di Medicina Generale - che seguono le singole bimbe, con i suggerimenti di
coloro che hanno l’esperienza della
gestione di più pazienti. E’ il dono
dell’Associazione ai suoi genitori e
noi siamo particolarmente orgogliosi di averlo condotto a termine per
questa occasione.
Abbiamo voluto poi realizzare un
incontro degli “esperti” con le fami-
glie, con la possibilità per esse di
porre domande su quanto loro stava a cuore, sui loro dubbi, sui loro
desideri. Abbiamo chiesto di farlo
per iscritto, per averle prima dell’incontro e poterle accorpare per tematica e per affinità. Ne è risultato
un dibattito assai vivace, molto attuale, del tutto complementare alle
relazioni ufficiali e, speriamo, gradito ai partecipanti. Ne sono derivati
spunti utili anche a modificare in
nostro operato, come la segnalazione dell’interesse delle famiglie
per un protocollo consigliato per la
fase diagnostica e per seguire meglio le nostre assistite. Lo abbiamo
quindi elaborato e lo presenteremo
infatti nella versione definitiva del libretto sopra riportato.
Come in ogni Congresso Nazionale, è stata organizzata un’attività ludico-ricreativa per le nostre bimbe,
che è stata integrata con musicoterapia, fisioterapia ed interventi psicoeducativi, in un’ampia sala giochi
ben attrezzata.
Abbiamo infine voluto uno spazio
specifico per i fratelli, con animatori
dedicati. Sappiamo infatti che essi
sono intensamente condizionati
nella loro vita personale, nell’uso
della casa, nelle amicizie dalla
presenza di queste bambine, così
assorbenti le attenzioni dei genitori. In linea con le raccomandazioni
dell’Organizzazione Mondiale del-
la Sanità, dobbiamo occuparci sempre più di loro e di proteggerli dallo
stress di questa impegnativa convivenza. Dedicare a loro un’attenzione
specifica nel congresso è stato un
segnale di questo cambiamento.
La manifestazione sociale ha avuto una sorpresa: Gigliola Cinquetti
è venuta di persona a fare gli auguri e a cantare per noi! Grande
amica del prof. Zappella, è stata da
lui contattata ed ha accettato con
entusiasmo. Abbiamo perciò potuto conoscere di persona l’elegante
e bella cantante, che ha dedicato
una serie di sue canzoni di successo alle nostre bambine e che ci ha
incantato con il suo fascino, la sua
classe e la grande umanità. Ha creato un momento magico, di ascolto
e di cantata in coro con lei, con la
sua raffinata voce, accompagnata
dalla chitarra. Si è fatta fotografare
con le bambine e con i familiari, con
una disponibilità veramente unica.
Si è commossa dinanzi ad alcune bimbe “dagli occhi belli”, il loro
sguardo penetrante, la loro dolcezza. Ha trascinato tutti i partecipanti nel mondo della sua arte e ci ha
coinvolto per un’ora in un’esperienza al di fuori del tempo, di serenità
e di gioia. Grazie di cuore, Gigiola!
Grazie da tutti noi!
E insieme a lei, un carissimo augurio di buon ventennale e di miglior
futuro! Un momento di festa con Gigliola Cinquetti
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Identificazione del gene mecp2
Maurizio D’Esposito, IGB-ABT, CNR, Napoli
Il
ventennale
dell’Associazione Italiana Rett
è un’occasione
per ripensare ad
una delle “avventure scientifiche” più importanti degli ultimi anni:
l’identificazione del gene MECP2,
un gene centrale nella regolazione trascrizionale nei vertebrati, un
gene “master” che controlla centinaia, forse migliaia, di altri geni.
Ancora più importante è stata la sua
associazione quale gene causativo
della sindrome di Rett, una sindrome umana diventata prototipo di
una nuova classe di malattie monogeniche, le patologie cromatiniche.
La notizia, appresa dalla consultazione frenetica dell’ultimo numero
di “Nature Genetics” al congresso
della Società Italiana di Genetica
Umana del 1999, mi lasciò con un
misto di stupore ed eccitazione. Già
lavoravo nei due settori, sindrome di
Rett e controllo trascrizionale tramite
metilazione del DNA, ed avevo localizzato nel 1995 MECP2 nella regione cromosomica umana Xq28, ma
non potevo credere che questo fosse il tanto cercato e misterioso gene
causativo della RTT. Una malattia
clinicamente descritta nel 1966 con
il suo lavoro pionieristico da Andreas Rett, descritta ancora da Bengt
Hagberg nel 1983, ma che solo nel
1998 era stata associata geneticamente alla regione cromosomica
Xq28 dal gruppo di Maria Anvret.
Questa regione cromosomica, su
cui da anni lavorava il laboratorio
da cui provenivo, guidato dal prof.
D’Urso all’IGB di Napoli, era letteralmente “piena di geni” per cui associare al gene mappato una qualsiasi
malattia era impresa improba… ed
invece, ecco lì il lavoro del gruppo
di Huda Zoghbi!
Ma andiamo con ordine: perché
l’associazione di MECP2 alla sindrome di Rett lasciava stupiti, non solo
il singolo biologo molecolare, ma la
gran parte della comunità scientifica internazionale?
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La proteina codificata dal gene
MECP2 era stata purificata nel 1992
dal gruppo di Adrian Bird ad Edimburgo per la sua capacità di legare il DNA genomico chimicamente
modificato tramite metilazione: Bird
aveva dimostrato che il legame di
MECP2 al DNA metilato rendeva
tale DNA trascrizionalmente “inerte” cioè incapace di produrre RNA
messaggeri.
Lo stesso Bird aveva dimostrato che
MECP2 legava un po’ tutto il geno-
ma e sembrava agisse da repressore generale della trascrizione: in poche parole l’ipotesi era che MECP2
potesse ostacolare l’espressione
inappropriata dei geni, evitando un
effetto deleterio per la cellula. Sembrava quindi che MECP2 fosse un
gene “master”, una sorta di “interruttore molecolare”, nozione rafforzata dall’esperimento di delezione
del gene che lo stesso Bird riportava nel 1995: la perdita di MECP2 era
letale, l’embrione di topo non riusciva a nascere.
Figura 1: la metilazione del DNA, ed il legame di repressori quali MECP2, reprimono
l’espressione di geni specifici.
Figura 2: descrizione schematica della struttura e delle funzioni della proteina MECP2
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Dunque, la funzione di MECP2 sembrava fosse indispensabile alla vita.
Da qui il mio, il nostro stupore: come
poteva un gene indispensabile alla
vita, regolatore di centinaia, forse
migliaia di geni, essere responsabile di una malattia monogenica, anche complessa, come la sindrome
di Rett?
La risposta, dopo tanti anni ed uno
sforzo senza precedenti di decine
di gruppi di ricerca sparsi in tutto
il mondo non è definitiva, ma si sta
chiarendo: sappiamo che MECP2 è
un gene dalle molte facce, un repressore generalizzato della trascrizione
che, specialmente in determinati distretti cerebrali è indispensabile per
“zittire” l’espressione inappropriata
dei geni. Sappiamo che un gene
mediatore della sua attività può essere il fattore neurotrofico BDNF.
Sappiamo anche che MECP2 ha
funzioni insolite, impossibili da predire, quale quella di modulatore della
struttura dei geni (splicing).
Ora sappiamo anche che la sua delezione non porta a morte embrionale: nuovi esperimenti, del 2001, dei
gruppi di Bird e di Rudolf Jaenisch
a Boston hanno dimostrato come il
modello murino ricalchi, in maniera incredibile, la malattia umana,
dando ai ricercatori un nuovo formidabile strumento di lavoro per la
comprensione della malattia e per la
sua cura. Infatti, proprio utilizzando
una rimodulazione del suo modello
murino, lo stesso Adrian Bird ha dimostrato che il corso della malattia
è reversibile, che essa non produce degenerazione neuronale e che,
quindi, si può combattere, sia con
strategie di terapia genica che con
terapie farmacologiche.
Molto c’è ancora da fare, ma questi ultimi 10 anni ci hanno insegnato
che non si va avanti con la ricerca,
e con la “RICERCA DELLA CURA”,
senza uno sforzo collaborativo delle
famiglie, dei ricercatori e delle Istituzioni.
A quel congresso SIGU del 1999
diversi gruppi italiani risposero
consorziandosi e, lavorando insieme, pubblicarono una delle prime
descrizioni dell’analisi mutazionale
del gene MECP2 in pazienti RTT.
Questo sforzo fu essenziale per la
messa a disposizione alle famiglie
di una strategia di identificazione
delle mutazioni che tanto bene è
stata messa a punto in diversi Centri italiani.
I prossimi 10 anni saranno pieni di
sfide: MECP2 è un gene che svela
difficilmente i suoi segreti. Sarà necessaria la collaborazione di differenti esperienze e la disponibilità di
tecnologie abilitanti e spesse costose. Sarà necessaria l’apertura alla
collaborazione internazionale, tale
strategia è sempre vincente. L’Europa è sensibile al lavoro sulle patologie cromatiniche, di cui la sindrome
di Rett è, come detto, il prototipo: di
recente ha finanziato il consorzio DISCHROM che coordino, con questa
missione. MECP2 è l’araldo del controllo epigenetico della trascrizione,
il suo studio dettagliato sarà centrale anche nei prossimi anni, nell’ambito degli sforzi internazionali diretti
alla “fase 2” del Progetto Genoma:
lo studio degli epigenomi. E l’Italia
sembra propensa ad impegnarsi in
tale direzione. La strada è questa, le
speranze non sono false, la risposta
è, non mi stancherò di ripeterlo, lavoro e collaborazione. Le ragazze
con gli occhi belli aspettano.
Iniziative nazionali ed internazionali per lo
studio degli epigenomi e patologie correlate
Figura 3: una panoramica delle iniziative nazionali ed internazionali rivolte allo studio delle patologie della cromatina, di cui la sindrome
di Rett è paradigmatica
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Produzione di cellule neuronali
da fibroblasti riprogrammati
di pazienti con Sindrome di Rett:
una tecnologia innovativa per
testare strategie terapeutiche
Francesca Ariani
Genetica medica, Dipartimento di Biologia Molecolare, Università degli Studi di Siena
Per la sindrome
di Rett sono stati
sviluppati diversi
modelli animali
che ricapitolano
la sintomatologia
umana in modo
relativamente fedele. Tuttavia, non
è ancora stato possibile sviluppare
un buon modello cellulare della patologia.
In particolare, fino ad oggi non è stato creato un modello cellulare che
permettesse di studiare gli effetti
di alterazioni molecolari a carico di
MECP2, CDKL5 o FOXG1 sulle cellule umane più direttamente colpite:
i neuroni. Ciò ha anche impedito lo
sviluppo di studi in vitro tesi ad identificare e testare potenziali farmaci.
Un nuovo rivoluzionario procedimento, chiamato riprogrammazione
genetica, ha recentemente permesso di derivare cellule staminali pluripotenti, dette iPS (induced Pluripotent Stem cells) direttamente da
cellule cutanee umane adulte. Le
cellule iPS hanno potenzialità paragonabili alle staminali embrionali primitive e come quest’ultime possono
essere cresciute in vitro per lungo
tempo, dare origine ad un numero
illimitato di cellule e differenziare in
qualsiasi tipo cellulare maturo tra cui
i neuroni.
Il procedimento richiede l’espressione di un set di geni (Oct4, Sox2,
Klf4 e c-Myc) ottenuta attraverso
l’uso di vettori virali. Le cellule iPS
offrono l’importante opportunità di
creare un modello innovativo ed
unico in vitro delle malattie genetiche. Questo protocollo permette
infatti per la prima volta di generare
neuroni umani “malati” in grande
quantità ed accessibili per qualsiasi tipo di studio. La derivazione
di queste cellule dai pazienti promette di accelerare le scoperte sui
meccanismi patogenetici e sviluppare un modello cellulare umano
particolarmente adatto a screening
farmacologici.
Nel corso dell’ultimo anno abbiamo
collaborato su tale progetto con il
Dr. Vania Broccoli del San Raffaele
di Milano e con il Dr. James Ellis del
Sick Children Hospital di Toronto. In
particolare una ricercatrice del nostro gruppo, la Dr.ssa Ilaria Meloni,
ha trascorso 8 mesi a Toronto per
acquisire la tecnologia necessaria
per la riprogrammazione applicando con successo tale metodica a
cellule di pazienti mutate in CDKL5.
Tali cellule sono state convertite ad
iPS e successivamente indotte a differenziare in neuroni di cui verranno
studiati attentamente la morfologia e
il funzionamento.
Attualmente, oltre alle iPS sopra
menzionate, sono disponibili per
questo progetto una linea cellulare
con mutazione in MECP2 ottenuta
da una paziente americana e una
linea con mutazione in FOXG1 ottenuta nel laboratorio del Dr. Broccoli.
Nell’ultimo anno sono stati inoltre
raccolti i fibroblasti da 6 pazienti italiane mutate in MECP2 e da un’altra
paziente mutata in FOXG1. Queste
cellule verranno trasformate in iPS e
differenziate in neuroni nei prossimi
12 mesi.
Inoltre verranno studiati i profili di
espressione delle cellule “malate”
(MECP2, CDKL5 e FOXG1) e confrontati con i profili delle cellule normali. Questo ci permetterà di identificare eventuali alterazioni comuni
nelle cellule mutate e di identificare
potenziali molecole target per fini
terapeutici.
Gli studi farmacologici, condotti
in collaborazione con il prof. Botta
dell’Università degli studi di Siena,
ci aiuteranno poi a disegnare molecole in grado di modulare e riportare
alla normalità il funzionamento di tali
fattori e quindi potenzialmente migliorare la sintomatologia della sindrome di Rett.
Il tavolo dei relatori durante il Convegno
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Studio delle variazioni epigenetiche
in pazienti con Sindrome di Rett:
confronto tra i diversi gruppi di
mutazioni
Silvia Russo
Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Genetica Molecolare, Cusano Milanino (MI)
La sindrome di
Rett è caratterizzata da grande
variabilità nelle
sue manifestazioni
cliniche.
In seguito alla
scoperta del ruolo causativo delle
mutazioni del gene MECP2 nell’insorgenza della malattia sono stati
pubblicati numerosi studi sulla correlazione tra tipo di mutazione e presentazione clinica, con riferimento
principalmente alle mutazioni ricorrenti che interessano il 70% delle
bambine. Alcune correlazioni sono
state confermate da più lavori (Neul,
2008, Bebbington, 2008) quali
l’espressione più lieve della malattia
e l’insorgenza più tardiva degli stessi in pazienti con piccole delezioni
nella porzione C-terminale del gene
e seppure con un grado maggiore
di variabilità anche in associazione
alle mutazioni R294X ed R133C. In
particolare le delezioni C-terminali e
la sostituzione R133C sono descritte
in pazienti definite varianti parlanti.
Difficoltà maggiori nell’alimentarsi,
nel camminare e assenza completa
di linguaggio sono spesso riportate
in presenza delle mutazioni troncanti precoci, quali R168X, R255X,
R270X oppure in alcune sostituzioni
aminoacidiche cruciali, quali T158M
e R106W. Tuttavia una grande eterogeneità è riscontrata anche all’interno di coorti di pazienti che portano
la stessa mutazione. A tale proposito si ricorda nel lavoro pubblicato da
Scala et al (2007) il caso di due sorelle con delezione estesa agli esoni
3 e 4 di MECP2 ed una clinica molto
discordante: una sorella presentava
forma classica ed una era una variante parlante.
Una possibile spiegazione al fatto
che pazienti con la stessa mutazione di MECP2 abbiano un quadro
clinico che si diversifica come severità o globalmente o anche per
alcuni specifici aspetti, quali epilessia, abilità verbali, stereotipie, etc,
consiste nella possibile esistenza di
fattori genetici che abbiano un ruolo
modificatore sull’espressione della
proteina. Uno dei fattori più noti è
il fenomeno d’inattivazione del cromosoma X, generalmente bilanciata
(questo significa che il cromosoma
X che porta la mutazione e quello che è normale sono attivi nella
stessa percentuale) nelle bambine
con sindrome di Rett. Talvolta uno
solo dei due cromosomi X funziona
e quando si tratta di quello con un
difetto molecolare nel gene MeCP2
il quadro clinico può apparire più
severo Altri fattori modificatori possono essere rappresentati da polimorfismi di suscettibilità, o copy
number variations, ossia variabili
della sequenza del nostro genoma
che generalmente non hanno di per
sé un ruolo patogenetico, oppure
all’effetto di una diversa espressione di geni che influenzino in qualche modo l’attività di MeCP2. Il nostro studio si è proposto di indagare
variazioni a livello epigenetico, ossia
variazioni della metilazione di regioni del genoma la cui funzione regolatoria possano peggiorare o migliorare l’effetto della proteina MeCP2
mutata. A tale proposito sono stati
selezionati gruppi di pazienti che
portassero la stessa mutazione: 6
pazienti con mutazione R168X, 10
pazienti con R255X, 6 con R270X,
9 con R294X, c.1157_1197del41 e
nell’ambito delle delezioni C-terminali abbiamo individuato 18 pazienti
di cui 5 pazienti italiane e 5 spagnole più un soggetto maschio ed
alla madre carrier che non mostra
fenotipo con c.1164_1207del44, 3
con c.1156_1196del41 (fig. 1). I dati
clinici di queste coorti, in parte disponibili presso il nostro laboratorio,
sono tuttora in corso di aggiornamento e rivalutazione presso l’ambulatorio di genetica medica della
dott.ssa Bonati (Istituto Auxologico
Italiano) grazie alla collaborazione
Una parte del pubblico presente a Siena
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convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
di genitori e pazienti che si sono resi
disponibili per nuove valutazioni. Le
pazienti con delezioni C-ter di questo gruppo includono varianti parlanti e pazienti non parlanti con un
quadro più lieve oltre ad un soggetto
femminile normale, con inattivazione del cromosoma X border-line, ed
al maschio con c.1163_1207del44
può essere considerato con fenotipo Rett classico.
I livelli di metilazione delle isole CpG
sono stati quantificati mediante
DNA chip di metilazione, in particolare utilizzando l’Infinium Assay di
14
Illumina, Methylation Bead Studio
Assay, che permette di verificare lo
stato di metilazione di 27578 isole
CpG pari a 14495 geni. I geni presenti sul microarray includono quelli
con annotazione RefSeq, ad esempio isole CpG già note presenti a
monte di 150 geni proteici che hanno mostrato pattern di metilazione
differenziale durante la progressione del cancro, e di 110 geni per microRNA. Oltre alle coorti di pazienti,
sono stati processati come campioni di controllo 10 soggetti della popolazione generale in età pediatrica
(9 femmine ed 1 maschio). L’analisi
statistica è stata effettuata utilizzando la “Between Group Analysis”
(BGA) (Culhane et al., 2002), un potente metodo statistico impiegabile
per filtrare e pre-selezionare le variabili quando il loro numero è molto
maggiore rispetto al numero di casi,
situazione tipica dei microarray. Allo
scopo di evidenziare geni differenzialmente metilati sono stati confrontati ciascuno dei 6 gruppi di pazienti
Rett, definiti appunto in base alla
specifica mutazione presente nel
gene MeCP2 vs la coorte di controlli
normali individuando 75 loci differenzialmente metilati in modo significativo (p<=0,01). Non discutiamo di
nome e ruolo dei singoli geni perchè
il loro contributo deve essere validato sia con esperimenti simili sia con
altri approcci. Riportiamo invece la
cluster analysis, i cui dati rivelano
come nei pazienti studiati il ruolo
epigenetico sia relato anche alla diversa mutazione. La cluster analysis
è un’analisi esplorativa dei dati che
ha l’obiettivo di suddividere i diversi
oggetti in gruppi in modo che l’associazione tra di loro sia massima
(fig. 2). Pazienti che condividono un
numero maggiore di geni differenzialmente metilati si raggruppano
più vicini nel dendrogramma: è interessante osservare come i controlli
siano più vicini alle mutazioni C-terminali tipiche di pazienti che hanno
dal punto di vista clinico maggiori
abilità, le C-ter spagnole che hanno caratteristiche cliniche più gravi
(nessuna era una variante parlante) si separino dalle C-ter reclutate
da noi ed il gruppo di pazienti con
R294X (R3X nella legenda) che dal
punto di vista clinico mostrava una
notevole eterogeneità, siano più
disperse nei vari gruppi. Le R255X
sono raggruppate insieme e sono
le più lontane dai controlli normali.
Una possibile interpretazione per
questi dati preliminari è il riscontro
dell’esistenza di fattori epigenetici che modificano la severità della
malattia soprattutto per le mutazioni considerate meno gravi. Diventa
importante continuare lo studio per
capire quali siano i fattori più importanti e soprattutto, quando avremo
completato la rivalutazione delle pazienti che hanno aderito allo studio,
confrontare i gruppi sulla base dei
dati clinici.
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convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
L’epilessia nella Sindrome di Rett
Maria Pintaudi, Edvige Veneselli
U.O. e Cattedra di Neuropsichiatria Infantile, Istituto G. Gaslini, Università di Genova
INTRODUZIONE
In un recente
studio francese,
basato su questionari compilati da 200 famiglie di pazienti
con Sindrome di Rett (SR), i genitori
ritengono che l’epilessia sia il problema maggiore per la loro figlia o
comunque un problema di media
gravità. Nell’85% dei casi le famiglie ritengono che l’epilessia abbia
ridotto le capacità di apprendimento e modificato il comportamento,
riducendo il livello di attenzione, le
capacità di interazione sociale e le
capacità motorie delle pazienti.
Episodi di natura motoria (spasmi,
tremori, irrigidimenti), di natura
comportamentale (urla, agitazione)
o respiratoria (apnee, tachipnee)
possono talora risultare di dubbia
interpretazione rispetto ad una genesi epilettica. Glaze nel 2001 riscontra che episodi descritti come
critici non avevano un corrispettivo
elettrico all’elettroencefalogramma
nel 42% dei casi, mentre il 15%
aveva episodi critici di natura epilettica non riconosciuti tali dai genitori. E’ quindi fondamentale l’ana-
lisi video-elettroencefalografica per
diagnosticare correttamente tali
episodi e instaurare una terapia
appropriata.
Nonostante l’epilessia sia presente
in circa l’80% delle pazienti con SR,
gli studi clinici che indagano le caratteristiche delle crisi, l’uso e l’efficacia dei farmaci antiepilettici sono
scarsi. Per tale motivo è nato questo progetto di studio sull’epilessia.
OBIETTIVI
• definire le caratteristiche cliniche dell’epilessia nella SR (incidenza, semeiologia, correlazioni
con il genotipo e il fenotipo);
• valutare l’efficacia dei vari farmaci antiepilettici utilizzati, allo
scopo di migliorare l’approccio
terapeutico all’epilessia nelle
pazienti con SR.
MATERIALE E METODI
Lo studio è stato coordinato
dall’U.O. Neuropsichiatria dell’Istituto G. Gaslini, Università di Genova e ha previsto la partecipazione
dei seguenti Istituti:
• U.O e Cattedra di Neuropsichiatria Infantile, Centro Epilessia e
Centro di riferimento regionale
SR, Istituto G. Gaslini, Università
di Genova
• Centro Epilessia e Centro di riferimento regionale SR, Azienda
Ospedaliera San Paolo, Milano
• U.O. Neuropsichiatria Infantile e
Centro di riferimento regionale
SR, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Policlinico Le
Scotte, Siena
• U.O. Neuropsichiatria Infantile,
Centro Epilessia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia.
è stato preparato un questionario per ogni paziente in cui veniva
chiesto di ricostruire la storia epilettica del soggetto: età di esordio
delle crisi, tipo di crisi, reperti EEG,
farmaci utilizzati ed eventuale beneficio. Questo questionario è stato
proposto al medico che ha in carico il paziente.
Nei casi in cui non è stata possibile
la compilazione da parte del medico, il ricercatore dell’Università di
Genova ha preso visione della cartella clinica del paziente con la collaborazione del medico referente.
I dati sono stati raccolti ed elaborati dal ricercatore dell’Università di
Genova.
Criteri di inclusione:
• Pazienti con diagnosi clinica
di Sindrome di Rett, classificati
secondo i criteri elaborati dalla
European Society of Paedriatic
Neurology nel 2001.
• Analisi molecolare del gene
MECP2 e, nei casi negativi, di
CDKL5 e FOXG1.
• Esecuzione monitoraggio videoEEG.
Criteri di esclusione:
• Rifiuto del consenso allo studio.
RISULTATI
Sono stati analizzati i dati relativi a
165 pazienti. (Tabella 1)
Un momento della premiazione del professor Zappella in occasione del ventennale dell’AIR
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Tabella 1: caratteristiche generali delle pazienti
Fra i pazienti con mutazione
MECP2, i soggetti con ampia delezione presentano un esordio più
tardivo (6.72 ±7.14 yrs) rispetto agli
altri, in particolare rispetto a quelli
con le mutazioni R168X e R255X
(3.12 ± 1.86 yrs, 3.9 ±2.0 yrs, rispettivamente).
In tutte le pazienti con mutazione
nel gene CDKL5 l’esordio dell’epilessia è precoce, entro i dodici
mesi di età.
L’età media di esordio delle crisi è
significativamente più bassa nelle
pazienti farmaco-resistenti (3.6 ±
2.5 yrs) rispetto a quelle farmacoresponsive (5.3 ± 4.2yrs p= 0.02).
Semeiologia delle crisi
Le crisi all’esordio sono parziali o
generalizzate in una percentuale
simile di casi (46% e 54% rispettivamente). La semeiologia delle crisi non è significativamente correlata nè con la gravità dell’epilessia,
nè con il genotipo e fenotipo, eccetto per i casi con Variante Hanefeld CDKL5 positiva, in cui le crisi
miocloniche e gli spasmi sono più
frequenti (Figura 2-3).
Figura 2: Crisi generalizzate
all’esordio (tutti i pazienti)
Tabella tratta da “Epilepsy in Rett Syndrome: clinical and genetic features “, Pintaudi et
al. Epilepsy and Behavior”, in press.
Età di esordio delle crisi
Nella maggior parte dei casi le crisi
esordiscono fra i 2 e i 5 anni. In una
piccola percentuale di casi l’esordio avviene dopo i dieci anni e, in
questi casi, le crisi sono sporadiche
e farmacoresponsive nell’80% dei
casi (Figura 1).
Nelle forme a linguaggio conservato (Preserved Speech Variant, PSV
o variante Zappella) l’esordio delle
crisi è più tardivo rispetto alle forme
classiche (6.1 ± 4.3 yrs vs 4.8 ± 3.6
yrs, p= 0.01).
Figura 3 : Crisi generalizzate
all’esordio nei pazienti CDKL5
Figura 1: Età di esordio delle crisi
Età di esordio
Range 0.1 – 21 yrs
Media 4.7 yrs
Dev. Stand. 3.7 yrs
Mediana 4 yrs
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Prevalenza e gravità dell’epilessia nelle nostre pazienti
Circa l’80% delle pazienti con Sindrome di Rett presenta epilessia.
L’epilessia farmaco-resistente si
verifica nel 30% di tutte le nostre
pazienti e nel 38% delle ragazze
con epilessia.
Le crisi epilettiche sono sempre
presenti nella variante Hanefeld,
mentre si verificano nell’82% delle
forme classiche e nel 46.7% delle
varianti PSV (p=0.004).
La variante PSV è caratterizzata
da una forma più lieve di epilessia:
l’epilessia è meno frequente, le crisi esordiscono più tardivamente e
sono più frequentemente farmacoresponsive rispetto agli altri fenotipi
(Figura 4).
Figura 4: Fenotipo ed epilessia
Assenza di crisi epilettiche
Crisi epilettiche farmacoresponsive
Crisi epilettiche farmacoresistenti
Inoltre è stato rilevato che l’esordio
delle crisi prima dell’anno di età e
la frequenza quotidiana rappresentano importanti fattori di rischio per
la farmaco resistenza.
Farmaci utilizzati ed efficacia
Il valproato (44%) è il farmaco antiepilettico più utilizzato all’esordio, seguito dalla carbamazepina
(25%). Il primo approccio terapeutico è nella maggior parte dei casi
una monoterapia. La lamotrigina è
risultata essere il farmaco più efficace, seguita da carbamazepina e
valproato. Il fenobarbital è risultato
il meno efficace (Figura 5).
vivirett 56/2010
Figura 5: Efficacia dei farmaci usati
all’esordio nelle pazienti farmacoresponsive
non efficace
diminuzione della frequenza delle
crisi >50%
scomparsa delle crisi per almeno 2
anni
p=0.03; (CBZ vs PB p= 0.06; LMT vs
PB p= 0.04)
Al follow-up:
•L’associazione di tre farmaci,
utilizzata nei casi più gravi, ha
portato ad una diminuzione della
frequenza delle crisi, ma non a
completo controllo.
•L’associazione di quattro farmaci
non ha aumentato l’efficacia del
trattamento.
•Le forme farmacoresponsive risultano essere trattabili con uno
o due farmaci.
Gli effetti collaterali si sono verificati con una bassa frequenza. I più
comuni sono stati agitazione e sonnolenza.
Epilessia e mutazioni genetiche
L’epilessia si verifica:
•più frequentemente in pazienti
con ampie delezioni genetiche
(N= 9/10, 90%) e in quelle con
mutazione R294X (N= 8/9, 89%),
•meno frequentemente nelle pazienti negative all’indagine genetica (N= 7/12, 58%) ed in quelle
con delezioni C terminale (N=
19/29, 66%).
Le delezioni C terminali appaiono
essere un fattore protettivo rispetto
alle altre mutazioni, sia per la presenza, sia per la farmacoresistenza dell’epilessia (OR=0.43 95% CI
0.16-1.13 p=0.054; OR=0.16 95%
CI 0.02-0.78 p=0.02, rispettivamente).
In particolare le delezioni C terminali sono un fattore protettivo per
farmacoresistenza se confrontate con le mutazioni più frequenti:
R255X [OR= 0.12 95% CI (0.01;
0.89) p= 0.02], T158M [OR= 0.09
95% CI (0.01; 0.67) p= 0.007],
R294X, [OR= 0.12 95% CI (0.01;
1.19) p= 0.04].
CONCLUSIONI
In sintesi, da questo lavoro emerge che l’epilessia presenta un’incidenza di circa l’80% e che nel
30% dei casi è farmacoresistente.
Nella maggior parte dei casi le crisi
esordiscono fra i 2 e i 5 anni. In una
piccola percentuale di casi l’esordio avviene dopo i dieci anni e, in
questi casi, le crisi sono sporadiche e farmacoresponsive nell’80%
dei casi.
Le forme Hanefeld e PSV si trovano
agli estremi del range per la gravità dell’epilessia: nelle prime essa
è sempre presente, ha un esordio
precoce ed è spesso farmacoresistente, nelle seconde ha una bassa
incidenza, esordisce tardivamente
ed è nella maggior parte dei casi
farmacoresponsiva.
Rispetto ai dati genetici, le delezioni C terminali appaiono correlarsi,
più che altre mutazioni, ad una relativa benignità epilettologica.
Tra i farmaci più usati la lamotrigina
è risultata essere il farmaco più efficace, seguita da carbamazepina
e valproato, mentre il fenobarbital è
risultato il meno efficace.
Questo studio policentrico ha
portato ad una più approfondita
conoscenza delle caratteristiche
dell’epilessia nella Sindrome di
Rett. In particolare fornisce un supporto ai clinici sia nella comunicazione precoce della possibile evoluzione dell’epilessia ai familiari, sia
nella pianficazione individualizzata
dell’intervento, mirato al miglior
controllo clinico delle crisi.
Il lavoro è in corso di pubblicazione
sulla rivista Epilepsy&Behavior.
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La Sindrome di Rett è potenzialmente
reversibile: in Versilia la prima
sperimentazione al mondo di
somministrazione di igf1 in sei
bambine con la forma classica
Dott. Giorgio Pini
Direttore U.O.C. di Neuropsichiatria Infantile ASL 12 Viareggio, responsabile del C.R.R. Rett (Centro di Riferimento Regionale
per la Sindrome di Rett) dell’Ospedale “Versilia”
La Sindrome di
Rett (RTT) è una
malattia
dello
sviluppo neurologico che colpisce soggetti di
sesso femminile,
classificata secondo l’ICD10 tra i disturbi generalizzati dello sviluppo.
La sintomatologia insorge tra 6 e 18
mesi di vita con una fase di isolamento, disinteresse per le persone
e gli oggetti, perdita dell’uso attivo
della manipolazione, regressione o
non acquisizione del linguaggio verbale, comparsa di stereotipie manuali a tipo lavaggio, andatura atassica, crisi epilettiche, disturbi respiratori gravi e microcefalia acquisita.
La malattia, nella forma classica, è
determinata in oltre il 90% dei casi
da una anomalia del gene MECP2
(R.E. Amir et al. 1999).
La RTT è una malattia rara, usualmente non trasmissibile che tuttavia ha una distribuzione a macchia
di leopardo, con aree a più alta
incidenza, come dimostrato nella
Toscana Nord-Occidentale (G.Pini
et al. 1996).
E’ sulla base di questa alta incidenza della malattia che da molti anni
in Versilia viene riservata un’attenzione particolare alla formazione
sul campo di operatori e alla ricerca sulla sindrome delle bambine
dagli occhi belli.
Ad oggi la terapia è essenzialmente sintomatica e volta a trattare una
grande quantità di sintomi eterogenei che vanno dalle crisi epilettiche ai disturbi del comportamento
(tab. 1).
Tuttavia le possibilità di arrivare ad
un trattamento farmacologico più
efficace sono enormemente aumentate da quando è stato costruito
un modello animale di malattia che
consente di studiare i meccanismi
molecolari, ma anche di sperimentare nuovi farmaci, prima dell’applicazione sull’uomo e nella fattispecie
sulle bambine Rett.
L’ipotesi della possibilità della regressione dei sintomi in questa
malattia ha trovato sostegno dalle
sensazionali scoperte, quasi contemporanee, in Scozia e negli Stati Uniti di Adrian Bird (Guy J. e al.
2007) e di Emanuela Giacometti i
quali, attraverso tecniche genetiche, hanno ottenuto la completa
risoluzione dei sintomi motori nel
topo Rett. Ed ancora due italiane,
Daniela Tropea e la stessa Giacometti, hanno ottenuto la parziale
reversibilità della malattia nel topo
Rett, dimostrando un migliore accrescimento, la riduzione dei sintomi motori e dei disturbi respiratori,
nonché un incremento della variabilità della frequenza cardiaca (parametro utilizzato dai cardiologi per
stabilire il rischio di morte improvvisa) ed infine un allungamento delle aspettative di vita, attraverso la
somministrazione di IGF1 (Tropea
D. et al., 2009).
Tab. 1
TRATTAMENTI SINTOMATICI
Epilessia
Ipotonia
Distonie e spasmi
Disturbi del sistema nervoso autonomo
Costipazione
Disturbi respiratori
Reflusso gastro-esofageo
Scialorrea
Problematiche cardiologiche
Problemi circolatori
Difficoltà alimentari e trattamento nutrizionale
Calcolosi della cistifellea
Osteoporosi /problemi ortopedici
Problematiche ormonali/mestruali
Agitazione
Disturbi del sonno
Disturbi dell’ umore
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vivirett 56/2010
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Dalla scoperta della dottoressa Tropea è nata l’ipotesi di sperimentare
il farmaco nell’uomo, ovvero nelle
bambine Rett. Omar Khwaja, un pediatra del Children’s Hospital Boston/
Harvard Medical School, ha raccolto
la sfida al volo realizzando un progetto di studio. Lo studio ha ottenuto
il placet dei competenti organismi
statunitensi ed è stato finanziato
adeguatamente dall’IRSF (International Rett Syndrome Foundation). Il
progetto è relativo alla somministrazione di IGF1 in 30 bambine. Khwaja
suggerisce che l’IGF1 può in parte
rendere reversibili i sintomi, promuovendo la maturazione sinaptica dei
neuroni nel cervello. Il farmaco negli
USA è già approvato dalla FDA ed
è già in uso per trattare specifici difetti di crescita; ha un buon profilo di
sicurezza e tollerabilità ed è già collaudato in una popolazione pediatrica. Ad oggi, tuttavia, la somministrazione del farmaco a Boston non è
ancora iniziata ufficialmente.
Consultata la dott.ssa Tropea, il nostro team decise di chiedere a Omar
Khwaja di poter partecipare al suo
studio. Nel frattempo, ipotizzando
tempi lunghi, in modo autonomo, su
sollecitazione della stessa Tropea
e di alcune famiglie, presentammo
uno studio pilota spontaneo e monocentrico con IGF1 nelle bambine
Rett da svolgere in Versilia che venne approvato il 28 ottobre 2009 dal
Comitato Etico Locale Sperimentazione (CELS) con il titolo: “SOMMINISTRAZIONE DI MECASERMINA
A BAMBINE AFFETTE DA SINDROME DI RETT”.
Il problema principale era costituito dal costo elevato del medicinale
e quindi del reperimento dei fondi,
difficoltà poi superate grazie alla
precisa volontà della Regione Toscana e alla disponibilità della ASL
di Viareggio. Il 9 febbraio del 2010 è
iniziata la somministrazione del farmaco per via sottocutanea con una
bambina della vicina provincia di Pistoia. Ne sono poi state reclutate altre 5, tutte toscane, per la necessità
di avere controlli ravvicinati, eccetto
una bambina lombarda per la quale potevamo contare sul sostegno
dell’Istituto Auxologico di Milano per
i controlli ematici ed in parte strumentali.
vivirett 56/2010
IGF1
La molecola è stata già sperimentata nell’uomo ed, addirittura, nel
neonato. Il nome commerciale del
farmaco è “Increlex”, il principio attivo è la mecasermina. Il farmaco è
indicato nei bambini di bassa statura con problemi legati alla gestione
dell’ormone della crescita, causati
da una resistenza primaria a questo ormone, oppure dall’incapacità
di produrre l’ormone della crescita
e dal fatto che i pazienti, pur avendo ricevuto iniezioni di ormoni in
passato, hanno sviluppato anticorpi
neutralizzanti. Poiché il numero di
pazienti con queste malattie è basso, queste condizioni sono considerate rare e la mecasermina è stata
designata già nel 2006 “medicinale orfano”. La mecasermina viene
prodotta con un metodo noto come
“tecnologia del DNA ricombinante”:
viene cioè ottenuta da batteri in cui
è stato immesso un gene (DNA) che
consente loro di produrre tale sostanza. L’esperienza internazionale
con ”Increlex” è costituita da studi
sulla fibrosi cistica, l’ALS (sclerosi
laterale amiotrofica o malattia di Lou
Gehrig), la MMD (atrofia muscolare
miotonica) e da una sperimentazione clinica su 27 bambini di età
compresa tra 3 e 15 anni, che hanno
ricevuto il farmaco fino ad un anno.
Il parametro di efficacia utilizzato è
stato la rapidità della crescita registrata nel corso dello studio rispetto
a quella osservata l’anno precedente. Sono in programma studi nella
ROP (retinopatia del prematuro) e
nell’HARS (HIV adipose redistribution Syndrome).
I possibili effetti collaterali ad oggi
conosciuti risultano:
-Ipoglicemia che può presentarsi
con cefalea, stanchezza, vertigini,
nausea, irritabilità, sudorazione,
difficoltà di concentrazione e tachicardia;
-Ipertrofia tonsillare;
-Ipertensione endocranica;
-Dislocazione epifisi dell’osso femorale;
-Scoliosi;
-Reazioni allergiche che si possono manifestare nella sede di
iniezione sotto forma di arrossamento, dolore, adiposità, edema
sottocutaneo. Tali effetti possono
essere evitati, variando la sede di
iniezione.
La posologia utilizzata è mediamente pari a 0,2 mg/kg/die.
Controindicazioni:
L’Increlex non dovrebbe essere usato per promuovere la crescita in pazienti con epifisi saldate. è controindicato in presenza di neoplasia attiva o sospetta, e la terapia dovrebbe
essere sospesa quando c’è qualche
evidenza di neoplasia attiva. è controindicato in pazienti allergici alla
mecasermina o a ogni eccipiente di
Increlex. La somministrazione intravenosa di Increlex è controindicata.
Finalità dello studio:
L’obiettivo della ricerca è quello di
valutare l’effetto dell’IGF-1 sui sintomi clinici della RTT e l’efficacia in
relazione all’età della prima somministrazione o alla distanza dall’esordio dei sintomi. Nel caso in cui la
somministrazione di questa sostanza si dimostrasse essere un trattamento efficace nella RTT potrebbe
essere utile anche in bambini molto
piccoli, addirittura presintomatici,
individuati attraverso l’esame genetico molecolare. Considerato poi
che la sindrome è altamente invalidante e che non esiste un trattamento specifico, anche risultati modesti avrebbero un enorme rilievo
sociale e sanitario.
Tipologia dello studio:
Si tratta di uno studio spontaneo, pilota, monocentrico in aperto, senza
uso di placebo.
Reclutamento delle pazienti:
Le pazienti da avviare allo studio
sono state selezionate attraverso il
registro di malattia del CRR Rett costituito da dati anagrafici, clinici, di
laboratorio, strumentali e genetici di
oltre 120 pazienti.
Criteri di inclusione:
Sono state selezionate 6 pazienti affette da RTT sulla base dei seguenti
elementi: diagnosi clinica e molecolare di Sindrome di RTT senza
trattamenti farmacologici ad esclusione degli antiepilettici, da almeno
30 giorni; data di nascita compresa
tra il 1.1.1999 e il 31.12.2006. Le pazienti devono avere superato la fase
della regressione precoce della malattia ed essere nel 3° stadio di malattia o di pseudostazionarietà.
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convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Una mamma esegue un destrostick sotto gli occhi attenti del papà e dell’infermiera
Criteri di esclusione:
Bambine al di fuori dell’età suddetta,
in stadio clinico di arresto o regressione precoce o tardiva (1°, 2° o 4°
stadio), con diagnosi esclusivamente clinica, con variante di Hanefeld o
con la cosiddetta forma “preserved
speech variant”. Presenza di neoplasie; storia di episodi di ipoglicemia.
Valutazione del Trattamento:
Le bambine sono state ricoverate in
pediatria nei primi giorni di trattamento, per poi avere periodici DH presso l’U.O. Di Neuropsichiatria Infantile
dell’Ospedale Versilia con altre due
valutazioni nel corso di 5 mesi successivi. Il ricovero in ospedale nei
primi giorni si è rilevato utilissimo in
ragione di un training infermieristico
alle famiglie finalizzato all’apprendimento delle tecniche di misurazione
della glicemia e di sommmistrazione
sottocutanea del farmaco. Durante
il ricovero i genitori hanno imparato
anche a riconoscere o a sospettare
ipotetiche crisi ipoglicemiche.
Visita 0:
Spiegazione dettagliata ai genitori del progetto pilota, consegna ed
acquisizione del consenso informato. Diagnosi e valutazione clinica,
con particolare riferimento a esame
neurologico, deambulazione, manipolazione, stereotipie, disturbi respiratori, alimentari e del sonno. Compilazione di una scheda specifica
(Scheda Rett) e videoregistrazione
20
di 10-30 minuti. Valutazione antropometrica. Raccolta di home video ove
possibile anche antecedenti la comparsa della sintomatologia. Scala
Valutazione ISS (International Score
System) e Scala PBZ (Pini G, Bonuccelli U, Zappella). Esami ematici:
emocromo, funzionalità epatica e renale, glicemia, Elettroliti: Ca, F; emogasanalisi venosa; dosaggio IGF1,
ormone somatotropo ed esami per
osteoporosi (Cross Laps Sierico (SCTX); Paratormone; Osteocalcina;
25OH-Vitamina D; Fosfatasi alcalina
ossea). Esami urinari. Ecocardiografia. Valutazione con neuroscope
(EEG, ECG, analisi transcutanea di
PO2 e PCO2, valutazione atti respiratori, funzione del sistema nervoso
autonomo, misurazione tono vagale). Densitometria ossea. Indicazioni
per la redazione di un diario domestico con registrazione quotidiana
da parte di un familiare di tutti i disturbi propri della malattia: irritabilità, disturbi del sonno, alimentazione,
stipsi, stereotipe manuali, bruxismo,
eventuali crisi convulsive durata e
frequenza, distonie, disturbi del movimento.
Visita 1:
Attesa di un mese per rivalutazione
clinica, ripetizione esami ematici (ad
eccezione di quelli per l’osteoporosi) ed urinari. Iniezione sottocutanea
di IGF1, due volte al giorno: dose
iniziale 0,05 mg/kg; dose dopo una
settimana in assenza di disturbi correlabili al farmaco: 0,1 mg/kg due
volte al dì per 23 settimane, infine,
prima della sospensione del farmaco, per ancora due settimane la
somministrazione del farmaco, allo
stesso dosaggio, viene fatta 1 sola
volta al giorno.
Visita 2:
Identica valutazione a tre mesi
dall’inizio del trattamento e valutazione dei risultati con un confronto
clinico, video, aggiornamento della
scheda Rett e delle scale.
Visita 3:
Rivalutazione completa a sei mesi
dall’inizio del trattamento (ad eccezione di densitometria ossea) e valutazione dei risultati con un confronto
clinico, video, aggiornamento della
scheda Rett e delle scale.
Visita 4:
Identica valutazione a 3 mesi dalla
sospensione del trattamento compresa densitometria ossea e raccolta del diario domestico.
è previsto un follow-up clinico e strumentale dopo 1 e 2 anni dall’inizio
del trattamento.
Elaborazione statistica:
L’elaborazione statistica sarà effettuata con il contributo del dipartimento di epidemiologia del CNR di
Pisa.
Conclusioni dello studio:
Redazione del report finale e sua
pubblicizzazione con esplicazione
dell’ esito del trattamento, entro 18
mesi.
Costi:
Il costo dell’ IGF1 è di poco inferiore ad E 800 per flacone da 40 mg
(4mg/ml). Considerato il peso medio delle bambine in trattamento
(Kg 20) ed il fabbisogno giornaliero
di 4 mg al dì per paziente per sei
mesi, il costo del trattamento farmacologico per ogni bambina inclusa nello studio è stimato intorno a
E 20.000.
Diritti del paziente:
Ciascuna famiglia viene informata
dei rischi e di ogni nuova scoperta
che venga fatta nel corso della ricerca. La partecipazione è volontaria e
ogni genitore può rifiutare o smettere
di far partecipare la figlia allo studio,
in qualsiasi momento, senza alcun
pregiudizio per gli altri trattamenti in
corso.
vivirett 56/2010
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Risultati dopo i primi tre mesi di
trattamento:
I risultati a tre mesi riguardano solo
5 delle 6 pazienti (l’ultima ha iniziato
tre mesi più tardi della prima).
Effetti avversi:
Non si sono verificate crisi ipoglicemiche, che erano invece gli eventi
più temuti. Non ci sono stati importanti disturbi a livello della sede
dell’iniezione e generali. Sono state fatte tre segnalazioni al sistema
di farmacovigilanza relative ad un
caso di iperplasia mammaria, inizialmente monolaterale, poi bilaterale,
spontaneamente regredita senza
interruzione della somministrazione
del farmaco. Durante il reclutamento
e poi la sperimentazione in tre casi
c’è stata la prima apparizione di crisi convulsive (va considerato che la
fascia d’età è quella in cui più facilmente esordisce l’epilessia). In un
caso l’epilessia è comparsa in una
bambina che era già stata reclutata, ma non aveva ancora iniziato
l’assunzione del farmaco. In altri
due casi le prime crisi sono iniziate
dopo un paio di mesi dall’inizio del
trattamento. Entrambi i casi sono
stati segnalati al sistema di farmacovigilanza. In un caso, le crisi erano
molto ravvicinate e si è reso necessario un trattamento con valproato;
nell’altro caso la sintomatologia era
caratterizzata da crisi sporadiche e
si è deciso di rinviare il trattamento
antiepilettico.
In nessun caso si è resa necessaria
la sospensione del trattamento con
IGF1.
Rischi prevedibili sono legati anche
alla spinta alla crescita in altezza e
ponderale che, specie nelle bambine che iniziano a camminare, determina l’innalzamento del baricentro
rendendo relativamente più incerto
l’equilibrio; inoltre, così come succede in adolescenza, quando l’accrescimento delle ossa è più rapido
dell’allungamento dei tendini e dei
muscoli, si potrebbe verificare un incremento del cammino sulle punte.
Risultati positivi sono stati registrati in tutti gli ambiti. In alcuni casi il
progresso è stato notevole, in altri
più modesto (vedi TAB 3). Possiamo
riassumere le modificazioni registrate in questo modo: tutte le bambine
vivirett 56/2010
Tab. 3
Miglioramenti
Bimba
Attenzione
Comunicazione
Sonno
Umore
Respiro
1*
+
inv
Relazione Motricità
+
+
inv
inv
inv
2
++
+
++
+
+
+
+
3
+
+
+
inv
inv
inv
inv
4
++
+
++
+
inv
+
++
5
++
inv
++
+
+
+
+
Legenda
+ = migliorato; ++ = molto migliorato; inv = invariato (si tenga conto che in qualche caso nell’
area esplorata non esistevano disturbi, per esempio il sonno, pertanto “invariato” non sempre
corrisponde a “negativo”)
* la bambina che aveva fatto degli ottimi progressi nei primi tempi, dopo l’esordio dell’epilessia e l’inizio del trattamento ha perduto quanto aveva fino a quel momento guadagnato, per
poi recuperare successivamente le abilità perdute.
TAB. 4
Bimba
Glicemia basale
IGF1 dopo 3 mesi
Crescita somatica
1
72
+
+ (<h)
2
81
+
+ (<h)
3
76
+
+ (<h)
4
81
inv
+
5
80
NV
+
Legenda: + = incremento; + (>h) = incremento relativo soprattutto alla statura
hanno migliorato i livelli di attenzione, di comunicazione e relazione,
tutte sono cresciute di altezza oltre
le aspettative e di peso, in un paio
di casi sono migliorate le performance motorie (una cammina più
spedita e con più equilibrio, l’altra
ha iniziato a salire qualche scalino
in autonomia, pur appoggiandosi
al corrimano). Una bambina infine
ha dimostrato importanti progressi
sul piano dell’autonomia personale con l’acquisizione di un controllo
sfinterico quasi totale. Tutte hanno
incrementato l’intenzionalità comunicativa ed accresciuto l’espressività
emozionale.
Alcuni esami e la crescita:
A titolo esemplificativo presentiamo
alcuni dati (vedi TAB 4) quali la glicemia basale (nella norma) e l’andamento dell’ IGF1 che nel sangue,
dopo tre mesi dall’inizio della terapia
è risultato notevolmente aumentato
in tutti i casi, con una singola eccezione. La crescita somatica è stata
elevata oltre quanto aspettato e
particolarmente importante è stato
l’aumento della statura in tre casi, a
dimostrazione che il farmaco viene
somministrato nelle modalità e dosi
corrette.
Giudizio soggettivo dei familiari e
dei caregivers:
Il giudizio dei familiari è globalmente positivo; il giudizio da parte della
scuola è globalmente positivo e molto positivo per tre bambine; il giudizio di altri (ad esempio l’educatore, il
medico di famiglia o il neuropsichiatra del territorio) è ugualmente molto
positivo per tre bambine.
Alla domanda “se tornassimo tre
mesi indietro parteciperesti ancora
la sperimentazione” 11 genitori su
12 rispondono positivamente.
Prime conclusioni ed alcune considerazioni:
Siamo consapevoli che si tratta di
una ricerca preliminare su un basso
numero di bambine, indispensabile
prima di affrontare uno studio con
una numerosità campionaria più
ampia che ha come primo obiettivo
quello di identificare eventuali fattori di rischio o effetti collaterali gravi,
ma anche di individuare possibili
vantaggi ricercando la posologia ottimale.
21
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
E’ per questa ragione che con altri
qualificati centri italiani dalla Lombardia alla Sicilia stiamo preparando
un progetto di studio policentrico da
presentare a vari enti per il finanziamento e nel contempo il nostro team
ha preso contatto con la dottoressa
Tropea e con il dottor Omar Khwaja, con cui abbiamo fissato due
appuntamenti nel mese di ottobre,
al congresso di Edimburgo e immediatamente dopo a Viareggio, dove
il pediatra di Boston potrà visitare
le strutture dell’Ospedale Versilia.
Omar Khwaja in una recente ristretta
audioconferenza cui hanno partecipato anche la dott.ssa Tropea e Sur
Mriganka (direttore del Department
of Brain and Cognitive Sciences,
Massachusetts Institute of Technology, Cambridge) ha mostrato un
grande interesse per il progetto iniziato in Versilia, ha commentato favorevolmente i dati preliminari dello
studio ed ha espresso la volontà di
realizzare un progetto di ricerca sulla terapia con IGF1 in cooperazione
con l’Ospedale Versilia. Allo stato
attuale a Boston lo studio non è ancora iniziato, sono in corso preliminari studi di farmacocinetica, ma il
dott. Khwaja ha comunque potuto
seguire una bambina la cui famiglia, a proprie spese ha acquistato
il farmaco, che come già detto è in
commercio negli USA, così come
in Italia, e che ha appena iniziato il
trattamento con il protocollo suggerito a Boston.
Il mio pensiero è che i dati siano
incoraggianti ed in qualche caso
davvero significativi soprattutto se
si considera che spesso, nel corso
della malattia, ci si trova in una situazione di stallo, dove i tentativi più
arditi sono al massimo quelli di contenere i sintomi che di volta volta si
presentano.
Lo studio toscano ha degli innegabili vantaggi rispetto a quello che
potrà essere realizzato negli USA,
in quanto il nostro sistema sanitario
prevede che ad ogni bambino sia
assegnato un medico specialista in
pediatria. Ciò consente di effettuare
numerose valutazioni ambulatoriali
da parte di un medico competente,
che non gravano economicamente
22
sulle famiglie e di diradare i ricoveri
con un grande risparmio economico
e soprattutto di fatica e stress in confronto a quanto è possibile fare negli
USA, dove i bambini in trattamento
devono essere ricoverati o rivalutati
al centro una volta al mese.
Un’altra differenza tra il progetto versiliese e quello americano riguarda il
modello di studio: nel caso di Boston
si tratta di uno studio caso controllo,
mentre il nostro è uno studio pilota
osservazionale; questo implica che
in Italia tutti i pazienti arruolati ricevono solo il farmaco IGF1, mentre negli
USA il paziente non sa se sta assumendo un farmaco o un placebo.
Non c’è alcun dubbio che i risultati
prodotti da un trial clinico in doppio
cieco sono decisamente più attendibili di uno studio osservazionale,
ma non dobbiamo dimenticare che
nel caso dell’IGF1 non si tratta della
somministrazione di uno sciroppo o
di una compressa, ma di iniezioni
sottocutanee da fare a casa due volte al giorno, consecutivamente per
sei mesi, cosa che per la famiglia
è decisamente stressante. E allora
il mio interrogativo è: quante persone sarebbero disponibili a fare due
punture al giorno per sei mesi senza
sapere se la propria figlia beneficerà
del farmaco o del placebo? oppure,
qualora si decida di fare in modo
che ogni bambina sia il controllo
di se stessa (ovvero di dargli per 6
mesi la sostanza X e per sei mesi
la sostanza Y senza che nessuno
sappia qual è il farmaco e quale il
placebo), quanti saranno i genitori
disposti a pungere la bambina per
sei mesi ‘inutilmente’? Qualcuno potrebbe obiettare che quelle punture
non sono inutili perché fanno parte
delle regole scientifiche della ricerca. Al riguardo non ho certezze, lascio comunque aperta la discussione e spero che ci sia uno spazio per
approfondirla.
Al riguardo resto in attesa di conoscere il parere dei colleghi e delle
famiglie che vogliano scrivere direttamente al mio indirizzo di posta
elettronica o attraverso la rivista VIVIRETT che ringrazio in modo speciale per lo spazio concesso al nostro
progetto sperimentale.
RINGRAZIAMENTI
La Regione Toscana e tra gli altri il governatore Enrico Rossi, Ledo Gori e
Loredano Giorni, L’ASL 12 Versilia e il
Direttore Generale Giancarlo Sassoli,
la Fondazione “TIAMO”, ESRRA (European Scientific Research Rett Association), E-RARE EuroRETT network, il Prof.
Michele Zappella, consulente del CRR
Rett Versilia, Daniela Tropea (ricercatrice presso il Massachusetts Institute of
Technology, Cambridge); Alberto Benincasa (Pediatra, Ospedale Versilia);
Paola Morescalchi e Anna Rita Bertellotti (coordinatrici infermieristiche, rispettivamente, delle UOC di Neuropsichiatria
Infantile e di Pediatria), Pietro Di Marco
e Ilaria Bottiglioni (tecnici di neurofisiopatologia), tutte le collaboratrici del
CRR Rett Versilia: Beatrice Felloni e Maria Flora Scusa (neuropsichiatre infantili
e borsiste) e Laura Congiu, Rossella
Frati e Susanna Sani (psicologhe tirocinanti); la dottoressa Agnese Cattaneo
(Istituto Auxologico, Milano), Chetti Puccetti (project manager) Gualtiero Bottari
e Paolo Annale, il Comitato Etico Locale
Sperimentazione, tutto il reparto di Pediatria, i colleghi ortopedici, reumatologi, oculisti, pneumologi, oculisti, radiologi, neurologi, farmacisti e gli infermieri
del “Versilia”, Anna Romanini e Fabrizio
Bianchi (Dipartimento di Epidemiologia
del CNR di Pisa), l’ABIO (Associazione
Bambini in Ospedale), le famiglie delle
bimbe Rett che si sono rese disponibili
ad effettuare la sperimentazione ed infine tutte le altre famiglie, bimbe ed associazioni che “tifano” per il successo del
progetto.
Bibliografia essenziale
AMIR R.E. et al. AL (1999), Rett syndrome is caused by mutations in X-linked
MECP2, encoding methyl-CpG-binding
protein 2. in Nat Genet 23(2): 185-188.
GIACOMETTI E. (2007), Partial rescue
of MeCP2 deficiency by postnatal activation of MeCP2 in “Proc Natl Acad Sci”,
USA 104: 1931–1936.
GUY J. et al. (2007), Reversal of neurological defects in a mouse model of
Rett syndrome, in “Science”, 315(5815):
1143-7.
JULU P. O. O. et al. (2008), Clinical
update addressing the cardiorespiratory
challenges in medicine posed by Rett
Syndrome: The Frö sö declaration, The
Lancet 371, 1981-1983
PINI G. et al. (1996), Rett Syndrome in
Northern Tuscany (Italy): familiy tree studies in “Clinical Genetics”, 50, 486-490.
TROPEA D. et al (2009), Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in
MeCP2 mutant mice, in “PNAS”, 102, 6,
2029-2034.
vivirett 56/2010
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Respirazione e Sindrome di Rett
C. De Felice1, M. Rossi2, I. Iacona2, L. Bracci3, S. Maffei4, A. Melani3, S. Buoni5, J. Hayek5
1
U.O.C. Terapia Intensiva Neonatale, 2 U.O.C. Fisiopatologia Respiratoria e Riabilitazione
3
U.O. Disturbi Respiratori Sonno-Correlati
4
U.O.C. Cardiologia
5
U.O.C. Neuropsichiatria Infantile, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Policlinico S.M. alle Scotte, Siena
Il
quadro delle
anomalie respiratorie nella sindrome di Rett
(RTT) è estremamente variopinto. Durante lo
stato di veglia sono stati descritti disturbi quali apnee, manovre di Valsalva spontanee, iperventilazione
e tachipnea (1). Il comportamento
respiratorio durante il sonno è finora
meno noto ed esplorato (2). Le anomalie respiratorie osservate nelle
pazienti RTT sono essenzialmente
riproducibili anche nei vari modelli
murini della sindrome, ottenuti mediante knockout del gene (MeCP2:
methyl-CpG binding protein 2) la
cui mutazione o delezione è stata
riportata nella grande maggioranza
(fino al 95%) delle pazienti (3) La
causa della disfunzione respiratoria
nella RTT è stata finora variamente
attribuita a disfunzione autonomica/
difetto aminergico e/o ad immaturità
del tronco encefalico (1, 4).
Il nostro personale percorso di ricerca nell’ambito della disfunzione respiratoria nelle pazienti RTT è
iniziato attraverso l’evidenziazione,
mediante pulsossimetria ed emogasanalisi, di uno stato di ipossia
cronica (valori medi di circa 10% inferiori rispetto al range di normalità,
associato ad uno stato di stress ossidativo sistemico come evidenziato
dall’aumento di numerosi marker di
stress ossidativo quali il ferro libero
plasmatico (p-NPBI) e intraeritroc-
tario (IE-NPBI), gli F-2 isoprostani
(F2-IsoPs) e i carbonili proteici plasmatici (5).
Insieme alla tradizionale valutazione
dello stato di ossigenazione (SpO2)
i sistemi più avanzati di pulsossimetria (Masimo Radical 7 monitor, Masimo SET; Masimo Corp, Irvine, CA,
USA) consentono simultaneamente
la valutazione accurata e continua
della perfusione cutanea (indice di
perfusione, Perfusion Index, PI = AC
/ DC x 100%, dove DC è la quantità
costante di luce del segnale pulsossimetrico assorbita dalla cute e altri
tessuti e dal flusso ematico pulsatile, mentre AC è la quantità variabile di luce del segnale assorbito dal
flusso ematico arterioso) e delle variazioni dinamiche della perfusione
Figura 1. Anomalie di distribuzione del rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) polmonare nella sindrome di Rett con forma clinica
classica e mutazione del gene MeCP2. A) Normale rapportoV/Q; B) anomalia mista del 2° tipo, sbilanciata verso i bassi rapporti di V/Q
(low > high); C) mismatching V/Q del 1° tipo (classico); D) mismatching del 3° tipo, sbilanciato verso gli alti rapporti V/Q (High>Low).
vivirett 56/2010
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convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
cutanea durante il ciclo respiratorio (Pleth Variability Index, PVI= PI
max- PI min/P max x 100%). Queste
misure consentono uno studio più
completo dello stato di ossigenazione e delle anomalie respiratorie
nella RTT nelle quali si riscontrano
frequentemente valori di PI inferiori
e PVI superiori ai range di normalità che indicano uno stato di ipossia
cronica associata ad una anomalia
della dinamica respiratoria (6).
A causa della scarsa collaborazione da parte delle pazienti i test tradizionali di funzionalità polmonare
(tolleranza all’esercizio, volumetria
per diffusione) non sono applicabili
nelle pazienti RTT. L’applicazione di
una nuova tecnica di misura del rapporto ventilazione/perfusione polmonare (V/Q) mediante misura diretta dei gas espirati (Hanky Hapy,
version 1.2; Ambra Sistemi; Pianezza, Torino; Rossi & Vannuccini), ci
ha consentito di valutare la distri-
buzione V/Q in oltre un centinaio di
pazienti RTT con forma classica e
mutazione MeCP2. La tecnica consiste in un modello multicompartimentale, è basata sulla funzione
di West e richiede l’applicazione di
una maschera facciale per un periodo variabile da 60 a 120 s insieme
ad un campione di sangue arterioso
(a. omerale o a. femorale). L’errore
medio del software è stimato intorno
a 0.33% ± 0.068% (5).
Gradienti di O2 superiori a 15 mmHg
sono considerati indicativi di disaccoppiamento (“mismatching”) del
rapporto V/Q (5,6).
I risultati indicano la presenza di disaccoppiamento (“mismatching”)
V/Q in almeno 2/3 delle pazienti RTT
esaminate (fig. 1). Infatti, una anomalia mista del 2° tipo, sbilanciata
verso i bassi rapporti di V/Q (low >
high) (fig. 1, B), è presente in circa
9% delle pazienti, mentre 27% pre-
senta un mismatching V/Q del 1°
tipo (classico) (fig. 1, C), 31% presenta un mismatching del 3° tipo,
sbilanciato verso gli alti rapporti V/Q
(High>Low) (fig. 1, D). Un normale
rapporto V/Q è riscontrabile in solo
33% delle pazienti (fig. 1, A).
La tomografia assiale computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
del parenchima polmonare indica
la presenza di anomalie in circa la
metà dei casi (55.5%) e consistono in noduli centrilobulari (66.7%),
ispessimento delle pareti bronchiolari (53.3%), opacità a vetro smerigliato (26.7%) e bronchiolectasie
(60%) (6). è interessante notare
che le anomalie ricordano da vicino quelle osservate nella RB-ILD
(respiratory bronchiolitis-associated
interstitial lung disease), una tipica
patologia interstiziale polmonare associata in maniera quasi esclusiva
al fumo di tabacco (6).
Figura 2. Apnee di tipo centrale durante lo stato di veglia in una paziente con s. di Rett. La registrazione poligrafica (SomnoScreen,
Linde Medical) evidenzia una serie di apnee di tipo centrale intervallate da brevi atti respiratori: interruzioni del flusso respiratorio
(v. traccia“Flow”) associate a desaturazione (v. SpO2) e caratterizzate da assenti movimenti toracici (“thorax”) e addominali (“abdomen”).
24
vivirett 56/2010
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Figura 3. Apnee di tipo ostruttivo durante il sonno (registrazione mediante ApneaLink) in una paziente con s. di Rett: gravi interruzioni del flusso respiratorio associate a russamento (R).
Da alcuni mesi presso la nostra
U.O.C. Neuropsichiatria Infantile ed
in collaborazione con la U.O. Disturbi Respiratori Sonno-Correlati è in
corso l’indagine polisonnografica
nelle pazienti RTT, estesa anche alle
fasi di veglia. La poligrafia evidenzia
frequenti anomalie respiratorie, incluse apnee centrali (fig. 2), ostruttive (fig. 3) e miste, osservabili in una
consistente frazione di pazienti sia
durante lo stato di veglia che durante il sonno ed associate ad episodi
di desaturazione.
Nell’insieme i dati indicano che i
meccanismi della disfunzione respiratoria nella RTT sono rilevanti
e complessi e vanno ricercati non
solamente al di fuori del sistema
respiratorio (disregolazione autonomica, immaturità del tronco encefalica) ma anche, e forse soprattutto, all’interno del polmone. Questo
porta a pensare più attentamente
ed in maniera più completa alla gestione respiratoria delle pazienti Rett
(nell’esperienza della nostra NPI
una tracheostomia si è resa necessaria in 3 pazienti su 200= 1,5% dei
casi), in stretto contatto con lo pneumologo, il radiologo e l’intensivista-
vivirett 56/2010
rianimatore e il fisiopatologo, e alla
esecuzione di indagini più specifiche della fisiopatologia polmonare
che indirizzino il clinico verso una
gestione più corretta e adeguata di
questo problema, non certo meno
importante della epilessia in quanto
a frequenza, gravità e ripercussione
sullo stato di salute generale della
paziente RTT.
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano di cuore: le famiglie Rett per la loro collaborazione;
il cantante professionista Matteo Setti
(Reggio Emilia; “Poeta Gringoire” del 1°
cast dell’opera popolare “Notre Dame
de Paris” di Cocciante-Plamondon, ed.
Italiana, P. Panella) ed il musicista M°
Luca Savazzi (Teatro del Tempo, Parma) per la collaborazione nello studio
degli effetti del canto e della musica
sulla respirazione nelle pazienti con
s. di Rett; alla Prof.ssa Lucia Ciccoli e
alle Dott.sse Cinzia Signorini e Silvia
Leoncini (Dpt. di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Salute Pubblica,
Università di Siena) per il loro lavoro di
ricerca sullo stress ossidativo nelle pazienti con sindrome di Rett e al Dr. Gianni Guazzi (Dpt. di Radiologia, Azienda
Ospedaliera Universitaria Senese) per
lo studio tomografico computerizzato
polmonare.
Bibliografia
1. Julu PO, Engerström IW, Hansen S,
Apartopoulos F, Engerström B, Pini G,
Delamont RS, Smeets EE. Cardiorespiratory challenges in Rett’s syndrome. Lancet. 2008;371:1981-3.
2. Weese-Mayer DE, Lieske SP, Boothby CM, Kenny AS, Bennett HL, Ramirez
JM. Autonomic dysregulation in young
girls with Rett Syndrome during nighttime
in-home recordings. Pediatr Pulmonol.
2008;43:1045-60.
3. Gaultier C, Gallego J. Neural control
of breathing: insights from genetic mouse
models. J. Appl. Physiol. 2008;104:1522–
1530.
4. Roux JC, Dura E, Moncla A, Mancini J, Villard L. Treatment with desipramine improves breathing and survival in
a mouse model for Rett syndrome. Eur J
Neurosci. 2007;25:1915-22
5. De Felice C, Ciccoli L, Leoncini S, Signorini C, Rossi M, Vannuccini L, Guazzi
G, Latini G, Comporti M, Valacchi G, Hayek J. Systemic oxidative stress in classic Rett syndrome. Free Radic Biol Med.
2009;47:440-8.
6. De Felice C, Guazzi G, Rossi M,
Ciccoli L, Signorini C, Leoncini S, Tonni
G, Latini G, Valacchi G, Hayek J. Unrecognized lung disease in classic Rett syndrome: a physiologic and HRCT study.
Chest. 2010: in press (Epub:Mar 26).
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convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Disturbi muscoloscheletrici e
approccio riabilitativo
Marina Rodocanachi, Francesca Cozzi e Fabrizia Scotti
Istituto Don Calabria, Milano
Premessa.
Nella Sindrome di Rett è presente
un grave disturbo dell’organizzazione posturo-motoria.
Segawa ha descritto un’ipofunzionalità dei neuroni aminergici del
tronco encefalico che regolano i generatori di passo spinali responsabili della coordinazione tra i movimenti degli arti. Pertanto: i meccanismi
di controllo antigravitario e di regolazione della locomozione sono ridotti; le bambine non acquisiscono lo
spostamento a carponi; il cammino, quando acquisito, avviene senza sincinesie pendolari e con rotazione
del bacino per l’avvio del passo. Nella prima infanzia è
quasi sempre presente ipotonia.
Gli aspetti muscoloscheletrici vengono spesso sottovalutati e le famiglie percepiscono difficoltà nella presa
in carico riabilitativa degli aspetti motori.
In un recente lavoro il gruppo australiano (Guan Tay e
coll., 2010) ha rilevato in 31 bambine (età media 15.6
anni) una frequenza del 48% di displasia dell’anca e
dell’87% di scoliosi. Gli autori suggeriscono una sorveglianza radiologica attenta dell’articolazione coxofemorale e del rachide.
Esperienza clinica di valutazione fisiatrica e neurologica di 46 bambine.
A partire dal 2007 per iniziativa di AIRETT è iniziato un
percorso di collaborazione tra l’Ospedale San Paolo
di Milano ed il Centro di Riabilitazione dell’Istituto Don
Calabria.
Le bambine effettuano presso il San Paolo un follow-up
clinico generale (genetico, epilettologico, pediatrico,
nutrizionale, cardiorespiratorio….) e vengono successivamente inviate presso il Centro di riabilitazione del
nostro Istituto per una valutazione neurologica e fisiatrica con l’obiettivo di fornire indicazioni per l’intervento
riabilitativo, con particolare attenzione agli aspetti posturali ed alla prescrizione di ausili.
Sono state visitate 46 bambine o giovani donne provenienti da diverse regioni italiane e seguite da differenti
distretti riabilitativi.
Le storie individuali ed i percorsi riabilitativi erano molto diversificati, in generale tuttavia la presa in carico
degli aspetti motori era vissuta come poco adeguata
da parte delle famiglie. I genitori apparivano generalmente consapevoli del rischio di peggioramento del
danno motorio. La prescrizione di ortesi ed ausili non
26
sempre era pertinente, in particolar modo la posizione
seduta in carrozzella, per i soggetti non deambulanti,
era spesso scomoda con sistemi di postura carenti e
poco adeguati.
Per cercare di comprendere meglio gli aspetti dell’evoluzione motoria e la loro correlazione con le deformità
muscoloscheletriche nelle diverse fasce di età, abbiamo iniziato a raccogliere alcuni dati.
Analisi dei dati.
Abbiamo preso in considerazione in modo specifico
i seguenti dati: l’età delle bambine al momento della
visita; la presenza di cammino autonomo, con sostegno o l’assenza di cammino; il tono muscolare degli
arti inferiori; la presenza o assenza di scoliosi e di anomalie muscoloscheletriche agli arti inferiori (retrazioni
muscolotendinee con diminuzione del range articolare, deformità ossee).
ETà
L’età delle bambine visitate era compresa tra i 2.6 anni
e i 28.3 anni.
Abbiamo preso in considerazione 4 fasce di età: 0-5
anni, 6-12 anni, 13-18 anni, maggiori di 18 anni. La distribuzione delle bambine visitate nelle diverse fasce
d’età è apparsa abbastanza uniforme. Vedi fig. 1.
Fig.1: Distribuzione delle 46 pazienti visitate nelle diverse fasce
di età.
vivirett 56/2010
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
SCOLIOSI
La scoliosi era presente in 28 bambine (61%), 10 bambine (22%) presentavano asimmetrie posturali mentre
in 8 bambine (17%) la scoliosi era assente.
Nel gruppo delle bambine con scoliosi questa era grave (angolo di Cobbs >30°) in 8 casi (32%), di gravità
media (angolo di Cobbs tra 18° e 30°) in 7 casi (25%)
e lieve (angolo di Cobbs <18°) in 12 casi (43%). Vedi
fig. 2.
CAMMINO
Abbiamo preso in considerazione la presenza di cammino autonomo, di cammino con sostegno o l’assenza
di cammino. 18 bambine (40%) camminavano autonomamente, 14 bambine (30%) camminavano con sostegno e 14 (30%) non erano in grado di camminare. Vedi
fig. 4.
Fig. 4: Il cammino nelle bambine visitate.
Fig. 2: Distribuzione della scoliosi nelle bambine visitate e gravità.
TONO MUSCOLARE
è stata valutata la presenza di variazioni del tono muscolare agli arti inferiori.
La presenza di ipertono è stata valutata con la Scala
Ashworth e sono stati presi in considerazione valori di
livello 3 o 4.
In 27 bambine (59%) era presente ipertono agli arti inferiori, in 14 bambine (30%) era presente ipotonia e 5
bambine (11%) non presentavano alterazioni del tono.
Vedi fig. 3.
ANOMALIE MUSCOLOSCHELETRICHE
è stata valutata la presenza di anomalie muscoloscheletriche agli arti inferiori prendendo in considerazione
la presenza di deformità o di retrazioni con diminuzione
del range articolare.
Abbiamo riscontrato anomalie muscoloscheletriche in
31 pazienti (67%), mentre 15 bambine (33%) non ne
presentavano. Vedi fig. 5.
Fig. 5: Distribuzione delle anomalie muscoloscheletriche nelle
bambine visitate.
Fig. 3: Distribuzione delle alterazioni del tono muscolare agli arti
inferiori nelle bambine visitate.
vivirett 56/2010
Il fattore età è sicuramente determinante per la presenza di scoliosi, per l’acquisizione della deambulazione o
la sua perdita e per il manifestarsi di anomalie muscoloscheletriche agli arti inferiori.
27
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Abbiamo riscontrato che sia la presenza di anomalie
che la scoliosi aumentavano con l’età.
Per quanto riguarda le anomalie muscoloscheletriche
si è evidenziato un passaggio dal 46% di frequenza
nella fascia 0-6 anni ad un 86% nelle pazienti con più
di 18 anni (soltanto 1 paziente in questa fascia non ne
presentava, vedi fig. 6), mentre per la scoliosi vi era
una chiara evoluzione delle anomalie posturali verso la
scoliosi dopo i 13 anni (fig. 7). Il cammino nella nostra
casistica non era mai acquisito nelle bambine ipotoniche (fig. 8) e tendeva a passare da autonomo a con
sostegno a partire dai 13 anni (fig. 9).
Fig. 9: Correlazioni tra età e cammino nelle bambine visitate.
Su 27 bambine in cui era presente ipertono agli arti
inferiori, 23 presentavano anche anomalie muscoloscheletriche (85%), mentre nelle bambine con ipotonia
le anomalie si riscontravano nel 50% dei casi e solo nel
20% nelle pazienti senza alterazioni del tono.
La presenza di anomalie muscoloscheletriche sembra
quindi essere più frequente in presenza di ipertono.
Vedi fig. 10.
Fig. 6: Correlazioni tra età e anomalie muscoloscheletriche nelle
bambine visitate.
Fig.10: Correlazioni tra tono ed anomalie muscolo scheletriche nelle
bambine visitate.
Fig. 7: Correlazioni tra età e scoliosi nelle bambine visitate.
Per contro, sia nel gruppo delle pazienti con cammino
autonomo che nel gruppo delle bambine non deambulanti che in quelle che necessitano sostegno, si riscontravano anomalie muscoloscheletriche, ma la frequenza era nettamente maggiore nel gruppo delle bambine
che camminavano con sostegno (92% contro 57% e
59% negli altri due gruppi). Vedi fig. 11.
Fig. 8: Correlazioni tra tono e cammino nelle bambine visitate.
Fig.11: Correlazioni tra anomalie muscolo scheletriche e cammino
nelle bambine visitate.
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convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Le anomalie muscoloscheletriche erano leggermente
più frequenti nel gruppo di bambine con scoliosi rispetto al gruppo con asimmetrie posturali ed a quello
senza scoliosi; questo fattore tuttavia può essere attribuibile alla differenza di età tra i gruppi (la popolazione
senza scoliosi o con sole asimmetrie tende ad essere
più giovane). Vedi fig. 12.
Fig.12: Correlazioni tra anomalie muscolo scheletriche e scoliosi
nelle bambine visitate.
Infine, come già descritto in molti studi in letteratura,
la scoliosi era frequente sia nel gruppo delle pazienti
ipotoniche (in 8 su 14, 57%), sia nel gruppo delle pazienti con ipertono (in 16 su 27, 59%), che nel gruppo
di bambine senza alterazioni del tono (in 4 su 5). Vedi
fig. 13.
Fig.13: Correlazioni tra tono e scoliosi nelle bambine visitate.
Durante le valutazioni cliniche è stato inoltre chiesto
alle famiglie quale fosse il progetto riabilitativo in corso
al momento della visita. Le famiglie hanno dato risposte molto diverse: alcune bambine venivano seguite
con fisioterapia, altre con idroterapia o ippoterapia, in
altri casi la terapia prevalente era di tipo psicomotorio.
In alcuni casi non veniva svolto alcun tipo di intervento riabilitativo, ma soltanto attività di tipo educativo. A
volte l’intervento riabilitativo era svolto presso servizi
territoriali pubblici o convenzionati, spesso era gestito
direttamente dalla famiglia a livello privato.
vivirett 56/2010
Considerazioni generali.
I dati raccolti consentono di fare alcune considerazioni.
Con l’aumentare dell’età aumenta la frequenza di anomalie muscoloscheletriche e di scoliosi, con un’incidenza di oltre l’80% dopo i 13 anni. Questo dato è in
linea con gli studi pubblicati in letteratura.
A partire dai 18 anni inoltre il cammino diventa quasi
sempre con sostegno.
Le anomalie muscoloscheletriche, più frequenti nelle
bambine con ipertono (85%) e soprattutto nel gruppo di bambine che camminano con sostegno (93%),
devono essere particolarmente sorvegliate e trattate
in quanto potrebbero avere un ruolo importante nella
perdita del cammino autonomo.
Dal momento che gli accorciamenti muscolotendinei possono essere in parte prevenuti (sorveglianza,
mobilizzazione, eventuale uso di tutori o di tossina
botulinica) e comunque trattati con chirurgia ortopedica, è importante seguire attentamente l’andamento
delle componenti muscolo-tendinee degli arti inferiori, soprattutto nelle fasi di maggior crescita ossea, ed
intervenire precocemente in caso di anomalie. Nelle
pazienti esaminate tuttavia la presa in carico di questi
aspetti era spesso carente, non continuativa e spesso
svolta al di fuori del progetto riabilitativo della bambina
(specialisti non in contatto con l’équipe di riferimento).
La presenza di scoliosi non sembra impedire, nel gruppo di bambine esaminate, il mantenimento del cammino in quelle pazienti che l’avevano acquisito.
Nel gruppo di bambine con ipotonia la scoliosi è risultata spesso più grave ed il cammino assente. Anche
questo dato è in accordo con i dati della letteratura.
Dalle consultazioni sono emerse da parte delle famiglie, alcune problematiche:
• poca chiarezza sugli obiettivi riabilitativi delle terapie
in atto
• vissuto di progetto riabilitativo inadeguato, specie
dopo i 14 anni
• mancanza di un referente unico per il percorso riabilitativo
• mancanza di follow-up
• scarsa presa in carico degli aspetti muscolo-scheletrici
• follow-up radiologico incostante e disomogeneo con
scarso monitoraggio della displasia d’anca.
Da parte delle équipe di riferimento delle bambine,
spesso sentite dopo le consultazioni con contatti telefonici, sono state formulate richieste d’indicazioni riabilitative specifiche con un’ammissione di scarsa conoscenza della Sindrome e richieste d’indicazioni precise
per la prescrizione di ausili.
Come operatori dell’Istituto Don Calabria abbiamo infine riscontrato difficoltà nel mantenere i contatti con le
équipe esterne, sia per la lontananza che per la scarsità del tempo disponibile. è stato spesso problematico
indirizzare le bambine presso servizi con esperienza
di bambine Rett negli svariati territori d’appartenenza
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convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
per la presa in carico degli aspetti ortopedici. Infine si
avvertiva la mancanza di un follow-up e di un lavoro di
rete e si riscontravano prese in carico riabilitative molto differenti sia per tipologia che per intensità di trattamento.
Conclusioni.
L’esperienza portata avanti in questi anni è stata senza
dubbio positiva ed ha permesso alla nostra équipe di
confrontarsi con molte famiglie e con le bambine osservandole in diverse fasi del loro sviluppo.
Abbiamo evidenziato alcuni aspetti della motricità globale meritevoli di ulteriori approfondimenti, come la possibile correlazione tra anomalie muscoloscheletriche e
perdita del cammino autonomo. Riteniamo importante
quindi una valutazione attenta ed un follow-up di questi
aspetti in collaborazione con gli specialisti ortopedici.
Ci sembra molto importante che le bambine effettuino,
durante l’età evolutiva, un follow-up riabilitativo e che
vengano stabiliti dei percorsi riabilitativi con obiettivi realistici a breve, medio e lungo termine, seguendo linee
di intervento chiare e condivise con le famiglie.
Occorre monitorare attentamente gli aspetti motori nel
periodo adolescenziale e sostenere la famiglia per la
quale questa fase appare generalmente molto critica,
anche per un generale vissuto di abbandono da parte
delle istituzioni.
Infine occorre formare i servizi riabilitativi alla complessità della presa in carico delle bambine con Sindrome di Rett attraverso momenti d’informazione e
formazione.
Speriamo in un futuro prossimo di avviare dei moduli formativi presso le varie regioni in collaborazione
con le sedi regionali di AIRett ed indirizzati ai servizi di riabilitazione locali. Ci auguriamo inoltre di ampliare l’esperienza avviata presso l’Istituto Don Calabria istituendo un servizio di valutazione diurna delle
bambine Rett che arricchisca il solo momento di visita
specialistica ambulatoriale ad oggi presente con una
valutazione allargata alla presenza della figura del fisioterapista, dell’esperto d’idroterapia, del musicoterapista e dell’esperto della comunicazione sul modello
del Centro Rett d’Israele (modello portato avanti con
successo in questi anni da Lotan Meir e dal suo gruppo di lavoro).
La speranza è inoltre anche quella di ampliare lo studio e la ricerca sulle ricadute degli interventi riabilitativi
sul benessere generale delle bambine e delle loro famiglie e sul loro livello di salute, validando delle buone
prassi riabilitative volte a migliorare la qualità di vita
e d’inserimento familiare e sociale di tutte le persone
affette da Sindrome di Rett nelle diverse fasi della vita.
Bibliografia
Lotan M; Rett sindrome. Guidelines for individual intervention.
ScientificWorldJournal, 2006, 6: 1540-16.
Lotan M, Manor-Binyami I, Elefant C., Wine J., Saraf E., Yoshet Y;
The Israeli Rett Sindrome Center. Evaluation and transdisciplinary
play-based assessment. ScientificWorldJournal, 2006, 10: 130213.
Tay G, Graham H, Graham HK, Leonard H, Reddihough D, Baikie G. Hip displacement and scoliosis in Rett sindrome – screening is required. Dev Med Child Neurol. 2010, 52: 93-8.
Shumway-Cook A. Woollacott M.; Motor control, translating research into clinical practice. Lippincott, Baltimore, 2007.
Il dottor Hayek , la dottoressa Rodocanachi e il dottor Pini un momento del Convegno
30
vivirett 56/2010
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
Risultati del questionario per la
Sindrome di Rett in adolescenza
e in età adulta
Aglaia Vignoli, Francesca La Briola e Angela Peron
Centro Epilessia Ospedale San Paolo, Milano
è
noto da alcuni studi epidemiologici internazionali che
le pazienti con
sindrome di Rett
possono vivere
fino alla sesta decade di vita; tuttavia, le conoscenze riguardo lo stato
di salute delle pazienti adulte sono
ancora piuttosto scarse. Riteniamo
sia importante conoscere l’andamento delle problematiche mediche di queste donne, in modo da
ottimizzare l’assistenza ed il follow
up, e, dove possibile, effettuare una
prevenzione.
A questo scopo, in collaborazione
con l’AIR, è stato proposto un questionario a 130 famiglie italiane con
figlie affette dalla sindrome di Rett di
età pari o superiore a 14 anni, in cui
venivano richiesti dati demografici,la
mutazione genetica (se nota), e venivano indagate le problematiche
cliniche e comportamentali insorte negli anni e la loro evoluzione
nell’età adulta. I risultati preliminari
sono stati presentati al convegno
nazionale organizzato dall’Associazione Italiana Rett svoltosi a Siena
dal 18 al 20 giugno 2010.
Dei questionari proposti, 76 sono
stati compilati e restituiti al Centro
per l’Epilessia dell’A.O. San Paolo.
La popolazione comprendeva pazienti affette dalla sindrome di Rett
con un’età compresa tra 14 e 42
anni (età media 25 anni).
Dall’analisi di questo campione è
emerso che quasi tutte le pazienti adolescenti ed adulte vivono in
casa con i propri genitori (96%) e
la maggior parte frequenta un centro diurno (63%) e svolge almeno
una attività riabilitativa (85%), tra
cui le più rappresentate sono fisioterapia, idroterapia ed ippoterapia.
vivirett 56/2010
Per quanto riguarda la scolarità, la
maggior parte delle pazienti ha conseguito il diploma di scuola media
inferiore.
67 pazienti sono state sottoposte ad
indagini genetiche: nel 27% di queste la diagnosi di S. di Rett è clinica
poiché non è stata evidenziata alcuna mutazione; nella maggior parte
di esse, invece, è stato possibile
riscontrare una mutazione nel gene
MeCP2 ed in una paziente è stata
trovata una mutazione nel gene
CDKL5.
Successivamente, sono state prese
in considerazione le caratteristiche
peculiari di questa patologia, analizzando in particolar modo la loro
frequenza nelle pazienti adolescenti
e adulte, ed il loro andamento nel
tempo dopo l’età di 14 anni.
Come già noto, le stereotipie sono
presenti nella quasi totalità delle
pazienti (97%) e coinvolgono prevalentemente entrambe le mani. I
movimenti più rappresentati sono il
lavaggio delle mani (hand washing)
ed il portarsi le mani alla bocca
(mouthing), che sono stati giudicati
stabili nel tempo dalla maggior parte dei genitori che hanno compilato
il questionario. Dall’analisi dell’utilizzo delle mani, è emerso che questa
funzione non è mai stata acquisita
nel 20% delle pazienti, ha subito
una regressione ed è stata persa
nel 39% delle pazienti, mentre risulta presente ma compromessa in
quasi la metà delle pazienti (42%);
anche questa caratteristica è stata
giudicata stabile nel tempo.
Per quanto riguarda la deambulazione, viene riportata normale nel
20% delle pazienti e compromessa nel 43%, mentre il 37% non è in
grado di deambulare; il 20% delle
ragazze non è mai stata in grado di
camminare e il 17% ha subito una
regressione tra i 3 ed i 28 anni.
I passaggi posturali sono stati giudicati nella norma nel 37% e compromessi nel 51% delle pazienti, mentre
solo una piccola percentuale non è
mai stata in grado o non è più in grado di effettuarli. Per quanto riguarda
l’andamento temporale, nella quasi
totalità dei casi questa caratteristica
risulta stabile o peggiorata.
Per quanto riguarda la comunicazione verbale, quasi tutte le pazienti non sono in grado di parlare, ed
è risultato che la perdita di questa
funzione è avvenuta tra i 14 mesi ed
i 7 anni di età (età media 2 anni e
mezzo). Tuttavia, tre pazienti (riferite
come “variante Zappella”) dimostrano un utilizzo del linguaggio preservato. Al contrario, la comunicazione
non verbale è preservata nel 74%
delle pazienti e la maggior parte dei
genitori giudica questa caratteristica come migliorata nel tempo.
Analizzando le caratteristiche della
alimentazione, è emerso che risulta
normale nella metà delle adolescenti
ed adulte, sebbene una percentuale non trascurabile (31%) la giudichi
invece compromessa, ma stabile
nel tempo. Dallo studio emerge che
la maggior parte delle pazienti è in
grado di masticare, ma solo il 29%
riesce a portarsi autonomamente il cibo alla bocca, dimostrando,
quindi, che il problema principale è
riconducibile maggiormente al compromesso utilizzo delle mani.
Oltre alle caratteristiche tipiche della sindrome di Rett, sono poi state
prese in considerazione le principali
patologie ed i principali disturbi clinici associati alla malattia.
L’epilessia risulta presente nella
maggior parte delle pazienti (81%)
e nella nostra casistica è insorta tra
1 mese e 17 anni di vita (età media di insorgenza 5 anni e mezzo);
inoltre, il 39% delle pazienti ha presentato uno stato di male epilettico
31
convegno Siena 18-19-20 giugno 2010
nel corso della loro vita. Per quanto
riguarda la frequenza attuale delle
crisi, c’è una uguale distribuzione
tra crisi sporadiche, plurimensili, e
plurisettimanali, ma il 59% dei genitori giudica la patologia come migliorata dopo i 14 anni, mentre solo
per il 13% risulta peggiorata. Due
terzi delle adolescenti e adulte sono
attualmente in politerapia antiepilettica, ed i farmaci più utilizzati sono la
carbamazepina, l’acido valproico,
la lamotrigina ed il topiramato.
I disturbi del sonno sono risultati essere un problema comune alle pazienti affette dalla sindrome (79%),
ma fortunatamente nella maggior
parte dei casi sono di grado lieve.
Dall’analisi dei singoli disturbi, è
emerso che i problemi più frequenti
sono i risvegli notturni (72%).Quasi
la metà delle pazienti assume una
terapia (melatonina o niaprazina)
per questi disturbi, che vengono
giudicati stabili nel tempo nel 52%
dei casi e migliorati nel 38%.
Anche i problemi comportamentali sono di frequente riscontro nella
nostra casistica, e la metà di essi
risulta essere di grado moderato:
i più frequenti sono rappresentati
dall’agitazione diurna (52%), seguita da sintomi depressivi (33%) e
da agitazione notturna (29%). Nella
metà dei casi questi problemi sono
stati giudicati come stabili nel tempo, mentre nel 34% sono migliorati,
e nel 22% peggiorati.
I problemi muscolo-scheletrici rappresentano indubbiamente uno dei
maggiori disturbi per le adolescenti e le adulte affette dalla sindrome
di Rett (presenti nel 96%). La metà
dei casi risulta di grado moderato,
e la scoliosi è il problema più importante (84%), seguito da ipotono
generalizzato (37%), cifosi (33%), e
deformità articolari (10%); si è reso
necessario un intervento chirurgico
correttivo nel 18% delle pazienti con
scoliosi e nel 25% delle pazienti con
deformità articolari o retrazioni dei
tendini; la tossina botulinica è stata
somministrata nell’11% dei casi; il
30% delle pazienti porta il corsetto.
Un dato importante è che in quasi la
metà dei casi (42%) i problemi muscolo-scheletrici sono peggiorati nel
tempo, suggerendo una particolare
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Una bambina truccata dagli animatori presenti al Convegno
attenzione nel follow up di questa
condizione in età adulta.
Anche i problemi gastrointestinali
sono una componente importante
nella sindrome e riguardano l’88%
delle pazienti, variando da un grado
lieve a moderato. I disturbi più frequenti sono rappresentati da stipsi
(94%), reflusso gastro-esofageo
(28%), aerofagia (27%), ed inappetenza (10%); la metà delle pazienti
assume una terapia, ma, nonostante
ciò, i problemi risultano stabili dopo i
14 anni per il 64% dei genitori.
I problemi respiratori sono presenti
nel 68% delle pazienti e fortunatamente la maggior parte di essi è di
tipo lieve. I più frequenti disturbi a livello respiratorio sono rappresentati
da apnee (81%) ed iperventilazione
(56%) e nella metà dei casi risultano
stabili dopo i 14 anni.
Altre problematiche comuni alle
adolescenti e adulte affette dalla
sindrome di Rett sono: le alterazioni vacuolo cutanee, l’osteoporosi, che è presente in circa la metà
delle pazienti, e richiede un attento
monitoraggio, i problemi di tipo ginecologico, ed i disturbi del ritmo
cardiaco (presenti solo nel 17%
delle pazienti).
Dal questionario, inoltre, è emerso che il 63% delle pazienti è stata ricoverata almeno una volta in
ospedale dopo i 14 anni di età,
per motivi diagnostici o per follow
up, e nel 32% dei casi c’è stato
almeno un accesso in pronto soccorso, di cui un quarto per crisi
epilettiche, e la metà per traumi o
fratture (in seguito a crisi o cadute
accidentali).
I dati ottenuti da questo studio hanno permesso di descrivere le caratteristiche fisiche, comportamentali
e psichiche di una popolazione di
pazienti italiane adolescenti e adulte affette da S. di Rett. In particolare, è emerso che l’epilessia tende
a migliorare durante l’età adulta,
mentre i problemi gastrointestinali
rimangono frequentemente stabili e
quelli muscolo-scheletrici tendono
a peggiorare. La conoscenza delle
condizioni di salute nella S. di Rett
in età adulta risulta indispensabile
per una migliore e corretta “presa in
carico” delle pazienti.
Questi dati preliminari adesso verranno elaborati statisticamente, ricercando anche eventuali correlazioni genotipo-fenotipo.
Ringraziamo tutte le famiglie che
hanno collaborato.
Bibliografia
Lotan M, Merrick J, Kandel I, Morad M,
Aging in persons with Rett Syndrome: an
updated review, ScientificWorldJournal
2010 May 4;10:778-87
Kirby RS, Lane JB, Childers J, Skinner SA, Annese F, Barrish JO, Glaze
DG, Macleod P, Percy AK, Longevity
in Rett Syndrome: analysis of the North
American Database, J Pediatr. 2010
Jan;156(1):135-138.e1.
Moore H, Leonard H, de Klerk N, Robertson I, Fyfe S, Christodoulou J, Weaving L, Davis M, Mulroy S, Colvin L, Health service use in Rett syndrome, J Child
Neurol. 2005 Jan;20(1):42-50.
vivirett 56/2010
Ricerca scientifica
E’con grande soddisfazione che informiamo i nostri Associati e Sostenitori della scelta fatta dal Ministero
della Salute di finanziare il progetto sulle “cellule staminali” del Gruppo della Prof. Alessandra Renieri, nel
quale l’AIR ha creduto sin dall’inizio.
Il fatto che sia stato selezionato fra i primi 3 su 246 presentati ne certifica la grande validità e soprattutto,
per quel che ci riguarda, testimonia la grande attenzione e oculatezza che la nostra Associazione
dedica alla scelta dei progetti da finanziare.
Augurando ai ricercatori interessati un buon lavoro, assicuriamo che saremo sempre al loro fianco per
cercare di debellare questa subdola Sindrome.
Consiglio Direttivo A.I.R.
Il Ministero della Salute sceglie di
finanziare la Sindrome di Rett tra
246 malattie genetiche
Dott.ssa Maria Antonietta Mencarelli
UOC Genetica Medica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
Siamo molto orgogliosi di condivi-
dere con le famiglie le Rett la soddisfazione per il finanziamento, il 4
agosto scorso, di un progetto sulla
Sindrome di Rett dal titolo “Induced
pluripotent stem cells as in vitro models for the study of Rett syndrome
pathogenesis and identification of
therapeutic targets”. Il progetto è
stato finanziato su progetto sottoposto al bando relativo alla Ricerca
sulle Malattie Rare 2008, sostenuto
dal Programma per la Ricerca Sa-
nitaria del Ministero della Salute, ed
è risultato il terzo su 246 sottoposti
di cui solo 13 sono stati finanziati!*
Questo rende la nostra soddisfazione ancora più grande!
Lo studio è coordinato dalla Genetica Medica dell’Azienda Ospedaliera
Universitaria Senese, diretta dalla
Prof.ssa Alessandra Renieri, (Fig. 1)
e prevede la collaborazione dei due
centri clinici toscani di riferimento
per la sindrome di Rett, la Neuropsichiatria Infantile dell’Azienda Ospe-
daliera Universitaria Senese diretta
dal dott. Joussef Hayek e la Neuropsichiatria Infantile della USL12 di Viareggio diretta dal dott. Giorgio Pini,
con la collaborazione immancabile
del prof. Zappella.
Il progetto che avrà una durata di
24 mesi, prende l’avvio dall’effettuazione di biopsie cutanee di pazienti
con sindrome di Rett da cui verranno allestite colture di fibroblasti.
“I fibroblasti verranno quindi in vitro
“riprogrammati” in cellule staminali
Il gruppo di ricerca della Professoressa Renieri
* http://www.salute.gov.it/ricercaSanitaria/newsRicercaSanitaria.jsp?id=1153&menu=inevidenza&lingua=italiano
vivirett 56/2010
33
Ricerca scientifica
pluripotenti (iPS), comparabili alle
staminali embrionali” spiega la dott.
ssa Francesca Ariani che ha scritto
il progetto. “Queste cellule verranno
quindi indotte a trasformarsi in neuroni, permettendo così di effettuare
studi volti a comprendere le differenze nel funzionamento delle cellule
‘malate’ delle pazienti” aggiunge la
dott.ssa Ilaria Meloni appena rientrata dal Canada dove ha trascorso
8 mesi per imparare la tecnologia.
Infatti i neuroni ottenuti dalle pazienti verranno messi a confronto
con quelli provenienti da controlli
sani per capacità di sopravvivenza,
morfologia e funzionalità. Queste
indagini consentiranno non solo di
caratterizzare le alterazioni neuronali
associata alla sindrome di Rett, ma
soprattutto saranno di importan-
za fondamentale per la valutazione
dell’efficacia di potenziali strategie
terapeutiche. Sulle iPS sarà infatti possibile andare a testare in vitro
l’efficacia di nuovi farmaci al fine di
riuscire a correggere il difetto molecolare e riportare i neuroni ad una
normale funzionalità.
Parallelamente sulle stesse cellule verranno condotte indagini sullo
stress ossidativo, il cui ruolo patogenetico è stato recentemente dimostrato nella sindrome di Rett. Verrà
quindi indagata la sua possibile
correlazione con lo stato di ipossia
cronica rilevata nelle pazienti con
sindrome di Rett.
Questo progetto è specificatamente
dedicato alle pazienti con mutazione MECP2 e integra il precedente
progetto già finanziato da Telethon,
sulla stessa tecnologia, relativo alle
pazienti con mutazione FOXG1 e già
avviato in collaborazione con il dott.
Vania Broccoli del San Raffaele di
Milano.
L’approvazione ministeriale di questo progetto ci riempie di orgoglio
e di speranza nel percorso verso il
raggiungimento di una strategia terapeutica per la sindrome di Rett.
Vorremmo cogliere l’occasione per
rivolgere un ringraziamento particolare all’AIR che per prima ha creduto
nelle potenzialità di questo studio
che ha contribuito a finanziare e a
rendere noto e alle famiglie che si
sono fino ad oggi sottoposte alle
biopsia cutanea permettendoci di
acquisire dati preliminari. Un grazie
doppio a quanti vorranno partecipare all’indagine nel prossimo futuro.
Auguri a Simona
Benvenuta Noemi
Il 5 giugno 2010 Simona ha compiuto 18 anni.
Facendole i nostri migliori auguri, pubblichiamo il
dolcissimo pensiero che la nonna Tina ha inviato
per lei.
Il 1 marzo 2010 ha portato una grande gioia nella famiglia Pesce, la nascita della piccola Noemi,
nella foto insieme alla sorella Stefania.
A tutta la famiglia auguri e vivissime felicitazioni
per il lieto evento e a Stefania, che recentemente
ha festeggiato il suo compleanno, i nostri migliori
auguri.
“Cara Simona,
auguri per il tuo compleanno. Al tuo passaggio
tutte le stelle si illumineranno, ma tu sarai sempre
la stella più splendente e luminosa dell’universo.
Dalla tua famiglia ed in particolare dalla nonna
Tina”
Stefania con la piccola Noemi
Simona
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vivirett 56/2010
L’unione fa la forza
Iniziative a favore dell’AIR
Pubblichiamo in queste pagine alcune iniziative a sostegno dell’AIR realizzate nei mesi
passati in diverse regioni d’Italia
VENETO
Molte sono state le iniziative che ci
hanno visto protagonisti fin dall’ottobre scorso, e tante sono state
le persone che si sono avvicinate proponendoci di partecipare
ed organizzare manifestazioni ed
eventi nella nostra regione.
I ringraziamenti sarebbero infiniti, ma vorrei citare almeno alcune
persone: grazie a tutti i volontari e
volontarie che ci aiutano e a quelli
che ci seguono costantemente, ai
terapisti e assistenti di Lisa che si
fanno partecipi alla nostra causa,
ai Daigo Choir - a Giuseppe Centenaro a all’Associazione Amici della
Musica - a tutti i commercianti di
Salzano a noi vicini, alla famiglia
Del Mela che in ricordo del loro
adorato Andrea pensano anche
alle nostre bambine, al nostro parroco, a tutta la nostra comunità, ai
genitori di Anna e di Giulia che si
sono prodigati anche loro nei loro
comuni a far conoscere la sindrome di Rett e raccogliere fondi.
Grazie ad Andrea, Alberto e Gaia
che in occasione della loro cresima hanno rinunciato ad una parte
dei regali sostenendo la ricerca
genetica. Grazie a Martina, Stefano, alla loro dolcissima bimba
Salone nautico 2010 al Tronchetto di Venezia
dagli occhi belli di nome Emma e
a Marisa per la bella avventura in
barca fino all’Arsenale di Venezia.
Grazie alla Coperativa Sociale
CSSA di Spinea e alla nostra Paola
per la vendita di uova di Pasqua.
Grazie al Gruppo Volontariato di
Salzano che in occasione della
festa delle donne hanno devoluto
una somma all’AIR.
Grazie a Franco B., sempre presente col suo sostegno, al notaio
Gava e alla moglie che in occasione delle loro nozze hanno devoluto
parte dei loro doni all’AIR.
Antonella Faleschini
Responsabile Veneto
Concerto Gospel a Salzano
vivirett 56/2010
35
L’unione fa la forza
Festa in onore dei 25 anni dello Sporting Club di Noale
Vendita di uova di Pasqua in piazza a Salzano
Cresime a Salzano
Festa dei bisi a Baone (PD)
TRENTINO
Luglio - Fondo Val di Non: MERCATINO DI BENIFICENZA
Grazie alla famiglia della piccola Ida Erspamer per
l’organizzazione della bancarella che ha consentito di
raccogliere fondi per l’associazione.
Concorso di pittura delle scuole
materne-elementari-medie di Salzano
36
vivirett 56/2010
L’unione fa la forza
TOSCANA
A marzo due serate ci hanno visti
partecipi al saggio di primavera della scuola di danza Odissea
2001 che anche quest’anno ci ha
sostenuti con uno spazio per la
raccolta fondi ed un messaggio
di sensibilizzazione a favore della
Sindrome di Rett.
Durante il mese di aprile si è svolta
una serata veramente speciale voluta dai genitori di Chiara Fabbrini
per loro figlia, una ragazza affetta da una patologia neurologica.
Chiara ha un dono speciale, una
voce meravigliosa: canta con una
dolcezza infinita che arriva al cuore.
Il tema della serata era “I sogni son
desideri”, dal titolo di una favola.
Attraverso le parole e la bellissima
voce di Chiara tutti noi presenti abbiamo sentito vivo quel desiderio,
fragile come un sogno ma che in
futuro sarà realtà, che un giorno
non lontano la malattia delle nostre
bambine venga sconfitta.
Nell’occasione è stato allestito anche un punto informazione e raccolta fondi: l’introito della serata,
compresa la vendita del cd inciso
da Chiara, è stato donato interamente all’AIR. Ad Agosto invece grazie alla volontà di Ottavio Guidotti titolare
della “Galleria dei pittori”, con la
disponibilità dell’artista Francesca Capitini e la partecipazione
del critico d’arte Gilberto Madioni,
si è svolta una importante manifestazione, durante la quale la solidarietà alla nostra causa è stata
abbracciata dall’arte e da quella
spiritualità che solo in una funzione domenicale come la santa messa si possono percepire.
Il programma ci ha visti partecipi
sin dal mattino durante la Santa
Messa: in occasione dell’inaugurazione di un affresco dedicato a
Padre Pio donato dall’artista Francesca Capitini alla chiesa di Santa
Croce ad Abbadia S.Salvatore, il
Dottor Madioni, alla presenza del
Vescovo e della numerosa comunità, ha rivolto un appello di sensibilizzazione alla causa della Sindrome di Rett.
Nel pomeriggio e fino a tarda sera,
presso il Bar Centrale abbiamo allestito un punto informazioni AIR:
qui la Sign.ra Capitini ha donato
ed autenticato circa 200 xerigrafie
a sostegno della nostra associazione, ottenendo un ottimo ricavato che è stato donato all’AIR. Un grazie di cuore a Romina, Lia e
a tutto il Bar Centrale, ed un affettuoso ringraziamento alla signora
Madioni.
Claudia Sbrolli
Responsabile Toscana e Umbria
vivirett 56/2010
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L’unione fa la forza
EMILIA ROMAGNA
3 marzo - Rimini: CENA DI BENIFICENZA
Il 3 marzo si è svolta presso l’Oliday Inn di Rimini una cena di gala
in favore dell’AIR, organizzata dal
Ladies’ Circle Rimini, Rotary Club
Rimini, Club 41, insieme all’AIR.
è stata una bella serata all’insegna
del buon umore e della “buona tavola”.
Si ringraziano la Presidente Sig.ra
Raffaella Pedrazzi, che ha organizzato l’iniziativa insieme a Ines Bianchi, nostra consigliera.
Ines Bianchi ed Alice ricevono il contributo della serata.
LOMBARDIA
Svariati sono stati i momenti di solidarietà che hanno visto protagonista la nostra associazione in questi
mesi.
Concerti, cene, feste e sagre sono
stati resi possibili grazie all’impegno e alla dedizione di tanti generosi volontari e volontarie, che ringraziamo di cuore per l’impegno
concreto e instancabile.
8-9 maggio - Cinisello Balsamo:
FESTA DELLA MAMMA
Un ottimo pretesto per raccogliere
fondi: AVO e AIR insieme nell’iniziativa all’Ospedale Bassini di Cinisello Balsamo.
L’AIR ringrazia l’AVO ed il suo Presidente, Ivan Bitetto, per il contributo offerto all’organizzazione
dell’iniziativa e per aver devoluto
alla nostra Associazione l’incasso
della giornata.
Durante l’assemblea dei volontari
AVO di Cinisello, tenutasi a Cusano Milanino, abbiamo formalmente presentato la nostra associazione. In quella occasione ci è stato
formalmente consegnato il contributo.
è nato un gemellaggio di solidarietà.
Alcuni momenti dell’iniziativa di Cinisello Balsamo
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L’unione fa la forza
29 maggio - Casalmaggiore: Grande Serata
Con I Gruppi “Fields of JoY” E “JOY Voices”
Il 29/5 al campo sportivo di Casalmaggiore si è svolto un mega concerto che ha avuto come protagonisti
due cori gospel:
• “FIELDS OF JOY” di Milano, mitici amici dell’AIR,
che da anni ci seguono e ci offrono le loro superbe
esibizioni. Sempre più bravi e più professionali ci
stupiscono ogni volta per l’altissimo livello delle loro
esibizioni.
• “JOY VOICES” di Casalmaggiore, un entusiasmante nuovo gruppo canoro che si è esibito gratuitamente per l’AIR. Una gradita novità, che speriamo
di avere con noi in altre occasioni, diretta in maniera impeccabile dal maestro Abele Zani.
Si ringraziano i gruppi gospel, il Sindaco di Casalmaggiore, dottor Claudio Silla, La Cooperativa Santa
Federici, tutti quelli che hanno collaborato e la famiglia Roveroni che ha coordinato l’evento.
5 giugno - Como: GRANDE MUSICAL IN UN GRANDE TEATRO
L’AIR ringrazia Nicoletta Genovesi ed il Centro Dama
D&M di Saronno per aver devoluto l’incasso della serata all’Associazione.
Inoltre si ringrazia Samuela Fantin per averci proposto
questa iniziativa e per averla coordinata.
L’esibizione dei “Fields of Joy”
Il gruppo “Joy Voices” in un momento del concerto
5-8 agosto - Toirano: SAGRA DEI GUMBI
Come l’anno scorso Federica ed Alessandro, mamma e papà di Isabella hanno allestito con l’aiuto di
parenti ed amici un mercatino alla sagra di Gumbi di
Toirano dal 5 al 8 agosto.
Ringraziamo in particolare la famiglia, gli zii, i nonni e
Fausta la super bisnonna di Isabella.
Gabriella Riboldi
Responsabile Lombardia
La locandina dello spettacolo tenutosi al Teatro sociale di Como
La famiglia Pantè con gli amici
SI ringraziano i sempre più numerosi benefattori che - in occasione di particolari eventi quali
battesimi, comunioni, cresime, matrimoni e purtroppo anche funerali - decidono di devolvere
offerte a sostegno degli scopi della nostra Associazione.
L’AIR, a nome di tutte le bimbe e dei loro genitori, rinnova le più sentite felicitazioni per il matrimonio
alla dott.ssa Samatha Giannatiempo ed a suo marito, ringraziandoli per il personale contributo che
in questa occasione hanno voluto destinare a sostegno dell’attività dell’AIR.
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Associazione
Nome per nome tutti i responsabili regionali dell’Associazione
a cui rivolgersi per qualsiasi informazione
Abruzzo:
Sabina Mastronardi
Via Ugo Foscolo 7, 66050 San Salvo (CH),
Tel. 0873.547746, Cell. 338.2547071,
fax 0873.547746
[email protected]
Basilicata:
Vito Tricarico
Traversa Papa Callisto 10, 75022 Irsina (MT),
Tel. 0835.518768, [email protected]
Campania:
Francesca Armandi
Via Domitiana 119/22, 80014 Giugliano in
Campania (NA) - Tel. casa 081 804 30 66,
Cell. 328.8097060 (ore pomeridiane),
[email protected]
Annamaria Petrillo
Via De Martino 14, Caserta,
Tel. 347.913633, [email protected]
Emilia Romagna:
Giovanni Ampollini
Via Caprera, 43100 Parma,
Tel. 0521.969212, [email protected]
Lazio:
Chiara Mantovani
Via G. Amendola 6, 00067 Morlupo (Rm)
Tel. 06/9070129, Cell. 340/1408798
[email protected]
LIGURIA:
Giancarlo Dughera
Via Fratelli Arpie 47
16038 Santa Margherita Ligure (GE)
Tel. 348.7304688 0185.284180 Fax 0185.280239
[email protected]
Lombardia:
Gabriella Riboldi
Via Messa 8, 20052 Monza (MI),
Tel. 039.2021215, Cell. 333.3466001
[email protected]
Marche:
Manuela Collina
Via Salaria 438, 63031 Castel di Lama (AP)
Tel. 0736812529, Cell. 329.6038597
[email protected]
MOLISE:
Simona Tucci
Viale Emilio Spensieri 12, 86019 Vinchiaturo (CB)
Tel. 0874.348423, Cell. 347.8554454
[email protected]
Piemonte e VAlle d’AOSTA:
Tiziana Centore
Via Tolosano 4/a, 10080 Oianico (TO)
Tel. 346.2451259/333.3090995/012.4470592,
[email protected]
Puglia:
Mariella Di Pinto
Via G.Bovio, 74100 Taranto - Tel. 080.3980301
[email protected]
Anna Brunetti
Via Vozza 4, 74020 Lama (Talzano) (TA)
Tel. 099.7713145
Sardegna:
Francesco Mattana
Via Cavellera 10, 09010 Gonnesa (CA),
Tel. 0781.45703, [email protected]
Cristina La Padula
Via Pirandello 18, 09170 Oristano (OR)
Tel. 0783.299032, Cell. 329.6223348
[email protected]
Sicilia:
Maria Intagliata Tarascio
Via Luigi Spagna 84, 96100 Siracusa,
Tel. 0931.441396
Michele Marrapodi
Via Roma 188, Palermo
Tel. università 091.6560278, Cell. 340.5673778,
[email protected]
Toscana e umbria:
Sbrolli Claudia
Via G. Barzellotti 69 - 53025 Piancastagnaio (Si).
tel.0577786099 cell.339.8835976 (dopo le 20.30)
[email protected]
Trentino:
Erido Moratti
Via Leonardi 84, 38019 Tuenno (TN),
Tel. 0463.451020, [email protected]
Veneto e FRIULI VENEZIA GIULIA:
Antonella Faleschini
Via G. Marconi 11, 30030 Salzano (Ve)
Tel. 041.5745851 Cell 333.3232258
[email protected]
ATTENZIONE!
Per comunicare variazioni o eventuali errori i responsabili regionali sono pregati di contattare la signora Ines
Bianchi al n. 0541.385974 o di scrivere all’indirizzo e-mail [email protected]
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Associazione
Il contatto giusto... la risposta giusta
Non ricevi la rivista nonostante tu abbia regolarmente versato la quota associativa? Vuoi sapere se una
tua donazione è arrivata a buon fine, oppure inviare un ringraziamento per un contributo alla nostra associazione? Sei interessato ad organizzare un corso sulla comunicazione aumentativa alternativa nella
tua regione? Vuoi inviare materiale da pubblicare sulla nostra rivista? Hai notizie di convegni o eventi
che possano interessare l’Associazione da inserire nel sito Internet?
Questi sono solo alcuni dei quesiti ai quali potrai avere risposta contattando la persona giusta: eviterai di perdere tempo ed avrai le risposte che cerchi direttamente dalle persone più
informate.
Consiglio Direttivo:
Responsabile
Attività
Recapiti
Lucia Dovigo Dell’Oro
- Presidente A.I.R. -
Pubbliche relazioni - Gestione patrimonio AIR Responsabile Rivista ViviRett - Esame coordinamento
nuovi progetti - Contatti con medici specialisti nazionali e
internazionali - Contatti con Comitato scientifico AIR
Sito internet
[email protected]
339.83.36.978 - 045.92.30.493
Nicola Sini
- Vicepresidente -
Sito internet - Contatti F.I.S.H. - Contatti UNIAMO Invio rivista ViviRett
[email protected]
328.91.29.069 - 031.52.42.59
Ines Bianchi
- Segretaria -
Segreteria - Biglietti Natale
Coordinamento responsabili regionali
[email protected]
338.56.27.453 - 0541.38.59.74
Michele Marrapodi
- Consigliere -
Problematiche di integrazione sociale e scolastica
[email protected]
340.56.73.778 - 091.65.60.393
Mauro Ricci
- Consigliere -
Consigliere
[email protected]
349.46.34.829 - 055.54.06.95
Claudio Roveroni
- Consigliere -
Tesoriere
[email protected]
348.79.80.313 - 037.54.25.02
Aldo Garzia
- Consigliere -
Iniziative raccolta fondi
[email protected]
339.22.136.93 - 02.31.39.86
Collegio Revisori dei Conti
Recapiti
Giovanni Ampollini
Presidente
[email protected]
334.37.78.737 - 0521.96.92.12
Andrea Vannuccini
Revisore
[email protected]
338.22.53.567- 0564.41.76.96
Giovanni Riva
Revisore
[email protected]
333.38.58.120 - 039.20.21.215
Vi invitiamo ad inviare il materiale per la pubblicazione su questa rivista (articoli, relazioni, fotografie, lettere alla
redazione) al seguente indirizzo di posta elettronica:
[email protected]
oppure all’indirizzo
Redazione ViviRett
c/o Lucia Dovigo, Lungadige Matteotti 13, 37126 Verona
Si informa che a decorrere dal 1 luglio u.s. per effettuare i bonifici bancari a favore dell’AIR presso la Banca
Popolare di Novara, filiale di Turbigo, occorrerà indicare il seguente codice IBAN:
IT 70 A 05608 33940 0000 0000 2000
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Sindrome di Rett da leggere e da vedere
Le pubblicazioni consigliate dall’associazione
per interpretare e capire la malattia
1) Kathy Hunter - Sindrome di Rett - Una
mappa per orientare genitori e operatori sulla quotidianità - Vannini Editrice - Euro
25,50
Questo libro ha l’obiettivo di fornire ai genitori una
risposta a tutti i dubbi e ai quesiti relativi a questa
condizione di disabilità, con le informazioni pratiche,
le prospettive familiari e le attuali conoscenze sulle
strategie di intervento per la gestione della sindrome. Vengono descritte caratteristiche comportamentali, relazionali, cognitive, emotive e sociali, trattamenti farmacologici ed educativi, così
come argomenti specifici quali complicazioni ortopediche, attacchi epilettici, disturbi gastrointestinali, gestione dei “comportamenti problema”,
nutrizione, comunicazione, problemi motori, ecc.
Una “mappa” scritta dai veri esperti, i genitori, con la collaborazione
dei principali studiosi del settore, per orientare famiglie e operatori nelle
vicissitudini quotidiane e per guardare in modo propositivo alle difficoltà.
Un vero e proprio “manuale di istruzioni”, uno strumento indispensabile
che tutte le famiglie Rett e gli operatori dovrebbero acquistare e tenere
sempre a portata di mano.
2) isabella Motisi - rino il girino - Euro 10,00 + spese di
spedizione (Il ricavato della vendita sarà devoluto all’AIR)
Trasformare la difficoltà di avere un figlio diversamente abile in un’occasione per compiere un atto
d’amore. Non solo nei suoi confronti, ma anche dei
suoi compagni di classe, dando loro la possibilità di
conoscere quanto sia bello saper tendere la mano
all’altro fin da piccoli. E’ questo il sogno che è riuscita
a realizzare Isabella Motisi, mamma di Noemi, affetta
da sindrome di Rett. Isabella ha deciso di aprirsi al
mondo che circondava sua figlia, quello della scuola, per dare a Noemi la possibilità di vivere al meglio questa esperienza
coinvolgendo i suoi compagni e gli insegnanti in un concorso a cui hanno
partecipato circa quattrocento ragazzi, scrivendo storie e racconti e realizzando disegni che sono poi stati raccolti nel libro.
3) A. Antonietti, I. Castelli, R.A. Fabio e
A. Marchetti - La Sindrome di Rett Prospettive e strumenti di intervento - Edizioni Carocci - Euro 15,20
La prima parte del testo fornisce un’ampia descrizione della sindrome, con la ricostruzione delle
tappe della ricerca fino ad oggi, oltre a trattare la
valutazione del profilo della patologia ed elencare gli
strumenti solitamente utilizzati per questo, ai quali si
aggiungono quelli nuovi messi a punto dagli autori del testo.
La seconda parte si focalizza sulla riabilitazione, nonché le motivazioni
per la sua adozione, presentando anche alcuni esempi d’interventi riabilitativi per le bambine affette dalla Sindrome di Rett ed in particolare
per il metodo suggerito dagli autori viene anche descritto il caso di una
ragazza che ne ha seguito l’intero iter.
4) Perla Toma - POLI IL POLIPETTO ANNODATO - Euro 11,00 + spese di spedizione (Il
ricavato della vendita sarà devoluto sarà devoluto
all’AIR)
Una bella favola, dedicata dall’autrice alla figlia Isabella e a tutte le bambine Rett. Le illustrazioni sono
realizzate da Anita Coccioni utilizzando i “personaggi” marini realizzati con le chine dai bambini della
scuola d’infanzia Villa Gaia e dalla Scuola Elementare di Castelnovo di Sotto (Il ricavato della vendita
sarà devoluto alla nostra associazione).
Il libro si può richiedere:
all’indirizzo e-mail [email protected]
al numero 339.8336978
o direttamente ai responsabili regionali.
Fiorella Baldassarri - Due nuove stelle in cielo
Edizioni Polistampa, Euro 8,00
“Due nuove stelle in cielo” non è un libro, è una testimonianza, un messaggio, un racconto nell’impotenza e nella
solitudine, un ricordo di quello che mia figlia nella sofferenza ci ha insegnato: la misericordia.
Questo diario dei giorni vissuti accanto a Carlotta, inizialmente era nato per un motivo autoterapico, successivamente avevo un’esigenza psicologica di avere qualcosa che mi aiutasse a non dimenticarla, a mantenere vivo il ricordo
di essa e raccontare ciò che nella disperazione si apprende.
Successivamente ho pensato che proprio questo diario poteva essere un mezzo utile sia per diffusione informativa,
che per la ricerca. Cosi, l’utile delle copie vendute tramite Associazione sarà devoluto totalmente alla sopra citata. Fiorella Baldassarri
Nome........................................................................................... Cognome................................................................................................
Via ......................................................................................................................................................................................................................
Cap ................................ Città. ............................................................................................................................................ Prov. ...................
Tel..................................................
Fax........................................
E-mail...........................................................................................
Costo Euro 8,00 + spese postali - Pagamento in contrassegno al ricevimento del libro.
Da ritagliare e spedire via fax al n. 055.8401777
CDRom “La Riabilitazione nella Sindrome di Rett” - Dottoressa R.A. Fabio
I.S.U. - Università Cattolica di Milano - Euro 8,00 più spese di spedizione.
Nel CDRom vengono presentati i filmati della strada percorsa da alcune bambine con Sindrome di Rett per arrivare a
comunicare (una piccola parte di questo CD è già stata vista a Siena in occasione dell’Assemblea Nazionale).
Il CD è accompagnato da un opuscolo esplicativo di tali filmati scritto dalla Dott.ssa Fabio che rappresentano la
Comunicazione Aumentativa Alternativa (C.A.A.) attraverso l’apprendimento della lettura.
Chi è interessato può ordinarlo all’indirizzo e-mail: [email protected] o telefonicamente al n° 045-9230493.
Un ringraziamento particolare va rivolto alla Dott.ssa Fabio che non ha voluto nessuna ricompensa per questo lavoro,
pertanto ci ha permesso di avere questo CDRom ad un costo contenuto.
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Numeri utili
Presidi di rete e centri di riferimento
Per CENTRI DI RIFERIMENTO si intendono tutti gli ospedali dove viene seguita specificatamente la
patologia; per PRESIDI DI RETE ACCREDITATI si intendono invece tutti gli ospedali o centri ai quali
è possibile rivolgersi per ottenere l’esenzione (Cod. 0040) per quasi tutti i farmaci utilizzati per le nostre
bambine (Legge 279 del 18/5/2001 sulle malattie rare).
CAMPANIA
Centro di riferimento:
• Università degli Studi di Napoli - Facoltà di
Medicina e Chirurgia Clinica NPI Padiglione XI
(pediatria) - Primario Dott. Antonio Pascotto - Via San
Pausini, 5 - 80100 NAPOLI - Tel. 0815666703
EMILIA ROMAGNA
Centro di riferimento per la sola diagnosi
molecolare (MeCP2)
• Università degli Studi di Ferrara, Sezione
Genetica Medica
Via Borsari 46 - 44100 FERRARA - Dott.ssa Alessandra
Ferlini - Dott.ssa Stefania Bigoni - Tel. 0532 291380
Presidi di rete accreditati:
• ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI Ospedale
“Rizzoli”
Via di Barbiano, 1/10 - 40136 BOLOGNA
Tel. 051 6366111 - http://www.ior.it/index.html
• A.O. Imola Ospedale Nuovo
Via Montericco, 4 40026 IMOLA - Tel. 0542 662111 http://www.ausl.imola.bo.it/
• A.O. Bologna - Policlinico “S.Orsola-Malpighi”
Via Massarenti, 9 - 40138 BOLOGNA - 051 6361230/1259
/1235/1359 [email protected]
http://santorsola.med.unibo.it/Sigla della struttura
• A.O.Reggio Emilia - Arcispedale S.Maria Nuova
Direttore
Ufficio
Sviluppo
Organizzativo
Viale Risorgimento, 80 - 42100 REGGIO EMILIA
Tel. 0522 296813 [email protected]
http://www.asmn.re.it
• A.O.Parma
Via Gramsci, 14 - 43100 - PARMA - Tel. 0521 703174
[email protected] http://www.ao.pr.it
• A.O.Modena - Policlinico di Modena
Via del Pozzo, 71- 41100 MODENA Tel. 059 422.2111
[email protected] - http://www.policlinico.mo.it/
• A.O. di Bologna - Ospedale Bellaria
Via Altura, 3 - 40139 BOLOGNA - Tel. 051 6225111 /
051 6225401 - http://www.ausl.bologna.it
FRIULI VENEZIA GIULIA
Presidio di rete accreditato:
• I.R.C.C.S. Burlo Garofalo - Istituto per
l’Infanzia U.O. di Neuropsichiatria Infantile
Via dell’Istria, 65/1 - 34137 TRIESTE
Tel. 040 3785111 - http://www.burlo.trieste.it/
LAZIO
Centro di riferimento e presidio di rete
accreditato:
• POLICLINICO “Umberto I” - Azienda Policlinico
Umberto I
Dipartimento di Medicina sperimentale - Servizio di
Malattie genetico-metaboliche - Prof. Vincenzo Leuzzi
tel. 06 44712227, e-mail: [email protected]
(contattare preferibilmente per e-mail) Via dei Sabelli, 7
00185 ROMA
Presidi di rete accreditati
• AZIENDA POLICLINICO “Agostino Gemelli”
Istituto di Neurologia - L.go Agostino Gemelli, 8 00168
ROMA - Tel. 06 30151
• Fondazione “Santa Lucia” - Centro Abilitazione
Infantile
Via
Ardeatina,
306
00179
ROMA
http://www.hsantalucia.it - D.ssa Maria Rosa
Pizzamiglio tel. 06 51501488
LIGURIA
Centro di riferimento regionale:
• U.O. e Cattedra di Neuropsichiatria Infantile,
Istituto Giannina Gaslini, Università di Genova
Largo G.Gaslini - 16148 GENOVA - Tel. 010 5636432,
Tel/Fax 010 381303 - E-mail [email protected]
http://www.gaslini.org/
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LOMBARDIA
Centro di riferimento per la sola diagnosi
molecolare
• Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio di
Genetica Molecolare
Cusano Milanino (MI) - Dott.ssa Silvia Russo
tel. 02 619113038 per appuntamenti
Centro di riferimento per la sola diagnosi
clinica
• Centro Regionale per le Epilessie Infantili
Az. Ospedaliera Fetebenefratelli ed Oftalmico
Corso di Porta Nuova 23 - 20123 MILANO
Dott. Maurizio Viri tel. 0263632345
Centro di riferimento per la diagnosi clinica,
diagnosi molecolare e valutazione funzionale
• I.R.C.C.S. Istituto Scientifico Eugenio Medea
“La Nostra Famiglia”
Via Don Luigi Monza, 20 - 23842 BOSISIO PARINI (LC)
- Tel. 031877111
Presidi di rete accreditati:
• A.O. San Gerardo dei Tintori
Via G. Donizetti, 106 - 20052 MONZA - Tel. 039 2331
[email protected] - http://www.hsgerardo.org/
• Azienda Ospedaliera S. Paolo
Via A. di Rudinì, 8 - 20142 MILANO- Tel. 02 81841
[email protected] http://users.unimi.it/~sanpaolo/
• Azienda Ospedaliera Spedali Civili
Piazzale Spedali Civili, 1 - 25100 BRESCIA
Tel. 030 39951 - [email protected]
http://www.spedalicivili.brescia.it/
• I.R.C.C.S. Istituto Neurologico C.Mondino
Via Palestro, 3 - 27100 PAVIA - Tel. 0382 3801
[email protected] - http://www.mondino.it/
PUGLIA
Centro di riferimento:
• IRCCS- Casa Sollievo della SofferenzaPoliambulatorio Giovanni Paolo II, Viale Padre Pio 70016 SAN GIOVANNI Rotondo (FG)
per la diagnosi - Dott.ssa Ilaria Iussi - Servizio di NPI
tel. 0882416210
per il test molecolare Dott. Leopoldo Zelante Servizio
di Genetica Medica tel. 0882416288 fax 0882411616
e-mail [email protected]
Presidi di rete accreditati:
• Azienda Ospedaliera Policlinico Consorziale
Bari Raggrup. UU. OO. Scienze Neurol.
Piazza G. Cesare - 70100 BARI - Tel. 080 5591111
• Ente ecclesiastico Ospedale Regionale
“F.Miulli” - Acqua delle Fonti U.O. di Genetica
Medica
Via Maselli Campagna, 106 - 70021 Acquaviva delle
Fonti (Bari) - Tel. 080 762922
SARDEGNA
Presidi di rete accreditati:
• P.O. Paolo Merlo - Ospedale Civile “Paolo
Merlo”
Via Amm. Magnaghi 07024 LA MADDALENA (SASSARI)
- Tel. 0789 791200 / 0789 735410
• P.O. di Sassari
Via De Nicola, 14 - 7100 SASSARI - Tel. 079 2061000
/ 079 212056
• P.O. S.Martino
Ospedale San Martino - Via Rockfeller - 09170
ORISTANO - Tel. 0783 3171/ 0783 70727
• P.O. Crobu
Ospedale Pediatrico “Fratelli Crobu” - Loc. Canonica 09016
IGLESIAS (CA) - Tel. 0781 3922400 / 0781 3922538
• Ospedale “San Giovanni di Dio”
Via Ospedale, 46 - 09124 CAGLIARI - Tel. 070 6092344/
070 6092360
• Ospedale Microcitemico
Via Jenner - 09121 CAGLIARI - Tel. 070 6095528 /
070 503716
SICILIA
Centro di riferimento:
• Università degli studi di Catania,
Neurologia Pediatrica Azienda Policlinico
- Primario Prof. Lorenzo Pavone - Via Santa Sofia,
78 - 95123 CATANIA - Dr.ssa Agata Fiumara
Tel. 095256407-8-9
TOSCANA
Presidio di rete acceditato e centro di
riferimento
• Policlinico “Le Scotte” - Primario Reparto NPI
Dott. Giueppe Hayek - Viale Bracci, 1 53100 SIENA
Tel. 0577 586543 (tutti i giorni dalle 11,30 alle 12,30)
• Laboratorio di Genetica Medica per la diagnosi
molecolare presso Policlinico “Le Scotte” - Prof.
Alessandra Renieri - Tel. 0577 233303
Centro di riferimento:
• U.O. Neuropsichiatria Infantile Ospedale
Versilia, azienda Usl 12 Viareggio, via
Aurelia 355 Lido di Camaiore - Dott. Giorgio
Pini Tel. 0584 6059527 Fax 0584 6059801
e-mail [email protected]
Presidi di rete accreditati:
• A.O. SIENA - OSPEDALI RIUNITI Siena UO
Neuropsichiatria Infantile
Viale Bracci - Località Scotti - 53100 SIENA
Tel 0577/585111
• AZIENDA OSPEDALIERA Careggi UO
Neuropsichiatria Infantile
Viale Pieraccini, 17 - 50100 - FIRENZE
Tel. 055/4277111 - http://www.ao-careggi.toscana.it
• A.O. MEYER - Azienda Ospedaliera Meyer
Clinica Pediatrica I
Via Luca Giordano, 7 M - 50100 FIRENZE
Tel. 055756621 - http://www.ao-meyer.toscana.it
• IRCCS STELLA MARIS
Viale del Tirreno, 331 - Calambrone - 56100 PISA 050/886111
VENETO
Centro di riferimento:
• Laboratorio Malattie Rare
Dr. Alessandra Murgia - Tel. 049 8211430
• Clinica Pediatrica
Direttore Prof. Giorgio Perilongo - Tel. segr. Neurologica
Pediatrica: 049 8218094 - Fax 049 8213509
• Dipartimento di Pediatria - Università di
Padova, via Giustiniani 3 - 35128 PADOVA
Presidi di rete accreditati:
• ASL 6 Vicenza Neurologia
Viale IV Novembre, 46 36100 VICENZA
Tel. 0444 993465 / 0444 993266
• ASSL 8 Castelfranco Neurologia
Via Forestuzzo, 41 - 31011 ASOLO (TREVISO)
Tel. 0423 55549 / 0423 526308
• ASL 9 Treviso Neurologia
Borgo Cavalli, 42 - 31100 TREVISO - Tel. 0422 3221 /
0422 547664
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