ISSN 0394-7939
R i v i s ta d i
Ottobre 2006 • Anno XX • Numero S1
Immunologia e
Allergologia Pediatrica
Organo Ufficiale della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica
La vaccinazione
contro l’influenza
in età pediatrica
Il Comitato Vaccinazioni
della SIAIP
Chiara Azzari,
Giorgio Bartolozzi,
Susanna Esposito,
Gaetano Maria Fara,
Milena Lo Giudice,
Alberto Eugenio Tozzi
Periodico bimestrale - POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA - contiene I.P.
Revisione editoriale:
Manuela Moncada
R i v i s ta d i
Immunologia e
Allergologia Pediatrica
Organo Ufficiale della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica
Ottobre 2006 • Anno XX • Numero S1
Direttore Editoriale e Scientifico
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La vaccinazione
contro l’influenza
in età pediatrica
Il Comitato Vaccinazioni
della SIAIP
Chiara Azzari,
Giorgio Bartolozzi,
Susanna Esposito,
Gaetano Maria Fara,
Milena Lo Giudice,
Alberto Eugenio Tozzi
Revisione editoriale: Manuela Moncada
Copyright by
Società Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica
SOMMARIO
Presidente
Alberto G. Ugazio
Consiglio Direttivo
Mauro Calvani, Giovanni Cavagni, Maria Antonella Muraro,
Francesco Paravati, Giuseppe Pingitore, Pier Angelo Tovo
Epidemiologia dell’influenza in età pediatrica
5
Vaccini inattivati
9
Vaccini vivi attenuati
17
Il futuro della vaccinazione antinfluenzale
21
Indicazioni attuali per la vaccinazione antinfluenzale
23
Strategie vaccinali
29
Le priorità
35
Appendice A - Il trattamento dell’influenza
38
Appendice B - Connotea
40
Conflitto di interessi
41
Bibliografia
42
Per la corrispondenza scientifica:
Dott. Stefano Miceli Sopo
Policlinico A. Gemelli, Clinica Pediatrica,
Largo Gemelli, 8 - 00168 Roma
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presso le Industrie Grafiche
della Pacini Editore S.p.A. - Pisa
Ottobre 2006
del presente fascicolo sono state stampate
n. 10.000 copie
Questo documento è stato redatto con la collaborazione ed il supporto di tutte le aziende produttrici di vaccini per l’infanzia in Italia, ed in
particolare: Baxter, Berna, GlaxoSmithKline, Novartis Vaccines, Sanofi
Pasteur MSD, Wyeth.
Riassunto
L’influenza si presenta, come è noto, con la massima
incidenza in età pediatrica. Nonostante i bambini abbiano un decorso sostanzialmente benigno della malattia, i tassi di ospedalizzazione e di mortalità in Italia
sono più elevati nel primo anno di vita (ospedalizzazione: 121-195/100.000; mortalità: 1/100.000) e decrescono con l’aumentare dell’età.
La prevenzione attraverso la vaccinazione può essere
realizzata ad oggi con i vaccini inattivati che sono in
commercio in Italia e che vengono formulati prima di
ogni stagione epidemica. L’immunogenicità dei vaccini varia secondo il tipo di prodotto considerato. Nonostante vengano preparati su uova embrionate di
pollo, la quantità di proteine dell’uovo contenuta è
così bassa da non essere in grado di scatenare una
reazione anafilattica in individui predisposti. I vaccini antinfluenzali, inoltre, non contengono thiomersale o ne contengono tracce indosabili. I vaccini antinfluenzali inattivati possono essere somministrati anche durante il periodo di incubazione della malattia
e possono essere somministrati a partire dall’età di 6
mesi anche nei bambini pretermine. La risposta immune conseguente alla vaccinazione non è influenzata dagli anticorpi materni, ma può essere incrementata con l’uso di formulazioni adiuvate. L’efficacia osservata per la prevenzione dei casi di influenza
in età pediatrica è variabile tra il 12 e l’83%. L’efficacia
del vaccino sembra comunque essere minore nei primi due anni di vita rispetto alle età successive. I vaccini antinfluenzali inattivati sono ben tollerati e possono essere somministrati contemporaneamente ad
altri vaccini. Esistono evidenze di una minore immunogenicità nei pazienti con artrite reumatoide trattati con immunosoppressori, nei pazienti in emodialisi e con trapianto renale. L’efficacia clinica dei vaccini
antinfluenzali inattivati dipende inoltre dalla coincidenza della formulazione annuale con il ceppo circolante.
Sono disponibili negli USA da breve tempo, ma non
in Italia, vaccini vivi attenuati che possono essere
somministrati per via nasale, anch’essi coltivati su uova embrionate di pollo. Come per tutti i vaccini attenuati essi sono controindicati nei pazienti immunodepressi. Essi vengono comunque raccomandati solo
per il gruppo di età tra 5 e 49 anni e vengono scon-
sigliati ai pazienti con malattie croniche. I vaccini vivi attenuati contro l’influenza sono fortemente immunogenici, stimolano la risposta T cellulare e quella
IgA locale, e sono dotati di un’efficacia clinica vicina
all’80%. Questi vaccini sono probabilmente associati
ad un rischio aumentato di asma bronchiale e sono
scarsamente trasmissibili ad altri individui.
La sempre maggiore domanda di produzione per i
vaccini influenzale pone il problema dell’individuazione di un supporto per la crescita virale diverso dall’uovo. Oltre all’uso di terreni di coltura alternativi, sono allo studio vaccini a DNA contro l’influenza e vaccini formulati con nuovi adiuvanti. Inoltre si cerca di
identificare un antigene stabile durante le variazioni
annuali che possa permettere la messa a punto di un
vaccino con un’unica formulazione per qualunque
stagione.
Le indicazioni attuali per la somministrazione del vaccino antinfluenzale in età pediatrica nel nostro paese
prevedono l’uso di vaccini split, a sub-unità o adiuvati virosomiali con una dose di 0,25 mL da 6 a 36 mesi di vita, e 0,5 mL al di sopra di questa età. Sotto i 9
anni di età, i bambini vaccinati per la prima volta dovrebbero ricevere 2 dosi a distanza di 4 settimane. La
vaccinazione influenzale viene offerta attivamente e
gratuitamente ai pazienti con patologia cronica e ai
loro contatti familiari. Non sono più inclusi nelle categorie a rischio i bambini pretermine e sono invece
stati aggiunti i pazienti con patologie neurologiche
e neuromuscolari. Nonostante le reiterate raccomandazioni, tuttavia, la copertura vaccinale nei gruppi a
rischio è modesta e la percezione della pericolosità
della malattia in questi pazienti non è adeguata. Per
incrementare e mantenere elevati livelli di copertura vaccinale dovrebbero essere applicate le strategie
efficaci come l’invio di promemoria o sollecito per gli
utenti e per gli operatori sanitari, gli interventi integrati che includono l’informazione e la formazione
degli utenti, l’offerta gratuita della vaccinazione, ed
il miglioramento dell’accesso alle strutture vaccinali.
A queste semplici azioni dovrebbero essere affiancate strategie di comunicazione basate principalmente
sui pediatri di famiglia. Uno degli aspetti cruciali della
comunicazione comprende la corretta classificazione
delle false controindicazioni che possono ingiustifi-
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catamente ritardare o impedire la vaccinazione, ed
un’eventuale scaglionamento delle vaccinazioni dando la priorità alle categorie a rischio.
Negli USA la vaccinazione antinfluenzale viene raccomandata nel bambino sano dai 6 ai 59 mesi di vita. Tale strategia è giustificata dall’osservazione di
un’elevata incidenza di ospedalizzazioni e un’elevata mortalità. Una strategia ulteriormente discussa riguarda la possibilità della vaccinazione antinfluenzale del bambino da 5 a 18 anni. Simulazioni matematiche e un’esperienza sul campo effettuata in Giappone indicano che tale approccio avrebbe ripercussioni
positive notevoli anche negli altri gruppi di età, anche con coperture vaccinali relativamente basse. La
vaccinazione dei contatti e del personale sanitario
rimangono capisaldi fondamentali in tutte le strategie vaccinali. Nel nostro Paese possono essere identificate alcune priorità che comprendono l’aumento
della copertura vaccinale nei gruppi a rischio, la promozione della vaccinazione dei familiari dei pazienti
a rischio e dei lattanti con età < 6 mesi, l’incentivazione della vaccinazione del personale sanitario, ed un
eventuale scaglionamento della vaccinazione dando
la priorità alle categorie a rischio.
Andrebbe inoltre approfondito lo studio dell’epidemiologia della vaccinazione antinfluenzale e andrebbe valutato l’impatto di strategie universali dirette ai
bambini con età minore di 24 mesi o di 60 mesi, oppure ai bambini in età scolare attraverso simulazioni
matematiche.
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Capitolo 1
Epidemiologia dell’influenza
in età pediatrica
L’epidemiologia dell’influenza è caratterizzata in
tutti i paesi del mondo da un’elevata incidenza in
età pediatrica. La suscettibilità della popolazione
pediatrica ed i frequenti contatti tra coetanei rappresentano le cause principali della grande diffusione della malattia in questa fascia di età. L’elevata
incidenza in questo gruppo di popolazione è anche
responsabile del mantenimento della circolazione
virale all’interno dei nuclei familiari dei malati, delle
comunità da essi frequentate, e nella popolazione
generale.
L’infezione decorre nella maggior parte dei casi
senza complicanze. Tuttavia in alcuni gruppi di età
(anziani e bambini con meno di 2 anni) e negli individui con malattie croniche, la probabilità di sviluppare una complicazione della malattia è più elevata.
Negli USA il tasso di ospedalizzazione associato all’influenza in età pediatrica è risultato elevato con
valori maggiori nei primi due anni di vita. In questa
fascia di età è stata stimata un’incidenza superiore
a 1 per 1000 per anno 1 2.
Nello stesso paese anche l’impatto dei decessi associati ad influenza in questo gruppo di età è risultato notevole. Un tasso di mortalità pari a 0,4 per
100.000 nei bambini di età < 5 anni per anno è stato
registrato negli anni ’90 3 4. Inoltre, la maggior parte dei bambini deceduti per complicazioni dell’influenza (circa 70%) non presentava fattori di rischio.
Negli USA si stima che ogni anno muoiano più di
90 bambini < 5 anni ad ogni stagione influenzale a
causa della malattia 5. In uno studio sui decessi associati all’influenza in età pediatrica nella stagione
2003-2004, il 40% aveva meno di due anni, la mortalità più elevata veniva osservata al di sotto di sei
mesi di vita, ed il tasso di mortalità associato ad influenza nella popolazione 0-18 anni era pari a 0,21
per 100.000 5. I decessi osservati in questo studio
Fig. 1. Incidenza dell’influenza per settimana, Italia, stagioni 1999-00/2005-06 (Influnet – Ministero della Salute, 2006).
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zo (Fig. 1); la massima incidenza è stata sempre registrata nella classe di età compresa tra 0 e 14 anni.
Durante le epidemie in questa fascia di età si registrano picchi settimanali di incidenza di oltre 30 per
1000. Complessivamente l’incidenza nel gruppo di
età 0-14 anni varia tra 120 e 250 circa per 1000. L’incidenza massima registrata dal sistema di sorveglianza è stata appunto di quasi 250 per 1000 nella stagione 2004-2005, come illustrato nella Figura 2. Considerato l’intero periodo epidemico, nella
stagione 1999-2000 circa il 50% del totale dei casi
registrati dalla Rete Italiana di Sorveglianza dell’Influenza è stato a carico della fascia di età 0-14 anni
(Istituto Superiore di Sanità, http://www.flu.iss.it).
La massima incidenza nel gruppo di età 0-14 anni
è confermata dai risultati della sorveglianza epidemiologica negli anni successivi (Istituto Superiore
di Sanità, http://www.flu.iss.it). Dall’esame dei dati
a disposizione non si evince un trend stabile nella sincronizzazione dei picchi di incidenza per fasce di età (Istituto Superiore di Sanità, http://www.
flu.iss.it). La circolazione del virus influenzale in età
pediatrica non precede quindi stabilmente l’epidemia negli adulti e negli anziani.
Per quanto riguarda i ricoveri ospedalieri, è possibile consultare la banca dati del Ministero della Salute che permette di effettuare delle interrogazioni
su diagnosi specifiche (Ministero della Salute, 2003
www.ministerosalute.it). Le interrogazioni effettuate con questo sistema tengono conto della sola
diagnosi di dimissione principale e di conseguenza sottostimano l’impatto reale dell’influenza sulle
Fig. 2. Incidenza dell’influenza nella fascia di età 0-14 anni
per stagione (Influnet – Ministero della Salute, 2006).
erano associati ad esacerbazione di malattie croniche preesistenti, malattie batteriche invasive, e ad
un decorso fulminante dopo un esordio lieve 5.
Queste osservazioni ed i tassi di ospedalizzazione
e di mortalità simili a quelli delle popolazioni a rischio e degli anziani, sono stati alla base della mutata strategia degli USA che hanno incluso la fascia
di età 6-23 mesi tra le categorie target della vaccinazione influenzale e che dalla prossima stagione
verrà estesa fino a 59 mesi di vita 5 6.
Per quanto riguarda l’Italia, è possibile valutare
l’impatto dell’influenza attraverso i dati forniti dalla
Rete Italiana di Sorveglianza dell’Influenza (http://
www.flu.iss.it).
Dal 1999 al 2006 le epidemie si sono susseguite con
un picco massimo di incidenza tra gennaio e mar-
Fig. 3. Tasso di ospedalizzazione per gruppo di età, Italia, anni 1999-2003 (Influnet – Ministero della Salute, 2006).
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Fig. 4. Tassi di mortalità per influenza per gruppo di età, Italia, anni 1990-2002 (Ministero della Salute, 2006).
ospedalizzazioni. Utilizzando il codice ICD 487 (influenza e sue complicazioni) è possibile stimare con
i limiti prima specificati l’impatto dell’influenza in
termini di ricoveri ospedalieri (Fig. 3). I tassi sono
maggiori per il gruppo di età < 1 anno e variano da
121 a 195 per 100.000 secondo l’anno studiato. Il
tasso di ospedalizzazione più basso si registra nel
gruppo di età 5-14 anni dove i valori oscillano intorno a 20 per 100.000.
Le degenze medie riportate dal Ministero della Salute sono comprese tra 3 e 4 giorni per paziente.
Con i dati a disposizione l’epidemia annuale di influenza nella sola età pediatrica produrrebbe da
9.000 a 16.000 giornate di degenza per anno.
Come già precisato, l’impossibilità di valutare le
diagnosi secondarie, l’impossibilità di valutare i dati per mese e la possibilità che i codici ICD utilizzati
per classificare le diagnosi di dimissione siano imprecisi, rende la stima effettuata attraverso questa
fonte informativa sicuramente imprecisa.
La dimensione dei decessi associati ad influenza in età pediatrica può essere desunta dall’archivio delle cause di morte ISTAT interrogabile presso
il sito web dell’Istituto Superiore di Sanità (http://
www.iss.it/site/mortalita/) utilizzando i codici specifici per influenza e polmonite.
L’archivio ISTAT documenta tassi di mortalità più alti nel primo anno di vita e decrescenti con l’età (Fig.
4). Nel primo anno di vita i tassi oscillano intorno a 1
per 100.000, mentre nella fascia di età superiore, da 1
a 4 anni, il tasso risulta approssimativamente 0,3 per
100.000. I dati di mortalità non sono disponibili oltre
il 2002 e quindi è difficile mettere in relazione i dati
di incidenza con quelli di ricovero e di mortalità. Inoltre negli anni e nelle classi in cui il numero di decessi
è inferiore a 3, per motivi relativi alla tutela della privacy non viene precisato il numero assoluto di decessi ed il tasso di mortalità relativo. Dato che in questi
casi, anche se i decessi sono 1 o 2, viene sempre utilizzato 3 per il calcolo dei tassi di mortalità, questi ultimi potrebbero essere lievemente sovrastimati. Inoltre, l’esame delle cause di morte associate ad influenza, sebbene prevedano la annotazione della causa
iniziale, potrebbero essere misclassificate in presenza di complicazioni dell’influenza e pertanto questo
potrebbe condurre ad una sottostima dei decessi associati ad influenza.
Non esiste uno studio in grado di quantificare l’eccesso di visite mediche associate ad influenza in età
pediatrica in Italia. D’altra parte, la disponibilità del
consulto da parte del pediatra di famiglia rende difficile la quantificazione del carico associato all’ec-
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cesso di visite. Tuttavia, lo studio di alcune popolazioni pediatriche ha dimostrato una maggiore incidenza di influenza nei familiari dei bambini affetti
dalla malattia ed un aumento associato del consumo di antibiotici, antipiretici, visite mediche e giornate di lavoro perse dei familiari 7-9.
Punti chiave:
– La popolazione pediatrica sostiene la circolazione dell’infezione influenzale nella popolazione generale.
– L’infezione influenzale decorre nella maggior parte dei casi in età pediatrica senza
complicanze.
– In Italia il picco massimo di incidenza della malattia si verifica tra gennaio e marzo.
– La massima incidenza nella popolazione generale è nella classe di età compresa tra 0
e 14 anni.
– I tassi di ospedalizzazione e di mortalità in Italia sono maggiori per il gruppo di età
< 1 anno e decrescono con l’età.
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Capitolo 2
Vaccini inattivati
I vaccini inattivati sono gli unici vaccini anti-influenzali in commercio in Italia.
Essi cambiano da un anno all’altro, sulla base dei
riscontri epidemiologici riguardanti la circolazione
di virus influenzali nel mondo e la composizione
del vaccino nella passata stagione, in conformità
con le indicazioni dell’OMS per l’emisfero settentrionale 10.
I vaccini antinfluenzali oggi a disposizione nel nostro Paese sono stati ottenuti dopo moltiplicazione del virus in uova embrionate di pollo: essi sono
fortemente immunogeni, sicuri e associati a minimi
effetti collaterali.
I vaccini, come da disposizioni ministeriali, sono
trivalenti, cioè contengono due ceppi del virus influenzale tipo A e uno del tipo B.
L’Agenzia Italiana del Farmaco ha pubblicato sulla
Gazzetta Ufficiale del 23 settembre 2005 le caratteristiche del vaccino per la stagione 2005-2006.
Nel 2003 nel mondo vennero preparate 300 milioni di dosi di vaccino anti-influenzale in 9 Paesi (Australia, Canada, Francia, Germania, Giappone, Italia,
Olanda e Stati uniti), 79 milioni in altri Paesi e 13,8
milioni in Ungheria, Romania e Russia 11.
L’OMS ha già diffuso le raccomandazioni per la composizione del vaccino contro l’influenza nella stagione 2006-2007, per l’emisfero settentrionale 12.
Partendo dall’uovo embrionato, sul quale sono stati coltivati i virus influenzali, dopo allontanamento
del liquido allantoideo, il rimanente si purifica attraverso centrifugazione zonale o cromatografia.
Le particelle virali intere si neutralizzano con agenti chimici, fra i quali in primo luogo la formaldeide
o il β-propionolattone. I primi vaccini preparati con
questa metodica erano grezzi, e spesso erano accompagnati da gravi e frequenti effetti collaterali.
Partendo da queste preparazioni, negli anni fra il
1960 e il 1980, sono state introdotte alcune importanti innovazioni tecnologiche, allo scopo di ottenere vaccini contenenti una maggiore concentrazione di antigeni (emoagglutinina e neuroaminidasi) e una minor concentrazione di sostanze estranee:
– split vaccines (indicati anche con il nome di
vaccini antinfluenzali inattivati, preparati con
virus frammentati): il virus intero viene trattato
con detergenti (dodecil solfato di sodio) o solventi organici che rompono il rivestimento del
virus, costituito da lipidi, liberano e solubilizzano le glicoproteine di superficie che vengono
a costituire il vaccino, e gli antigeni vengono
successivamente purificati;
– vaccini a subunità (indicati anche con il nome
di vaccini antinfluenzali inattivati, preparati con
antigeni di superficie) formati quasi esclusivamente dai due antigeni più importanti (H ed N).
A ben vedere anche i vaccini split rientrano nel
gruppo dei vaccini a subunità 13.
Split vaccini e vaccini a subunità sono simili come
immunogenicità e reattogenicità: ambedue sono
meno reattogeni dei vaccini a virus interi. Con que-
Tab. I. Composizione del vaccino antinfluenzale nella stagione 2005-2006.
– A/Nuova Caledonia/20/99/ H1N1 (ceppo equivalente IVR-116)
15 μg
– A/California/7/2004/H3N2 (ceppo equivalente NYNCX-157)
15 μg
– B/Shanghai/361/2002 (ceppo equivalente B/Jangsu/10/2003)
15 μg
Tab. II. Composizione del vaccino antinfluenzale nella stagione 2006-2007.
– A/Nuova Caledonia/20/99/ H1N1
15 μg
– A/Wisconsin/67/2005/H3N2
15 μg
– B/Malesia/2506/2004
15 μg
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ste modificazioni tecniche è stato possibile da un
lato ridurre notevolmente gli effetti collaterali e dall’altro mantenere o perdere di poco il potere immunogeno. Questi vaccini sono da preferire per l’immunizzazione dei bambini e dei soggetti che hanno presentato fenomeni reattivi in occasione delle
precedenti vaccinazioni con vaccino antinfluenzale intero. Dal 2004 i vaccini costituiti da virus interi
inattivati non si ritrovano più in commercio.
Ovviamente, poiché i vaccini antinfluenzali contengono solo virus inattivati o parti di questi, non possono essere responsabili di infezioni influenzali.
Un altro punto importante per la preparazione dei
vaccini contro l’influenza è stata la standardizzazione della massa antigenica, che oggi per tutti i ceppi è stata stabilita in 15 µg. Non sembra che un aumento della dose si accompagni necessariamente a
un aumento della risposta anticorpale 14 15. La titolazione del contenuto antigenico viene eseguita mediante immunodiffusione radiale.
Il vaccino è sottoposto successivamente, nel corso
della produzione, a numerosi controlli e il prodotto
finito deve rispondere ai requisiti previsti dalla Farmacopea Europea (contenuto in antigeni, proteine
totali, endotossine batteriche, contenuto in proteine uovo e altro). In Italia ciascun lotto, prima della
commercializzazione, deve essere inviato all’Istituto Superiore di Sanità o ad altro laboratorio di controllo per il controllo di Stato. Queste norme europee (EMEA) sono di grande importanza perché, per
quanto riguarda il contenuto in proteine dell’uovo,
stabiliscono che esso non debba superare la quantità di 1 µg per dose, volume che è al di sotto della
quantità minima capace da dare manifestazioni di
tipo anafilattico (1,2 µg di proteine dell’uovo) 16.
I vaccini in commercio in Italia sono autorizzati
in un Decreto pubblicato in settembre-ottobre di
ogni anno, che compare sulla Gazzetta Ufficiale.
Il thiomersale è stato completamente eliminato dai
vaccini o in alcuni casi è utilizzato solo in fase di
preparazione dei vaccini influenzali, ma viene eliminato nella fase finale. Nelle dosi in commercio,
quindi, questo conservante è assente o ne rimangono solo tracce indosabili.
cenni (a eccezione dei sali di alluminio) sono loro
ligandi e si comportano come sostanze specifiche
di origine microbica (PAMP), con le quali condividono evidenti analogie strutturali. Quindi nei vaccini costituiti da antigeni solubili, l’aggiunta di adiuvanti fornisce al sistema immunitario questi stimoli
aggiuntivi, in assenza dei quali la risposta specifica
non potrebbe essere amplificata a sufficienza.
Il problema degli adiuvanti, cioè di quelle sostanze
che, aggiunte al vaccino o somministrate separatamente, ne aumentano l’immunogenicità attraverso
l’attivazione e/o il prolungamento dell’effetto stimolante, è evidente per la vaccinazione antinfluenzale, perché negli anziani e in una ridotta percentuale di soggetti questa vaccinazione induce risposte meno intense. Il vaccino è efficace nel 50-60%
dei soggetti con età elevata, contro il 70-90% dei
giovani adulti.
È questo un fenomeno comune a tutti i tipi di vaccino, ma per l’influenza assume una particolare importanza, perché gli anziani rappresentano la classe più numerosa di soggetti, per i quali vi è una precisa indicazione alla vaccinazione. La constatazione che la vaccinazione antinfluenzale deve essere
somministrata tutti gli anni rende ancora più acuto
il problema.
Anche per il vaccino antinfluenzale il più vecchio
adiuvante è rappresentato dai sali di alluminio
(idrossido o fosfato), ai quali negli anni si sono sostituite 2 nuove sostanze 17.
Uno dei maggiori passi avanti è un nuovo approccio
basato su sistemi adiuvanti a base di liposomi 18. I virosomi, dal punto di vista strutturale, sono vescicole sferiche che contengono glicoproteine dell’involucro virale (emoagglutinina e neuraminidasi) intercalate nella membrana a doppio strato fosfolipidico
(fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina) 19: i virosomi
hanno la caratteristica di veicolare e presentare in
modo ottimale le molecole antigeniche alle cellule
immuno-competenti (APC = cellule che presentano
l’antigene) stimolando sia l’immunità umorale, sia
i meccanismi effettori dell’immunità cellulo-mediata (processamento intracellulare dell’antigene che
viene presentato in associazione al complesso MHC
I), necessari ad attivare una risposta citotossica che
provvede alla clearance del virus 20. I virosomi sono
biodegradabili. Il vaccino è immunogenico ed efficace negli anziani, oltre che nei giovani adulti, negli adolescenti e nei bambini, compresi i soggetti a
rischio come i bambini HIV+ 21-23. Le sieroconversioni sono significativamente più alte col vaccino a virosomi che con il vaccino a subunità; inoltre la sieroconversione avviene in un significativo maggior
Adiuvanti
Studi condotti negli ultimi anni sui Toll-like receptor (una famiglia di recettori, facente parte dell’immunità innata, capace di legare strutture batteriche
o fungine) hanno permesso di mostrare che quasi tutti gli adiuvanti conosciuti e impiegati da de-
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
10
Immunogenicità e durata
della protezione
numero di soggetti 24. L’incidenza di reazioni locali nei bambini, come negli adulti e negli anziani, è
simile ai vaccini split e a subunità 25 e sono generalmente il dolore nella sede d’iniezione, l’indurimento locale, l’arrossamento e la tumefazione, nel
5-20% dei vaccinati: tutti questi sintomi e segni sono di scarsa entità e transitori (al massimo della durata di due giorni). Questo vaccino non induce una
risposta anticorpale di tipo antifosfolipidico a conferma della sua biocompatibilità 26. Pertanto questo
vaccino è l’unico adiuvato somministrabile anche
in età pediatrica.
La via di somministrazione è quella intramuscolare, nel deltoide. Sperimentalmente nella prevenzione dell’influenza i virosomi sono immunogenici
anche quando somministrati per via nasale 27. Un
altro notevole passo avanti nella preparazione di
un adiuvante più efficace dell’alluminio, utilizzato
in diversi vaccini, è stato compiuto con la scoperta dell’MF59. Si tratta di un’emulsione olio (squalene, Tween 80 e Span 85) in acqua, il cui effetto
adiuvante è stato riportato in molte esperienze 28:
nell’animale da esperimento questo adiuvante ha
permesso di raggiungere titoli di 5-200 volte superiori a quelli riscontrati col vaccino da solo. Ha fatto
seguito, a questi primi studi sugli animali, una larga
esperienza nell’uomo: da un confronto del livello
anticorpale a 28 e a 180 giorni dalla vaccinazione, è
risultato che con l’aggiunta dell’MF59 si ottengono
titoli di anticorpi neutralizzanti più elevati in confronto al vaccino usato da solo; è stata osservata
anche una riduzione dell’affluenza dei pazienti in
ospedale e una riduzione della mortalità 29 30. L’effetto favorevole dell’MF59 è stato riscontrato oltre
che nei soggetti anziani anche nei giovani adulti 31
e nei soggetti a rischio, come HIV+ 32 e trapiantati renali 33. L’attività adiuvante dell’MF59 è evidente
quando viene aggiunto ad un vaccino pandemico
H5 dove sono riportati alti tassi di sieroconversione anche con l’uso di dosi pari a metà (7,5 µg) di
quelle usate correntemente, mentre il vaccino non
adiuvato è scarsamente immunogenico 34 35. Gli effetti collaterali sono molto lievi e leggermente più
frequenti di quelli riscontrati con il vaccino non
adiuvato con MF59. Nella scheda tecnica dei vaccini adiuvati con MF59 viene indicato che può essere
usato solo in soggetti anziani a partire dai 65 anni
per i quali viene riportata una risposta immunitaria
potenziata. Da una valutazione di farmaco-economia è risultato che il vaccino antinfluenzale adiuvato con MF59 porterebbe a un evidente risparmio
economico negli anziani 36 37.
Come già accennato il picco dell’epidemia influenzale si verifica, nel nostro paese, nel corso della stagione invernale (Istituto Superiore di Sanità, Influnet).
Perché il vaccino trivalente inattivato abbia la maggior efficacia, si suggerisce di non somministrarlo
più di 4 mesi prima dell’ipotetico rischio di esposizione 38 39.
Negli Stati Uniti l’ACIP raccomanda di vaccinare le
categorie a rischio (a cui si dovrebbero aggiungere
i bambini di età inferiore a 9 mesi e il personale sanitario) anche nel mese di settembre e di vaccinare
tutti gli altri gruppi nei mesi successivi 6. Non è giustificato quindi attendere di vaccinare un soggetto a rischio “il più tardi possibile perché abbia una
più recente e quindi più elevata risposta immunitaria”. Questo aspetto potrebbe essere rilevante solo negli anziani che presentano tipicamente una risposta ridotta alla vaccinazione 6. Tutte le categorie
dovrebbero essere vaccinate entro dicembre, ma il
vaccino dovrebbe rimanere disponibile anche successivamente per casi particolari (es. bambini che
abbiano appena raggiunto i 6 mesi, pazienti che
non abbiano potuto vaccinarsi in precedenza).
Con questo l’ACIP intende sottolineare che i vaccini
possono essere somministrati anche qualora il ricevente si trovi già nel periodo di incubazione della
malattia.
Il periodo di incubazione dell’influenza è molto
breve (2-4 giorni), per cui il vaccino non può essere utile nell’immunizzazione post-esposizione. Infatti gli anticorpi prodotti da immunizzazione non
raggiungono valori elevati fino a 15 giorni dalla prima vaccinazione. Qualora si tratti di un booster con
vaccino altamente correlato si può ipotizzare una
risposta immunitaria più rapida, comunque non inferiore a 5-7 giorni. Questo rinforza la necessità di
effettuare le vaccinazioni all’inizio della stagione
epidemica.
Il vaccino antinfluenzale può essere somministrato
a partire dal 6° mese anche a bambini nati pretermine. La risposta immunitaria che si realizza nel piccolo pretermine è paragonabile, in termini di percentuale di soggetti che possono sieroconvertire, a
quella ottenibile nei bambini sani nati a termine e
non è influenzata dalla presenza di anticorpi materni al momento della vaccinazione 40. Per quanto
riguarda il titolo ottenuto, però, questo può essere
più ridotto nei pretermine rispetto ai nati a termine 41. L’ACIP raccomanda di vaccinare tutti i bambini
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
11
pretermine con vaccino antinfluenzale dall’età di 6
mesi (età cronologica) 42.
Per quanto riguarda l’immunità passivamente acquisita dalla madre vaccinata durante la gravidanza, i risultati sono contrastanti. Considerando che 1/3 dei
bambini ospedalizzati per influenza (confermata in
laboratorio) ha un’età inferiore ai 6 mesi, alcuni Autori
hanno suggerito la vaccinazione delle donne in gravidanza per prevenire la malattia 43. In realtà altri autori
hanno dimostrato che bambini nati da madre vaccinata in gravidanza hanno lo stesso rischio di contrarre una sindrome simil-influenzale dei bambini nati da
madre non vaccinata 44. Per quanto riguarda i bambini più grandi (età superiore a 36 mesi) la percentuale di sieroconversioni varia non tanto in rapporto all’età ma piuttosto all’antigene (con percentuali di sieroconversioni che, nei diversi lavori, variano tra 60 e
90%) e al tipo di vaccino (il vaccino adiuvato virosomiale si è dimostrato maggiormente immunogeno rispetto al vaccino split) 25. Per quanto riguarda l’immunogenicità nell’anziano è spesso necessario ricorrere
a formulazioni adiuvate 22 45-47 per ottenere una buona immunogenicità. Il vaccino risulta, inoltre, meno
immunogeno in numerose categorie a rischio, come
quella dei pazienti con artrite reumatoide trattati con
immunosoppressori, dei pazienti in emodialisi e con
trapianto renale 48. In linea generale si può considerare che, se si guarda l’intera popolazione di un gruppo
a rischio, la percentuale di sieroconversioni è più bassa di quella dimostrabile nei soggetti (adulti o bambini) sani; a livello di singolo individuo il vaccino può
essere efficace ma non è possibile in nessun paziente
avere la certezza dell’efficacia.
ne influenzale 2005-2006 è l’esempio più calzante:
è circolato il virus A/California/H3N2, i cui antigeni
erano contenuti nel vaccino, per cui il numero dei
casi d’influenza in questa stagione è stato il più basso degli ultimi 10 anni.
L’efficacia del vaccino antinfluenzale nel prevenire
o nell’attenuare la malattia, varia a seconda dell’età
e dell’immunocompetenza del soggetto vaccinato.
Non è facile confrontare i vari studi che trattano
l’argomento, dato che i parametri utilizzati per effettuare la diagnosi di influenza sono diversi. In alcuni si utilizza infatti la conferma dell’infezione mediante cultura virale, in altri vengono valutate tutte
le malattie febbrili se associate ad incremento del
titolo, in altri ancora solo il parametro clinico 49-56.
L’efficacia varia, nei diversi studi, tra il 30 ed il 90% 56.
Se si valuta l’efficacia contro l’influenza provata con
coltura virale, il risultato dimostra un’efficacia di circa il 60% nel primo anno dopo la vaccinazione.
Sull’efficacia dei vaccini inattivati contro l’influenza
in età pediatrica il quadro generale è meno chiaro.
In uno riguardante bambini da 6 mesi a 8 anni l’efficacia del vaccino verso le malattie simil-influenzali
e la polmonite è stata del 23% e del 51% rispettivamente 57, mentre in un altro studio di metanalisi l’efficacia della vaccinazione contro l’influenza in bambini in età inferiore ai 9 anni è stata del 63%, con
una variabilità dal 12% all’83% 58. In uno studio recentissimo l’efficacia della vaccinazione in bambini
da 2 a 5 anni è stata calcolata del 30% 59.
In una metanalisi riguardante i bambini di due anni
o di età inferiore è risultato che l’efficacia del vaccino è simile a quella del placebo 60: questa affermazione, attraverso lettere successive alla stessa rivista sulla quale era stato pubblicato il lavoro (Lancet), è stata in seguito duramente contestata 61 62. Nella stessa
revisione l’efficacia nei bambini in età superiore ai 2
anni è risultata del 28% 60. Lo studio sull’effetto della
vaccinazione verso i casi secondari, le malattie delle
vie aeree inferiori, l’otite media acuta e i giorni di degenza in ospedale non hanno messo in evidenza differenze con il placebo 60. Una revisione Cochrane rivolta allo studio dell’efficacia del vaccino contro l’influenza nell’adulto 63 ha rilevato che i vaccini trivalenti inattivati per via parenterale hanno un’efficacia del
68% dal punto di vista sierologico (intervallo di confidenza 95%: 49-79%) e solo del 24% nella riduzione
dei casi clinici d’influenza. L’uso del vaccino ha ridotto
il tempo perso per il lavoro soltanto di 0,4 giorni per
ogni episodio influenzale (IC 95%: 0,1-0,8 giorni), dato risultato statisticamente significativo. Anche negli
anziani, in uno studio degli stessi autori, l’utilità della
vaccinazione contro l’influenza è risultata modesta 64.
Efficacia clinica
Vale costantemente questa regola: più il virus circolante nella stagione influenzale successiva è simile
a quello usato per preparare il vaccino, maggiore
sarà l’effetto della vaccinazione. Tuttavia, anche se
il drift antigenico è stato tale da ridurne l’efficacia,
la vaccinazione ha ugualmente un suo significato
immunologico, in quanto essa aumenta la dimensione della biblioteca immunologica del vaccinato, che potrebbe risultare utile in circostanze successive. Quando esista una buona sovrammissione fra i virus del vaccino e quelli circolanti, i vaccini
inattivati di più recente preparazione prevengono
l’influenza nel 70-90% dei vaccinati, prevengono
l’ospedalizzazione per polmonite e prevengono le
epidemie d’influenza fra le persone anziane che vivono in comunità. Quanto è avvenuto nella stagio-
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
12
Reattogenicità
È evidente a questo punto che sono necessarie ulteriori ricerche nei bambini, come anche in tutte le altre
età, basate su studi che tengano conto della precisa
eziologia delle forme simil-influenzali, sulla base di rigorosi criteri epidemiologici, allo scopo di stabilire la
reale efficacia della vaccinazione contro l’influenza.
Il vaccino può comunque far abortire un’epidemia,
soprattutto quando vengono vaccinati i bambini,
che spesso rappresentano il veicolo per l’ingresso
dell’infezione nelle famiglie. L’esperienza giapponese sull’efficacia della vaccinazione nei bambini
nel ridurre il numero dei morti negli anziani è ormai ben conosciuta 65.
Il vaccino antinfluenzale inoltre riduce la morbilità
per malattie infettive delle vie aeree superiori nei
bambini vaccinati e nei conviventi 7.
Resta molto dubbia invece l’efficacia contro complicanze come otite media, attacchi asmatici, o infezioni delle alte e basse vie respiratorie non direttamente causate dal virus influenzale 56. Sull’efficacia del vaccino nel ridurre i casi di otite media acuta
i dati sono contrastanti: alcuni lavori 53 concludono
affermando che il vaccino non riduce il carico di otiti medie acute o l’utilizzazione di trattamenti diversi (antibiotici) o i costi per malattia, altri 66 67 sono arrivati, invece, a conclusioni opposte evidenziando
un notevole beneficio in termini di riduzione degli
episodi di otite media acuta soprattutto nei bambini con otite media acuta ricorrente.
Per quanto riguarda la durata della protezione, non
ci sono studi che valutino l’efficacia protettiva a lungo termine. Questo dipende in gran parte del fatto
che i vaccini attualmente disponibili sono indirizzati
alla protezione contro il ceppo circolante in una determinata stagione epidemica. Non è, quindi, fondamentale conoscere quanto potrà persistere la protezione se comunque nell’anno successivo il virus sarà
verosimilmente andato incontro a modificazioni antigeniche che richiedono l’utilizzo di un vaccino diverso. Pertanto gli studi che valutano la durata della protezione sono usualmente limitati al primo anno post-vaccinazione o addirittura al primo semestre
post-vaccinazione. È comunque dimostrato che, anche nella categoria dei soggetti con più scarsa risposta anticorpale, gli anziani, gli anticorpi persistono e
la protezione perdura almeno per 8 mesi dopo la vaccinazione 68. Nuovi studi stanno già valutando quali antigeni del virus influenzale siano maggiormente
conservati negli anni e quali siano, dunque, i migliori
candidati per un vaccino che non debba essere somministrato annualmente. Sarà un aspetto fondamentale di questi studi valutare l’efficacia protettiva in un
lungo follow-up.
I vaccini altamente purificati oggi in commercio sono molto meno reattogeni di quelli del passato. Le
rare reazioni febbrili e le reazioni locali a questi vaccini, assolutamente privi di endotossine, fanno parte della citotossicità intrinseca del virus inattivato
dell’influenza. Altre reazioni rappresentano invece
la variabilità dell’ospite nella risposta (ipersensibilità o idiosincrasia).
Le reazioni locali sono rappresentate da dolore, arrossamento, tumefazione, indurimento e prurito in
sede d’inoculo: si manifestano, dopo 12-24 ore dall’iniezione del vaccino, con frequenza simile per i
vaccini “split” e per i vaccini a subunità. La loro frequenza si aggira intorno al 5% dei vaccinati e si fanno più frequenti con l’aumentare dell’età.
Possono presentarsi due tipi di reazioni sistemiche:
– febbre, stato di malessere, mialgie e altri sintomi sistemici che avvengono di rado. Più spesso
sono presenti in soggetti che non sono stati mai
sottoposti a vaccinazione contro l’influenza, come i bambini. Queste reazioni insorgono entro
6-12 ore dalla vaccinazione e possono persistere per 1-2 giorni. Con i nuovi vaccini la febbre insorge in meno dell’1-2% dei vaccinati;
– reazioni immediate, presumibilmente allergiche,
come orticaria, angioedema, asma allergico, anafilassi sistemica, anch’esse molto poco frequenti. Queste reazioni insorgono probabilmente per
l’ipersensibilità ad alcuni componenti del vaccino,
la maggior parte di esse non è, come vedremo, in
relazione alle proteine dell’uovo.
Il rischio di manifestazioni neurologiche gravi, in seguito all’impiego del vaccino antinfluenzale, in pratica non esiste: tuttavia, studiando i casi d’influenza
nelle stagioni 1992-93 e 1993-94 69, è stato riscontrato che un minimo rischio di malattia di GuillainBarré è attribuibile alla vaccinazione contro l’influenza, almeno nei due anni presi in considerazione. Tale rischio è sostanzialmente inferiore a quello
legato a un’influenza grave o alle sue complicanze,
che possono essere prevenute dalla vaccinazione,
soprattutto nelle persone di 65 anni o più d’età e in
quelle che hanno patologie mediche per le quali è
prevista l’indicazione alla vaccinazione. In soggetti che abbiano sofferto della sindrome di GuillainBarré in precedenza viene comunque consigliato di
ritardare la somministrazione della dose di vaccino
almeno a un anno dopo la guarigione, perché naturalmente le ricadute si manifestano nei primi mesi
dopo la guarigione. Tuttavia sembra prudente, per
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
13
le persone che abbiano sviluppato una sindrome di
Guillain-Barré entro 6 settimane da una precedente
vaccinazione contro l’influenza, evitare successive
vaccinazioni antinfluenzali.
Il Ministero della Salute richiama costantemente
l’attenzione delle regioni sulla necessità di segnalare le reazioni indesiderate relative anche alla vaccinazione antinfluenzale, per la notificazione delle
quali è prevista la scheda utilizzata per gli altri vaccini. L’attività di sorveglianza, come per qualsiasi altra vaccinazione, deve essere scrupolosa, per scoprire tempestivamente l’insorgenza di eventuali reazioni avverse; essa costituisce una parte integrante dell’atto medico e la registrazione e la segnalazione di eventi avversi devono entrare nella
pratica corrente di ogni pediatra e di ogni medico
di medicina generale.
stesso arto, ma a distanza di almeno 2-2,5 cm l’una
dall’altra.
Poiché i soggetti a rischio che richiedono la vaccinazione contro l’influenza sono gli stessi che si giovano della vaccinazione anti-pneumococcica, la scadenza autunnale per la somministrazione del vaccino antinfluenzale può rappresentare l’occasione
per controllare l’avvenuta immunizzazione verso lo
pneumococco (coniugato nel bambino e polisaccaridico nell’anziano) ed eventualmente provvedere
in tal senso. La somministrazione dei due vaccini
può avvenire nella stessa seduta, inoculando i due
preparati in due sedi diverse.
Rapporto costo-beneficio
In una recente valutazione dei risparmi economici
netti derivanti dalla vaccinazione antinfluenzale di
bambini sani da 2 a 5 anni con un vaccino adiuvato virosomiale, è stato concluso che la vaccinazione
universale di questi soggetti potrebbe essere efficace nel ridurre il peso complessivo dell’influenza in
età pediatrica sulla società 59. Da una valutazione dei
costi diretti e indiretti della vaccinazione è risultato che per ogni bambino vaccinato è stato ottenuto
un risparmio di 586,42 euro. A conclusioni analoghe
giunge un’analisi economica negli Stati Uniti 70.
Somministrazione contemporanea
di altri vaccini
La vaccinazione antinfluenzale può essere associata con ogni altro tipo di vaccino, come quello contro morbillo-parotite e rosolia (MPR), contro Haemophilus influenzae di tipo b, contro la polio, contro
la pertosse. La somministrazione dell’altro vaccino
deve avvenire ovviamente in sedi diverse, o nello
Tab. III. Vaccini antinfluenzali in commercio in Italia.
Vaccino in commercio
Azienda
Tipo di vaccino
Fascia di età indicata
Adiugrip
Sanofi Pasteur
Adiuvato con MF59
Anziani
Agrippal S1
Novartis Vaccines
A subunità
Bambini e adulti
Begrivac
IVP
Split
Bambini e adulti
Fluad
Novartis Vaccines
Adiuvato con MF59
Anziani
Fluarix
GlaxoSmithKline
Split
Bambini e adulti
Inflexal V
Berna
Adiuvato Virosomiale
Bambini e adulti
Influpozzi adiuvato
IVP
Adiuvato con MF59
Anziani
Influpozzi subunità
IVP
A subunità
Bambini e adulti
Influvirus F
Hardis
A subunità
Bambini e adulti
Influvac S
Solvay
A subunità
Bambini e adulti
Isiflu V
Kedrion
Adiuvato Virosomiale
Bambini e adulti
Isigrip zonale split
Kedrion
Split
Bambini e adulti
Vaccino Mutagrip pasteur
Sanofi Pasteur
Split
Bambini e adulti
Vaxigrip
Sanofi Pasteur
Split
Bambini e adulti
Per un elenco aggiornato dei prodotti disponibili fare riferimento alle notizie contenute nel Decreto pubblicato ogni anno nella Gazzetta Ufficiale tra settembre e ottobre.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
14
In un’altra analisi sul bambino sano, in età prescolare o scolare 9 71, risulta che la vaccinazione contro
l’influenza apporta benefici sostanziali oltre che al
bambino anche alla società, specie per i costi indiretti. Il vantaggio è ancora superiore nel bambino
ad alto rischio 72.
Punti chiave:
– I vaccini inattivati sono gli unici vaccini antinfluenzali in commercio in Italia.
– I vaccini antinfluenzali oggi a disposizione nel nostro paese contengono una quantità
di proteine dell’uovo minima, e non sufficiente a scatenare una reazione anafilattica
in individui predisposti.
– La durata della protezione conferita dalla vaccinazione perdura nel vaccinato per molti mesi.
– I vaccini possono essere somministrati anche qualora il ricevente si trovi già nel periodo di incubazione della malattia, benché la vaccinazione non risulti utile come profilassi post-esposizione.
– Nei bambini di età superiore a 36 mesi la percentuale di sieroconversioni varia con il
tipo di vaccino utilizzato.
– Nei soggetti di età superiore a 9 anni e nei soggetti che hanno già un’esperienza immunologica (come avviene nelle persone già vaccinate in precedenza) una sola dose
di vaccino è sufficiente.
– Le reazioni locali sono rappresentate da dolore, arrossamento, tumefazione, indurimento e prurito in sede d’inoculo.
– Il rischio di manifestazioni neurologiche gravi, in seguito all’impiego del vaccino antinfluenzale, in pratica è vicino allo zero.
– La vaccinazione antinfluenzale può essere associata con ogni altro tipo di vaccino, come quello contro morbillo-parotite-rosolia (MPR), contro Haemophilus influenzae di tipo tipo b, contro la polio, contro la pertosse.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
15
Capitolo 3
Vaccini vivi attenuati
Dal 1978 in Russia, per vaccinare contro l’influenza,
sono stati usati con successo vaccini costituiti da virus vivi attenuati, adattati al freddo. Le basse temperature, come si sa, inducono alcuni riarrangiamenti
genici, che permettono di selezionare varianti fortemente attenuate ed ugualmente immunogene.
Sulla base delle esperienze raccolte dal largo impiego di questi vaccini nei Paesi dell’est, è stato concluso che essi sono sicuri, geneticamente stabili (è
questa la riserva principale nei loro confronti) e immunogeni. La via usata per la loro somministrazione è quella nasale, usando gocce o spray: proprio
per questa facilità di somministrazione, questi vaccini rappresenterebbero il mezzo ideale per l’immunizzazione attiva di soggetti in età pediatrica. La
via è la stessa usata dal virus per aggredire l’essere
umano: i vaccini determinano localmente un’eleva-
ta produzione di IgA di superficie che rappresentano la prima e la più efficace linea di difesa. Anche in
occidente in questi ultimi anni si sono intensificate le ricerche sui vaccini vivi attenuati 73: preparati
del genere non sono ancora in commercio in Italia,
mentre sono relativamente diffusi negli Stati Uniti,
per la vaccinazione di soggetti da 5 a 49 anni.
Infatti nel 2003 negli USA è stato approvato un vaccino vivo attenuato contro l’influenza (LAIV) per
questa fascia di età. Esso viene somministrato per
via nasale e contiene gli stessi 3 virus influenzali usati inattivati per via parenterale. Il vaccino viene somministrato come spray nasale in una dose,
di cui una metà viene introdotta in una narice e l’altra metà nella narice controlaterale. Anche il virus
influenzale utilizzato per la preparazione di questo
vaccino è cresciuto in uova embrionate di pollo.
Tab. I. Confronto fra il vaccino vivo attenuato e il vaccino inattivato contro l’influenza 3.
Caratteristiche
LAIV
Vaccino inattivato
Via di somministrazione
Spray nasale
Iniezione intramuscolare
Tipo di vaccino
Virus vivi
Virus uccisi
Numero di ceppi virali inclusi nei vaccini
3 (2 influenza A e 1 B)
Come nel LAIV
Nuovi ceppi virali nei vaccini
Annualmente
Come il LAIV
Frequenza della somministrazione
Può essere somministrato a bambini e adulti ad
alto rischio di complicazioni, in seguito all’infezione
influenzale
Può essere somministrato ai membri della famiglia o
ai contatti stretti di persone ad alto rischio che sono
immunocompromesse
Può essere somministrato ai membri della famiglia o
ai contatti stretti di persone ad alto rischio che sono
immunocompetenti
Può essere somministrato insieme ad altri vaccini
Annualmente
Come nel LAIV
No
Sì
Si preferisce il vaccino
inattivato
Sì*
Sì
Sì
Sì**
Sì***
Se si tratta di un altro vaccino vivo, o è somministrato
insieme o debbono passare 4 settimane
È prudente aspettare 4
settimane
Qualunque intervallo è
ammissibile
Se si tratta di un altro vaccino inattivato si può
somministrare insieme, ma anche entro 4 settimane
Sì
Qualunque intervallo è
ammissibile
* Comprese le persone immunocompromesse, come infezione da HIV, tumori maligni, soggetti che ricevono terapie immunosoppressive.
** Mancano dati sulla sicurezza ed efficacia.
*** Il vaccino inattivato contro l’influenza e il vaccino polisaccaridico contro lo pneumococco sono stati ben valutati negli adulti e nei
vecchi.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
17
I bambini vaccinati eliminano il virus vaccinico nelle secrezioni naso-faringee per oltre 3 settimane.
Quando si debbano vaccinare soggetti che abitino
negli stessi ambienti dei soggetti immunocompromessi, od operatori sanitari o comunque persone
che possano avere contatto con soggetti immunocompromessi, viene preferito il vaccino inattivato.
La scheda tecnica raccomanda che il vaccino non
venga somministrato insieme agli altri vaccini, perché ancora non si sa se questo vaccino modifichi
la sicurezza e l’efficacia degli altri. Tuttavia i vaccini inattivati non interferiscono con la risposta immune ai vaccini vivi contro l’influenza, mentre per
quanto riguarda gli altri vaccini vivi attenuati, se
non sono somministrati durante la stessa seduta,
bisogna aspettare che siano passate 4 settimane.
I vaccini LAIV sono attenuati, immunogenici, poco
trasmissibili e stabili: essi offrono numerosi vantaggi in confronto ai vaccini inattivati oggi in uso 73:
che negli adulti: mentre col vaccino vivo attenuato
la protezione dall’influenza era correlata con i livelli di IgA nel secreto nasale e con il livello anticorpale
verso H ed N, nei soggetti vaccinati con vaccino inattivato la correlazione più evidente è apparsa quella
con il livello anticorpale H ed N 74. È stato visto che
con due dosi di LAIV per via nasale s’induce una risposta della mucosa in IgA verso tutti e tre gli antigeni del vaccino nella maggior parte dei bambini 75.
In uno studio metanalitico di confronto fra il vaccino vivo attenuato e il vaccino inattivato contro l’influenza 76 è risultato che con il primo si ottengono
livelli significativamente più bassi di anticorpi sierici inibenti l’emoagglutinazione, mentre significativamente più alti sono i livelli degli anticorpi locali IgA. Anche se i due vaccini stimolano due differenti compartimenti immunologici, ambedue sono ugualmente efficaci nel prevenire la malattia influenzale, coltura-positiva.
Un punto importante da chiarire è la durata dell’immunità dopo la vaccinazione con i vaccini vivi
attenuati. Questi ultimi hanno la capacità d’indurre risposte T cellulari, confrontabili con quelle della
malattia naturale; inoltre, la risposta immunospecifica in IgG ai vaccini vivi attenuati dura significativamente più a lungo di quella indotta dai vaccini
inattivati.
È interessante conoscere come si comporta la risposta immunologica quando la vaccinazione con
virus vivi attenuati contro l’influenza venga ripetuta anno dopo anno. Sia il ceppo A H3N2 che il ceppo B, presenti nel vaccino trivalente, inducono titoli
anticorpali elevati sia al primo anno della vaccinazione che nei 4 anni successivi.
La vaccinazione con il vaccino vivo attenuato in
persone di età fra i 65 e i 95 anni induce risposte
immuni sia cellulari che umorali 77.
– possono essere usati in una singola dose in tutti
i gruppi di età, compresi i bambini, un anno dopo l’altro;
– la somministrazione avviene per via nasale, cioè
per la via naturale dell’infezione;
– stimolano un’ampia varietà di risposte anticorpali;
– inducono un’immunità locale e generale;
– hanno un buon rapporto costo/efficacia: basti
pensare che da un uovo embrionato si possono
ottenere 6 dosi di vaccino vivo, mentre un uovo
embrionato è sufficiente per ottenere una sola
dose di vaccino inattivato;
– rapidità di produzione e di aggiornamento, a seconda delle modificazioni antigeniche del virus
selvaggio;
– possibilità di utilizzare linee guida di laboratorio per valutare la virulenza (reattogenicità nel
furetto);
– riproducibilità dell’attenuazione.
Efficacia clinica
Indubbiamente la limitazione della somministrazione ai soggetti dai 5 ai 49 anni riduce le prospettive d’uso di questo vaccino nei bambini dei primi
anni di vita, che sono quelli che come abbiamo visto sono colpiti più spesso dall’influenza.
Il LAIV, somministrato per via nasale, è stato studiato largamente nel bambino e nell’adulto 78.
Nel 1985 è stato condotto uno studio in doppio
cieco, randomizzato, durato 5 anni, per confrontare l’efficacia del vaccino vivo attenuato influenza A
(H1N1 e H3N2) con un vaccino inattivato 74. Furono
arruolate oltre 5.000 persone da 1 a 65 anni di età
e furono eseguite più di 12.000 vaccinazioni: in primo luogo non vennero notati effetti collaterali nei
due gruppi, in confronto al placebo; gli anticorpi
Ig nel gruppo vaccinato con vaccino vivo attenuato furono più bassi di quelli osservati con il vaccino
Immunogenicità
L’immunogenicità del vaccino vivo contro l’influenza A è stata ampiamente studiata, confrontandolo
con il vaccino inattivato trivalente sia nei bambini
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
18
inattivato, ma l’efficacia fu uguale nei due gruppi e
fu significativamente superiore (p < 0,0001) a quella del placebo. Per i bambini più piccoli il vaccino
vivo attenuato è risultato significativamente più efficace dei vaccini inattivati.
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, contro placebo, è stato condotto in 1.314
bambini, in età fra 15 e 71 mesi di età, durante le
stagioni influenzali 1996 e 1997 73 79. Durante il secondo anno la protezione fu dell’84%. Con i vaccini vivi attenuati oltre alla protezione dalla malattia
si ottiene anche una riduzione nella durata della
permanenza del virus nel soggetto infettato. Così
la vaccinazione nei piccoli bambini con i vaccini vivi attenuati può essere importante nella strategia
di controllo della diffusione dell’infezione, specialmente per quelli che sono in contatto con la popolazione ad alto rischio 80.
Viene ritenuto che una vaccinazione di massa con
vaccino vivo attenuato, riguardante il 70-92% dei
bambini, può fornire una protezione potenziale per
tutta la popolazione 81 82.
Il vaccino si è dimostrato utile anche nel diminuire
l’incidenza dell’otite media nei bambini 83.
Barré, tuttavia il numero delle persone vaccinate è
troppo piccolo per constatare una reazione avversa
così rara dopo vaccinazione contro l’influenza.
Per affermare o escludere la possibilità di trasmissione secondaria del vaccino è necessario che vengano eseguite ulteriori ricerche 88.
Sono disponibili pochi dati sulla sicurezza del LAIV
fra le persone ad alto rischio di complicazioni per
l’influenza, come le persone immunocompromesse
e quelle con malattie croniche polmonari o cardiache. Finché non siano a disposizione nuove conoscenze, le persone ad alto rischio per complicazioni
non debbono ricevere il LAIV, ma debbono continuare a essere vaccinate con i vaccini inattivati contro l’influenza.
Controindicazioni e precauzioni
Come per gli altri vaccini anche l’uso del LAIV va
rimandato in caso di persone con malattia acuta
moderata o grave. Ma anche nelle forme lievi, se
è presente congestione nasale, essa può impedire
l’adesione del virus del vaccino alla mucosa nasale: in questi casi la vaccinazione va rimandata finché questa condizione non si sia risolta completamente.
Poiché gli antivirali impediscono o riducono la moltiplicazione del virus dell’influenza, il LAIV non può
essere somministrato fino a 48 ore dopo la cessazione della terapia antivirale; d’altra parte, i farmaci contro l’influenza non debbono essere somministrati fino a 2 settimane dopo la somministrazione
di LAIV.
Come abbiamo visto, i rischi che possono derivare
dalla vaccinazione con virus vivi attenuati in soggetti immunocompromessi fanno escludere queste
persone dalla vaccinazione con LAIV, tanto più che
esiste un vaccino inattivato, di efficacia simile.
Questi altri gruppi di persone non debbono essere
vaccinate con LAIV:
– soggetti di età inferiore ai 5 anni;
– soggetti di età superiore ai 49 anni;
– persone con situazioni mediche croniche, come
asma, broncostruzione e altre malattie croniche
polmonari e cardiovascolari, malattie metaboliche come il diabete, le malattie renali o le emoglobinopatie come la talassemia e la drepanocitosi;
– bambini e adolescenti che ricevono trattamenti
prolungati con aspirina o altri salicilati per paura dell’associazione della sindrome di Reye con
l’infezione di tipo influenzale;
Reattogenicità
È stato ripetutamente dimostrato, in oltre 20 studi
clinici, con più di 6000 partecipanti fra i 5 e i 49 anni, che i vaccini LAIV sono sicuri, quando somministrati ai dosaggi prescritti. Non è mai stata osservata una riacquisizione della virulenza, né è stata notata una diffusione del virus ai soggetti non immunizzati, presenti nell’ambiente 84.
Nella comparsa di sintomi a carico delle vie aeree
superiori, come naso chiuso o congestione nasale, febbre o altri sintomi sistemici, nei bambini sani
non ci sono state differenze fra i soggetti vaccinati
e quelli che hanno ricevuto il placebo 85. In una ricerca del 2002 risultò che il vaccino era ben tollerato nei bambini e negli adolescenti con asma moderata o grave 86. Tuttavia in altri studi è risultato che
la vaccinazione con LAIV aumenta il rischio di asma
o comunque di bronco-ostruzione in bambini da
12 a 36 mesi di età 87. È questa la ragione per cui il
LAIV non è stato ammesso per la somministrazione
nei soggetti al di sotto dei 5 anni: ugualmente esso
non è indicato in persone di età superiore che abbiano asma, broncostruzione o altre malattie polmonari croniche.
Non sono mai state riscontrate reazioni gravi. Mai è
stata notata la comparsa della sindrome di Guillain-
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
19
– persone con una storia di sindrome di GuillainBarré;
– donne in stato di gravidanza;
– persone con una storia d’ipersensibilità, inclusa
l’anafilassi, a uno dei componenti del vaccino;
– conviventi di immunocompromessi.
Tutte le persone che appartengono a questi gruppi
possono ricevere il vaccino inattivato qualora non
esistano controindicazioni a quest’ultimo.
La presenza di anticorpi contro l’influenza non deve
essere considerata una controindicazione.
Questo vaccino viene in effetti sconsigliato 89, durante la gravidanza, anche perché esiste un vaccino
alternativo inattivato, altrettanto efficace.
L’inavvertita vaccinazione con LAIV di soggetti HIV
asintomatici non si associa a eventi avversi significativi. Tuttavia, le persone con malattie che si associno a
immunosoppressione non debbono ricevere LAIV 90.
Punti chiave:
– I vaccini vivi attenuati, non in commercio in Italia, sono dotati di un’efficacia clinica superiore ai vaccini inattivati nel bambino.
– I vaccini vivi attenuati sono approvati negli Stati Uniti per soggetti tra i 5 e i 49 anni di
età.
– I vaccini vivi attenuati sono poco trasmissibili ai contatti dei vaccinati.
– I vaccini vivi attenuati potrebbero essere associati ad una maggiore frequenza di asma
bronchiale.
– I vaccini vivi attenuati sono controindicati nei pazienti immunodepressi e con malattie
croniche.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
20
Capitolo 4
Il futuro della vaccinazione antinfluenzale
Il futuro della vaccinazione antinfluenzale si apre
a numerose strade. Il primo obiettivo è indubbiamente quello che si propone di trovare un supporto, per la crescita virale, diverso dall’uovo embrionato. Questo avrebbe un duplice vantaggio. Sicuramente è importante evitare la possibile contaminazione di proteine dell’uovo ma, molto di più,
l’uso di tale nuova tecnologia permetterebbe di superare il problema della limitazione della produzione dovuta ad una mancanza di uova. Recentemente sono stati iniziati studi preliminari su una linea
cellulare di mammifero, chiamata Madin-Darby Canine Kidney (MDCK). Tali studi hanno dimostrato la
fattibilità della produzione di vaccini antinfluenzali
sia uccisi che vivi attenuati su coltura 91 92. Le cellule MDCK presentano tutte le caratteristiche richieste dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per
la produzione di preparazioni biologiche e sono in
grado di produrre enormi quantità di vaccino. Questo sarebbe particolarmente importante nell’ottica della prevenzione di una pandemia 93 94. L’attuale
catena produttiva del vaccino, infatti, avendo come
fattore limitante il numero delle galline e il numero delle uova embrionate, non potrebbe far fronte
alla grande necessità che si sviluppa durante una
pandemia. Il vaccino inattivato prodotto su MDCK
è stato utilizzato in studi preliminari sull’uomo 95
mentre gli studi con vaccino vivo attenuato sono
al momento limitati ad animali 96. I risultati hanno
dimostrato adeguata immunogenicità e buona efficacia protettiva 95 96.
Un altro approccio interessante è quello dei vaccini a DNA 97. Secondo questa tecnica non viene somministrato al ricevente un antigene (proteico o polisaccaridico) ma un frammento di DNA capace di
codificare per una determinata proteina. Questo
rende il vaccino più capace di indurre una risposta
cellulo-mediata. Il vantaggio di questo approccio è
che, dal punto di vista immunologico, questa tecnica ha alcuni aspetti in comune con le vaccinazioni
a virus vivi attenuati, senza averne i rischi biologici
connessi al possibile sviluppo di patologia soprattutto in pazienti immunodepressi.
Il DNA virale può essere veicolato nell’ospite mediante un virus reso non patogeno. Nel caso del-
l’influenza sono stati fatti esperimenti con l’adenovirus, che avendo un DNA sufficientemente esteso può “albergare” il gene estraneo dell’influenza.
All’interno del costrutto a DNA possono essere inseriti anche degli adiuvanti per incrementare la risposta immunologica, come è il caso della IL-2 o
IL-12 98 99, che può quindi essere prodotta in vivo
dalla stessa preparazione con la quale si somministra il vaccino. Uno dei principali obiettivi di questo tipo di vaccinazione è quello di includere nel
vaccino un DNA codificante per una proteina altamente conservata, in modo da produrre un vaccino la cui immunità non sia limitata ad una stagione epidemica e che possa indurre anche risposta
T citotossica 100. Anche questo approccio consentirebbe di ottenere una più ampia produzione del
vaccino, superando la barriera limitante delle uova
embrionate ed essendo, quindi, più adatto a situazioni di pandemia. Al momento gli studi sono ancora in una fase preliminare, sia negli animali che
nell’uomo, ma sembra che il vaccino possa indurre
una risposta sia umorale che cellulare 101 102.
L’approccio più studiato è comunque quello dell’antigene “conservato” 103. L’utilizzo di un antigene che
non sia sottoposto a shift e drift ma che si conservi nel tempo all’interno del virus avrebbe indubbiamente innumerevoli vantaggi, sia in termini di compliance (la popolazione accetterebbe più volentieri
una iniezione “una tantum” che un richiamo annuale) sia in termini di costo. Uno dei principali candidati
è rappresentato dalla proteina virale transmembrana M2, ed in particolare dal suo dominio esterno. La
proteina è scarsamente presente sul virus e non è un
forte immunogeno, ma studi recenti hanno dimostrato che può, invece, diventare un immunogeno
potente quando viene coniugata con un opportuno
carrier, quale l’antigene core del virus dell’epatite B
(HBc). La proteina M2 è fortemente conservata. Studi
preliminari dimostrano che tale proteina è immunogenica se somministrata con adiuvanti 104. Esistono
comunque studi su altri antigeni, come alcune nucleoproteine 105. Ovviamente un vaccino contro una
regione conservata potrebbe essere il candidato ottimale anche per una eventuale pandemia 106. La “reverse genetics” è un’altra possibile via alla creazione
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
21
di vaccini con concezione del tutto innovativa. Secondo questa tecnica numerosi plasmidi, cioè frammenti genici che codificano per particolari proteine
virali, modificati, vengono transfettati in cellule idonee. Mediante la machinery cellulare si potrà avere
la costruzione di una nuova particella virale, privata
della sua tossicità 107-109. Utilizzando il gene su larga
scala si potrebbero produrre grandi quantità di vaccino, il che sarebbe auspicabile, come precedentemente accennato, in occasione di pandemie. Grande attenzione viene rivolta anche a nuovi adiuvanti.
Accanto all’alluminio, ai virosomi e all’MF59, troviamo oggi altri adiuvanti, quali l’outer membrane protein (OMP) della Neisseria meningitidis o le surf clam
microparticles (SCM) 110, o adiuvanti particolarmente
adatti per migliorare la risposta immunitaria in presenza di somministrazione mucosale 111.
Nel complesso gli scopi delle nuove ricerche sono molto simili, anche se i vari ricercatori sfruttano diverse strade per raggiungere gli stessi obiettivi. Il primo obiettivo è quello di trovare un antigene conservato, in modo da superare la necessità
della rivaccinazione annuale; il secondo obiettivo è
quello di trovare una via produttiva diversa, in modo da aggirare lo scoglio limitante dato dal numero delle uova embrionate. Infine si ricercano nuovi
adiuvanti, eventualmente inclusi nel vaccino stesso
con metodiche di biologia molecolare.
Punti chiave:
– Si cerca di identificare un antigene stabile, non influenzato da variazioni annuali, che
possa rappresentare la base per un vaccino utilizzabile ad ogni stagione.
– Sono allo studio tecniche per la coltivazione virale che non utilizzano uova embrionate.
– Altri approcci prevedono la messa a punto di vaccini a DNA contro l’influenza.
– Si cerca di identificare nuovi adiuvanti come l’outer membrane protein (OMP) della
Neisseria meningitidis o le surf clam microparticles (SCM).
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
22
Capitolo 5
Indicazioni attuali per la vaccinazione
antinfluenzale
La somministrazione del vaccino
L’immunizzazione al di sotto dei 6 mesi di età, anche se offrirebbe indubitabili vantaggi, è ancora in
via di valutazione: nei soggetti realmente a rischio
per gravi complicanze (per esempio i bambini con
cardiopatia congenita grave) sembra opportuno ricorrere ad altri mezzi profilattici, come la vaccinazione antinfluenzale del personale sanitario e dei
familiari.
Il vaccino inattivato contro l’influenza è stabile per
almeno 1 anno, quando venga conservato a + 2-8 °C;
la potenza è alterata dal congelamento.
Al momento attuale delle conoscenze il vaccino
inattivato contro l’influenza va dato per via intramuscolare. Le altre vie (intradermo, sottocute, cutanea o mucosa) non vanno usate.
La dose da somministrare è stata fissata in 15 µg
per antigene, per un totale di 45 µg per dose.
La somministrazione del vaccino deve essere ripetuta ogni anno, preferibilmente all’inizio della stagione epidemica: in Italia, dove il picco di massima
morbosità si registra fra gennaio e febbraio, il momento giusto per vaccinare si estende, come già
detto, da metà ottobre a fine novembre.
Una sola dose è sufficiente quando si suppone che
il vaccinato, per l’età, abbia già un’esperienza immunologica, come avviene in soggetti già vaccinati in precedenza o in soggetti con età superiore ai 9
anni (vedi tabella).
Due dosi, distanziate da circa 1 mese, sono invece
necessarie per garantire con ragionevole sicurezza la protezione ai bambini in età inferiore ai 9 anni, mai vaccinati in precedenza. Due dosi per tutti,
indipendentemente dall’età e dalle precedenti immunizzazioni, sono necessarie quando compare un
nuovo sottotipo (shift) e ci si trovi di fronte a una
pandemia.
Il vaccino deve essere somministrato per via intramuscolare:
Raccomandazioni del Ministero
della Salute
Il vaccino antinfluenzale è indicato per la protezione
di tutti i soggetti che non abbiano specifiche controindicazioni alla sua somministrazione. Tuttavia,
nella circolare ministeriale sulla prevenzione e controllo dell’influenza ogni anno vengono elencate le
categorie di soggetti alle quali i servizi territoriali
– nella faccia antero-laterale della coscia in bambini con età inferiore ai 2 anni;
– nel deltoide in bambini con età superiore ai 2
anni e negli adulti.
Tab. I. Schema per la vaccinazione contro l’influenza.
Età
Tipo di vaccino
Da 6 a 36 mesi
Split o sub-unità
o adiuvato virosomiale
Da 3 anni a 9 anni
Split o sub-unità
o adiuvato virosomiale
Oltre i 9 anni
Split o subunità
o adiuvato virosomiale
Modalità di somministrazione*
1 dose da 0,25 mL del vaccino per bambini o mezza dose del vaccino
standard, da ripetere a distanza di almeno 4 settimane, per chi viene
vaccinato per la prima volta, per via intramuscolare**
1 dose da 0,5 mL del vaccino standard, da ripetere a distanza di almeno 4
settimane, per chi viene vaccinato per la prima volta, per via intramuscolare **
1 dose da 0,5 mL per via intramuscolare**
* Una dose va ripetuta negli anni successivi.
** La via raccomandata per i bambini fino ai 2 anni compiuti è la faccia antero-laterale della coscia; nelle età successive il muscolo deltoide.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
23
– bambini affetti da patologie neurologiche e
neuromuscolari;
– individui di qualunque età ricoverati presso
strutture per lungodegenti;
– contatti familiari di soggetti ad alto rischio.
di prevenzione dovranno offrire prioritariamente la
vaccinazione. Negli ultimi anni la circolare ministeriale è risultata più innovativa rispetto a quelle precedenti. Se, infatti, permane l’offerta attiva e gratuita della vaccinazione esclusivamente per i soggetti
con patologia cronica, sono state definite meglio le
categorie a rischio e, per la stagione 2006-2007, sono stati inclusi tra i soggetti a cui offrire prioritariamente la vaccinazione i bambini affetti da patologie
neurologiche e neuromuscolari 112 (Tab. I). Inoltre,
è stata sottolineata l’importanza della vaccinazione nei contatti familiari dei soggetti ad alto rischio,
in modo da interrompere il rischio di trasmissione
della malattia. Rispetto all’anno 2005-2006, invece,
sono stati esclusi dai gruppi a rischio i lattanti nati
pretermine e quelli con basso peso alla nascita in
quanto a favore dell’inclusione di questa classe di
soggetti tra le categorie a rischio non esisteva in letteratura nessuna conferma. Anche quest’anno, in linea con quanto già da anni veniva effettuato negli
USA, è stato sottolineato che sono previste due dosi di vaccino per i bambini di età inferiore ai 9 anni
(non più inferiori ai 12 anni) mai vaccinati in precedenza 12.
Controindicazioni e precauzioni
I vaccini contro l’influenza sono controindicati nei
lattanti al di sotto dei 6 mesi. Inoltre, soggetti con
malattie acute altamente febbrili non vanno vaccinati finché la malattia non sia superata. Tuttavia,
malattie lievi con o senza febbre non controindicano l’uso del vaccino antinfluenzale, particolarmente fra i bambini con infezioni lievi delle vie aeree superiori o con rinite allergica.
Nei soggetti con malattie autoimmuni in atto il vaccino antinfluenzale va somministrato dopo attenta
valutazione del rapporto rischio-beneficio: è questa una precauzione che compare anche nella circolare ministeriale per la prossima stagione e che, a
onor del vero, sembra eccessivamente restrittiva.
Reazioni gravi o reazioni anafilattiche dopo vaccinazione antinfluenzale rappresentano comunque
una controindicazione assoluta alle successive dosi dello stesso vaccino, come anche una malattia di
Guillaine Barrè entro 6 settimane dalla vaccinazione antinfluenzale.
Lo stato di gravidanza non costituisce controindicazione alla vaccinazione se non per i vaccini vivi attenuati. Viene inoltre consigliato di differire la vaccinazione al secondo-terzo trimestre di gravidanza.
La vaccinazione antinfluenzale è comunque raccomandata per le donne che si troveranno nel secondo o terzo trimestre di gravidanza durante l’epidemia annuale. La vaccinazione antinfluenzale non è
controindicata nelle donne che allattano.
Categorie previste dalla Circolare
Ministeriale del 18 aprile 2006
per la vaccinazione influenzale
in età pediatrica
Bambini di età ≥ 6 mesi affetti da:
– malattie croniche a carico dell’apparato respiratorio (tra cui l’asma di grado severo, la displasia
broncopolmonare e la fibrosi cistica);
– malattie dell’apparato cardio-circolatorio, comprese le cardiopatie congenite e acquisite;
– diabete mellito e altre malattie metaboliche;
– malattie renali con insufficienza renale;
– malattie degli organi emopoietici ed emoglobinopatie;
– malattie congenite o acquisite che comportino
carente produzione di anticorpi, immunosoppressione indotta da farmaci o da HIV;
– malattie infiammatorie croniche e sindromi da
malassorbimento intestinali;
– patologie per le quali sono programmati importanti interventi chirurgici;
– bambini e adolescenti in trattamento a lungo termine con acido acetilsalicilico, a rischio di sindrome di Reye in caso di infezione influenzale;
Allergia all’uovo
– Nella circolare ministeriale corrente viene ribadito che i soggetti che hanno avuto una reazione anafilattica alle proteine dell’uovo non dovrebbero essere vaccinati. Tuttavia, come già
accennato precedentemente, la quantità di proteine dell’uovo contenute nei vaccini disponibili deve essere comunque inferiore a 1 µg/mL,
cioè molto meno di quella necessaria per indurre una crisi anafilattica.
È possibile che le limitazioni che talvolta vengono
proposte derivino direttamente dalla letteratura
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
24
USA, che ovviamente non risente delle disposizioni dell´EMEA.
zali inattivati evoca una risposta anticorpale che è
strettamente dipendente dal grado di depressione
immunologica. In particolare, i bambini con patologia neoplastica in trattamento chemioterapico
sviluppano livelli di anticorpi specifici significativamente inferiori a quelli dei soggetti che non ricevono farmaci immunosoppressori 118 119. Allo stesso modo, i bambini con AIDS e bassi livelli di CD4+
possono non raggiungere concentrazioni anticorpali protettive, al contrario di quanto si verifica nei
casi con malattia più lieve o infezione asintomatica
nei quali i livelli di anticorpi evocati dalla somministrazione di un TIV sono assai più elevati, anche se
inferiori, a quelli dimostrabili nei soggetti sani della
stessa età 120-122.
Per quanto riguarda la sicurezza dei vaccini antinfluenzali nei bambini a rischio, i dati più numerosi
riguardano i soggetti con asma, per i quali sembra
accertato che l’uso dei vaccini inattivati non comporta alcun aumento della ipereattività bronchiale
123
. Più controversi sono i risultati delle ricerche condotte sui bambini HIV positivi per i quali vi sono dati che sembrano indicare la possibilità che la somministrazione di un vaccino antinfluenzale inattivato conduca ad un aumento della viremia e alla conseguente caduta dei CD4 (come avviene con altri
vaccini) ed altri che, invece, non segnalano alcuna
importante modificazione né della carica virale né
della situazione immunitaria 122 124. In ogni caso, la
maggioranza degli esperti consiglia la vaccinazione di questi pazienti, ritenendo i possibili rischi nettamente inferiori ai vantaggi derivanti dalla protezione dall’influenza.
Uso della vaccinazione antinfluenzale
nei gruppi a rischio
Se le raccomandazioni all’impiego del vaccino contro l’influenza nel bambino sono abbastanza restrittive e solo di recente sembrano tendere ad un
allargamento significativo, il suo uso nella pratica
quotidiana è ancora minore. La gran parte dei bambini a rischio non viene, infatti, vaccinata e l’impiego della vaccinazione nel soggetto sano di ogni età
pediatrica è praticamente inesistente.
La presenza di una stretta associazione tra le patologie croniche elencate nella circolare ministeriale e
un aumento del rischio di complicanze in corso di influenza è stata postulata molti anni fa; ciò malgrado,
la copertura vaccinale è, in genere, in questi soggetti estremamente bassa. I dati disponibili nella letteratura internazionale indicano che nei bambini con
asma la copertura varia dal 9% al 10% se i soggetti
sono seguiti da servizi non organizzati e salgono al
25% quando, invece, ricorrono, periodicamente, agli
ambulatori specialistici di strutture dedicate 113. Infine, nei soggetti con la stessa patologia, un sistema di
richiamo aumenta la copertura dal 5% al 32% 114. I tassi più elevati di copertura vaccinale sono stati dimostrati nei pazienti con fibrosi cistica seguiti negli specifici centri di riferimento 115. I dati raccolti nei pazienti
che hanno richiesto assistenza presso il Pronto Soccorso della Clinica Pediatrica dell’Università di Milano
confermano che anche nel nostro Paese la situazione
è sostanzialmente sovrapponibile: su 274 bambini a
rischio solo il 26,3% era stato regolarmente vaccinato, con le percentuali più elevate dimostrabili negli
HIV positivi (52,3%) e quelle più basse negli asmatici (9,5%) 116. Nell’indagine nazionale sulla copertura
vaccinale ICONA condotta dall’Istituto Superiore di
Sanità nel 2003, la proporzione dei bambini appartenenti alle categorie a rischio di età compresa tra 6 e
23 mesi era pari al 7,9% 117.
Per i bambini appartenenti alle categorie a rischio,
insieme alla vaccinazione antinfluenzale è utile
provvedere alla vaccinazione antipneumococcica
con vaccino coniugato 12.
Difficoltà nel raggiungimento di elevate
coperture vaccinali
Diverse sono le ragioni che possono spiegare i bassi livelli di copertura vaccinale nei soggetti per i
quali la vaccinazione è raccomandata o fortemente incentivata. Le principali sono certamente rappresentate dalla mancanza di una chiara percezione sia da parte del grosso pubblico, sia della stessa
componente medica sull’importanza clinica dell’influenza, sul rischio di complicanze gravi ad essa associate e sui vantaggi offerti dalla vaccinazione. Ciò
è bene dimostrato dagli studi condotti negli adulti
e negli anziani, che dimostrano che la precisa conoscenza dei rischi che l’influenza comporta, la presa di coscienza delle possibilità di prevenzione che
derivano dalla vaccinazione e le raccomandazioni
Efficacia e sicurezza
È stato osservato che nei soggetti con deficit immunitari la somministrazione dei vaccini influen-
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
25
dei medici curanti rappresentano i principali fattori dai quali dipende la vaccinazione 125 126. Inoltre, vi
sono dati pediatrici che indicano come alcuni medici non siano del tutto convinti del fatto che l’influenza può rappresentare nel bambino un problema clinico di rilievo, nemmeno quando si verifica in
soggetti che hanno una grave malattia cronica. Interessanti sono, a questo proposito, i risultati di uno
studio che ha coinvolto un gruppo di pediatri oncologi e che ha dimostrato come il 30% circa di questi
medici non crede che l’influenza possa essere una
malattia importante nei loro pazienti e, di conseguenza, non raccomanda la vaccinazione specifica
127
. Il ruolo centrale esercitato dai pediatri nel condizionare la copertura vaccinale contro l’influenza è
ulteriormente chiarito da quanto messo in evidenza da una ricerca, condotta negli USA, nella quale è
stato dimostrato che più del 70% dei bambini ricoverati in una struttura ospedaliera era stato sottoposto alla vaccinazione se il pediatra l’aveva consigliata, mentre lo stesso si era verificato soltanto nel
3% dei casi se il pediatra si era astenuto da qualsiasi
suggerimento 128.
Una possibile spiegazione dell’erroneo atteggiamento assunto dai medici in genere, e dai pediatri
in particolare, nei confronti della vaccinazione contro l’influenza, può risiedere nella mancanza o scarsità di dati diretti sull’importanza della prevenzione
dell’influenza. Se, infatti, esistono molti lavori clinici che dimostrano che l’influenza può aumentare in
modo significativo la frequenza di ospedalizzazione, il numero di visite ambulatoriali e il consumo di
farmaci, minima è la disponibilità di dati che mettono in evidenza che la vaccinazione contro l’influenza è utile nel ridurre le problematiche secondarie alla malattia. Inoltre, i dati relativi all’impiego
del vaccino contro l’influenza nei bambini di età < 2
anni sono quantitativamente molto modesti, cosicché, se permettono di verificare che la vaccinazione è efficace nel ridurre la numerosità delle patologie infettive respiratorie nelle quali questi soggetti
possono incorrere nella stagione invernale, non sono, invece, sufficienti a permettere una precisa valutazione dell’importanza del vaccino nel ridurre le
complicanze e le ospedalizzazioni. Solo la disponibilità di studi di dimensioni adeguate, condotti con
metodologie ineccepibili, che quantifichino sul piano medico e su quello socioeconomico il peso della vaccinazione contro l’influenza in età pediatrica,
potrà permettere di superare questo limite e di rendere più naturale per il pediatra la sistematica raccomandazione della vaccinazione contro l’influenza in tutti i bambini sia a rischio che sani per i quali
questa misura preventiva è già raccomandata o fortemente consigliata.
A rendere più difficile la vaccinazione contro l’influenza in pediatria contribuisce, poi, il fatto che i
vaccini attualmente registrati per l’uso pediatrico
nei primi 5 anni di vita debbono tutti essere somministrati per via parenterale e richiedono un utilizzo annuale per assicurare una protezione adeguata. Poiché nella sua attività pratica quotidiana il
pediatra di famiglia deve frequentemente confrontarsi con genitori che vedono con una certa preoccupazione l’elevato numero di iniezioni alle quali debbono sottoporsi i bambini del primo anno di
vita per far fronte alle coperture vaccinali ritenute
necessarie, è chiaro che la proposta di un’ulteriore somministrazione intramuscolare non solo viene fatta con una certa ritrosia ma trova anche non
poche difficoltà ad essere accolta. Fortunatamente,
la possibile disponibilità di vaccini ad impiego topico intranasale potrebbe minimizzare questo problema.
La limitata adesione alla vaccinazione contro l’influenza può anche essere attribuita ad una scarsa
efficacia del vaccino nei bambini più piccoli che lo
ricevono per la prima volta, così come la paura di
eventi avversi importanti e gravi. In realtà non vi
sono dati che giustifichino atteggiamenti di questo
tipo perché tutti gli studi di immunogenicità condotti nei bambini più piccoli dimostrano che, quale che sia il tipo di vaccino utilizzato, la produzione
di anticorpi è già molto buona dopo il sesto mese
di vita e che, né nel bambino sano, né in quello a rischio, l’efficacia del vaccino è inferiore al 25%, vale
a dire al limite sotto il quale un programma di vaccinazione cessa di avere significato e di produrre risultati 129. Anche la paura degli eventi avversi non
è giustificata, visto l’eccellente profilo di sicurezza
e di tollerabilità di tutti i preparati sul mercato per
l’uso pediatrico. A completare la disamina delle ragioni che possono spiegare la bassa copertura vaccinale contro l’influenza nel bambino a rischio non
si può non accennare al fatto che la definizione del
rischio che giustifica l’intervento vaccinale non è
uniforme. Per esempio, negli USA, paese nel quale gli interventi medici seguono assai spesso protocolli consolidati largamente condivisi da tutte le
autorità sanitarie, per quanto concerne la vaccinazione dei bambini con deficit immunitari esistono
indicazioni differenti da parte dell’Advisory Committee on Immunization Practices e dall’American
Academy of Pediatrics. Il primo raccomanda la vaccinazione annuale per tutti i bambini con problemi immunitari, compresi quelli che ricevono farma-
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
26
ci immunosoppressivi, ma non specifica le malattie
per le quali l’intervento deve essere previsto e non
indica né la dose dei farmaci capaci di indurre alterazioni immunitarie né i tempi ideali di somministrazione del vaccino rispetto all’eventuale sospensione della terapia farmacologica 89. L’American Academy of Pediatrics, invece, entra molto più nel dettaglio ed indica come momento ottimale nel quale vaccinare i bambini quello nel quale la conta dei
globuli bianchi dimostra valori superiori a 1.000/μL.
Inoltre, sottolinea che la vaccinazione deve essere
posticipata nel caso in cui il paziente sia in terapia
con corticosteroidi ad alto dosaggio 130. Queste discrepanze sono la conseguenza della mancanza di
dati certi sui singoli problemi e possono spiegare
le differenze di comportamento tra pediatri diversi.
La disponibilità di linee guida specifiche ed uniformi rappresenta una ben precisa necessità per superare questo problema.
Una valutazione globale delle principali ragioni
della limitata copertura vaccinale contro l’influenza
in pediatria indica che il miglioramento delle conoscenze degli operatori sanitari e dei genitori sulla
malattia e sulla sua prevenzione potrebbe giocare
un ruolo essenziale. Peraltro, benché gli operatori
sanitari rappresentino una categoria a rischio per
la possibilità che hanno di trasmettere l’influenza
ai propri pazienti, la loro copertura vaccinale risulta essere in media solo del 20-30% 131. La comunità medica destina una notevole porzione di tempo
nel tentare di convincere i genitori della necessità
di vaccinare i bambini, ma è chiaro che questo tentativo ha maggiori probabilità di successo se chi lo
fa è egli stesso profondamente convinto della bontà di certe affermazioni e se chi ascolta ha già una
minima cultura in proposito. Il ruolo del pediatra
acquista ancora maggior valore quando le vaccinazioni consigliate non sono fornite gratuitamente
dal servizio sanitario nazionale ma devono essere
acquistate dagli stessi genitori. In questo caso, infatti, l’obbligo di affrontare una spesa è superabile
solo se l’intervento vaccinale è visto come una vera
e propria necessità per assicurare al proprio figlio le
migliori condizioni di salute.
Da qui la logica, seguita peraltro in molti Paesi, di
diffondere ai medici attraverso pubblicazioni, riunioni e convegni specificatamente rivolti allo scopo
tutte le informazioni più recenti sull’influenza e sui
problemi ad essa connessi, vaccinazione inclusa.
Inoltre, i pediatri di famiglia dovrebbero essere incentivati a creare programmi di richiamo dei bambini a loro affidati. Infine, i mass-media e gli studi
stessi dei pediatri di famiglia potrebbero divenire
veicolo di informazioni per i genitori.
Punti chiave:
– Nella nuova circolare ministeriale tra le categorie per le quali è raccomandata la vaccinazione influenzale non compaiono più i nati pretermine e i piccoli per l’età gestazionale.
– Alle classiche categorie a rischio è stata aggiunta quella dei soggetti con malattie neurologiche e neuromuscolari.
– Tra le controindicazioni alla vaccinazione la circolare ministeriale include le reazioni
anafilattiche alle proteine all’uovo. Tuttavia, il contenuto in proteine dell’uovo dei vaccini disponibili è inferiore a quello necessario per scatenare una reazione anafilattica.
– Nei soggetti con deficit immunitari la somministrazione dei TIV evoca una risposta anticorpale che è strettamente dipendente dal grado di compromissione immunologica.
– L’uso del TIV non comporta alcun aumento della iperreattività bronchiale nei soggetti
con asma.
– La copertura vaccinale nei gruppi a rischio è modesta.
– La percezione della pericolosità della malattia nelle categorie a rischio non è adeguata.
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27
Capitolo 6
Strategie vaccinali
Evidence based prevention
nazione viene indirizzata, vale la pena richiamare alcuni principi ormai standardizzati. Nella Tabella I sono riassunte le strategie efficaci per promuovere le
vaccinazioni e aumentare le coperture vaccinali alla
luce delle evidenze disponibili 132.
A fronte delle strategie che si sono dimostrate efficaci nell’aumentare la copertura vaccinale, è importan-
La somministrazione, la promozione ed il mantenimento di elevate coperture vaccinali contro l’influenza dovrebbero essere supportate da strategie dimostratamente efficaci. A questo proposito, qualunque
sia la composizione delle categorie alle quali la vacci-
Tab. I. Interventi efficaci per il mantenimento di elevate coperture vaccinali.
Intervento
Descrizione
Promemoria o sollecito per gli utenti
Promemoria o sollecito per gli operatori
sanitari
Interventi integrati che includono
l’informazione/formazione degli utenti
Lettere, telefonate o cartoline. Ricordano
la scadenza vaccinale o sollecitano se
esiste ritardo
Gli operatori ricevono messaggi sulle
scadenze previste o non rispettate su
carta, supporto elettronico, ecc.
Programmi di informazione/formazione
degli utenti integrati con quelli del
personale sanitario. Attività da integrare
almeno con un’altra iniziativa
Effetto
Aumento della copertura
vaccinale
Aumento della copertura
vaccinale
Aumento della copertura
vaccinale
Obbligo di vaccinazione per
l’inserimento in comunità
Richiesta di documentazione
comprovante l’immunità per la
frequenza della comunità
Diminuzione dell’incidenza
delle malattie infettive.
Aumento della copertura
vaccinale.
Riduzione delle spese per l’utenza
Offerta gratuita della vaccinazione o
diminuzione delle spese
Aumento della copertura
vaccinale
Miglioramento dell’accesso alle strutture
vaccinali
Riduzione della distanza tra popolazione
target e strutture vaccinali. Disponibilità
di strutture vaccinali prima non
disponibili. Allargamento degli orari di
accesso. Riduzione delle incombenze
amministrative per la vaccinazione.
Aumento della copertura
vaccinale
Visite domiciliari
Valutazione e feed back degli operatori
sanitari sull’attività vaccinale
Disposizioni permanenti
Servizi di informazione/formazione sulle
vaccinazioni. Indirizzamento a strutture
competenti. Promemoria o solleciti.
Misure di efficienza eventualmente
integrate con altre attività di
benchmarking
Il personale paramedico specifica le
attività vaccinali per protocollo, anche in
assenza del medico
Aumento della copertura
vaccinale
Aumento della copertura
vaccinale
Aumento della copertura
vaccinale
Adattato da Guide to community preventive services. Malattie prevenibili mediante vaccinazione: migliorare la copertura vaccinale
nei bambini, negli adolescenti e negli adulti. Epidemiologia e Prevenzione 2002;S4:45-53.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
29
te stabilire anche la ricaduta in termini di percezione
dell’utilità di ciascuna di queste strategie. Un recente lavoro ha effettuato un’analisi qualitativa e quantitativa dell’efficacia e della percezione di alcune strategie implementate a seguito dell’introduzione della
raccomandazione per la vaccinazione di tutti i bambini da 6 a 23 mesi negli USA. I commenti ottenuti
da focus groups con il personale infermieristico sono
riassunti nella tabella che segue 133.
È facile notare come gran parte delle strategie sopra
illustrate non vengano ancora messe in atto per la
maggior parte delle vaccinazioni di routine e meno
ancora per la vaccinazione antinfluenzale. Tali strategie si basano su semplici iniziative che possono essere modulate anche in presenza di risorse limitate.
Dato che il successo di una strategia vaccinale dipende dalla copertura che è possibile raggiungere nella popolazione target, una volta stabilite le categorie
alle quali la vaccinazione dovrebbe essere offerta, le
strategie efficaci dovrebbero essere sistematicamente applicate.
In un’indagine condotta fra le famiglie risulta che la
fonte di informazione principale sulle vaccinazioni
è il pediatra del bambino, seguito dal medico della
ASL, ed infine i media (televisione, giornali, ecc.) e i
conoscenti (Fig. 1) 134.
È, quindi, evidente che un ruolo chiave per il raggiungimento delle categorie target di vaccinazione deve
essere affidato al pediatra di famiglia la cui raccomandazione a favore della vaccinazione è uno dei determinanti di vaccinazione più importanti 135 136. Questo
fattore insieme ad una diffusione dell’informazione
attraverso i media è in grado di sortire effetti notevoli
nell’aumento della copertura vaccinale 137 138.
Anche se l’influenza rispetto a tutte le altre malattie
prevenibili con le vaccinazioni è percepita in assoluto come la meno pericolosa, le informazioni fornite al
riguardo, specie nell’ultimo periodo, sono state conflittuali e confuse. Infatti, in una recente indagine le
famiglie che hanno ricevuto maggiori informazioni
sulla vaccinazione antinfluenzale hanno vaccinato
meno contro questa malattia i propri figli 134. È necessario, quindi, che le informazioni alle famiglie siano
precise, chiare e per quanto possibile univoche, come frutto di strategie nazionali e regionali ben studiate e condivise.
Una parte critica dell’informazione riguarda i dati di
efficacia della vaccinazione influenzale.
È noto che una delle perplessità maggiori ed un possibile ostacolo alla vaccinazione è rappresentato dalla
percezione di una scarsa efficacia del vaccino 136. Sul
campo, l’efficacia del vaccino antinfluenzale presenta
L’informazione e la comunicazione con il
pubblico
L’informazione del pubblico è probabilmente uno dei
mezzi più importanti e non adeguatamente utilizzati
per integrare altre iniziative atte ad aumentare la copertura vaccinale e per migliorare il rapporto tra servizi sanitari e paziente.
Tab. II. Strategie per il miglioramento della copertura vaccinale per l’influenza in età pediatrica e commenti ottenuti da focus groups.
Strategia
Commento
Poster in sala di attesa e nello studio medico
Lettera o opuscolo illustrativo alle famiglie
Telefonate
Cartolina di invito per la vaccinazione
Formazione del personale sanitario
Efficace, i genitori chiedono informazioni. Utile perché si tratta
di una nuova raccomandazione
Alcuni componenti dello staff non conoscevano il contenuto
del materiale informativo. Costi elevati.
Molto efficace, rinforza l’efficacia del materiale informativo.
Limiti rappresentati dalla disponibilità dello staff e dalla
precisione dei numeri telefonici forniti
Risposta positiva, meno costoso delle lettere o opuscolo
Positivo perché si tratta di una nuova raccomandazione.
Importante considerare enfasi sul razionale della strategia.
Molti pregiudizi da parte dello staff riguardo i benefici
Messaggi di posta elettronica ai medici o messaggi
cartacei per promemoria
Considerato utile
Ambulatori aperti il sabato
Molto utile per strutture affollate. Non giustificato per piccole
popolazioni target.
Vaccinazioni porta a porta
Comodo per i pazienti più complesso per lo staff. Considerare
la possibilità di fasce orarie serali.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
30
zione non renderà il bambino immune nei confronti
di tutte le altre virosi.
Il vaccino antinfluenzale non è percepito come particolarmente pericoloso, anche se la percezione degli effetti collaterali rimane una barriera importante alla vaccinazione 139. In uno studio precedentemente citato,
inoltre, la vaccinazione influenzale viene ritenuta pressoché inutile e non necessaria 134. Un’analisi sistematica
della letteratura su 15 studi che esaminavano le cause
della mancata vaccinazione ha evidenziato come gran
parte dei genitori non vaccinano i loro bambini per il timore di effetti collaterali, perché è una puntura dolorosa e, infine, per sfiducia sulle motivazioni che spingono
a promuovere le campagne di vaccinazione 139.
Inoltre, in una ricerca effettuata in territorio statunitense, i genitori hanno segnalato, tra i fattori che favorirebbero la loro adesione, una eventuale efficacia
del vaccino contro l’otite media, la gratuità del vaccino e l’assenza di effetti collaterali 140.
Infine, durante la comunicazione con le famiglie, è
opportuno ricordare l’elenco delle false controindicazioni, le più frequenti delle quali sono 141:
Fig. 1. Fonti informative sulle vaccinazioni dichiarate dai
genitori.
due aspetti: il primo è la efficacy, ovvero l’efficacia calcolata nel contesto di un trial clinico sperimentale nel
quale vi sono livelli di accertamento eziologico della
malattia da prevenire, modalità di somministrazione
e conservazione, e condizioni di follow-up ideali che
non corrispondono alla pratica clinica di ogni giorno.
Il secondo aspetto è la effectiveness, cioè la capacità di
un vaccino di evitare casi clinici di sindrome influenzale nella popolazione generale quando somministrato durante i programmi di vaccinazione stagionale in assenza delle condizioni ideali dei clinical trial.
La differenza fra le due (efficacy ed effectiveness) è di
importanza cardinale per comprendere il nesso fra
vaccino antinfluenzale e sindrome influenzale. La sindrome influenzale può essere causata da una miriade
di agenti infettivi, prevalentemente virali, ed è spesso clinicamente indistinguibile dall’influenza causata
da virus influenzali A e B. Il vaccino antinfluenzale ha
un’ottima efficacy nei confronti di virus influenzali antigenicamente simili a quelli utilizzati nella sua preparazione, ma non può avere effetto su virus di altro
tipo e di conseguenza ha bassa effectiveness qualora
la sindrome influenzale in corso sia causata prevalentemente da virus non influenzali o da virus influenzali
totalmente diversi. Inoltre, è da ricordare che mentre
gli studi clinici vengono spesso effettuati per motivi
etici su soggetti in buone condizioni di salute, la vaccinazione viene fortemente raccomandata sul campo a soggetti anziani o affetti da particolari patologie
croniche in cui la risposta immunitaria potrebbe non
essere ottimale. Inoltre, l’efficacy di un vaccino contro
l’influenza è fortemente correlata alla circolazione di
varianti dei virus antigenicamente correlate a quelle
incluse nel vaccino 6. È necessario informare i genitori, quindi, che l’influenza è una malattia virale e che il
virus influenzale stagionale non sarà l’unico circolante e che, pur essendo il vaccino efficace, la vaccina-
– disturbi gastrointestinali e respiratori (raffreddore, naso che cola, diarrea lieve) in bambino peraltro in buono stato di salute;
– terapie in corso con cortisonici per via orale a basso dosaggio;
– terapia in corso con cortisonici per via inalatoria;
– terapia antibiotica in corso;
– convalescenza da una malattia;
– nati pretermine, anche di basso peso (iniziano le
vaccinazioni secondo l’età cronologica e senza riduzione delle dosi);
– malnutrizione;
– eczema del lattante, dermatosi e infezioni cutanee localizzate;
– malattie neurologiche non evolutive e sindrome
di Down;
– modeste reazioni locali o generali alla somministrazione di un antigene vaccinale;
– reazioni di tipo locale o generale alla somministrazione di vaccino esavalente o trivalente (difterite-tetano-pertosse) con eritema, tumefazione
nella sede di inoculo e febbre inferiore a 40 °C;
– anamnesi positiva per allergia alla penicillina o allergie specifiche;
– anamnesi familiare positiva per allergie aspecifiche;
– anamnesi familiare positiva per casi di morte infantile improvvisa (SIDS) di bambini in età vaccinale;
– stato di gravidanza della madre o di altra donna
facente parte della famiglia;
– allattamento al seno.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
31
Logistica
adulti viene promossa la vaccinazione a partire dai 50
anni di età.
Per il nostro, come per altri paesi, si possono distinguere schematicamente tre possibili scenari.
Il primo riguarda la vaccinazione dei gruppi a rischio
come attualmente prescrive la strategia italiana 12.
Questo approccio mira a prevenire le complicanze
più gravi nelle categorie che presentano la maggiore probabilità di svilupparle, come i pazienti con patologia cronica e gli anziani. Insieme a questa raccomandazione, la strategia italiana incoraggia anche la
vaccinazione del personale sanitario e dei lavoratori
dei servizi e la vaccinazione dei conviventi di soggetti ad alto rischio. I bambini vaccinati in questo tipo di
strategia sono solo quelli che hanno una condizione
che favorisce le complicanze dell’influenza indipendentemente dall’età. Il numero di dosi somministrate
con questo tipo di strategia è limitato ed il numero di
vaccinati è troppo basso per modificare la circolazione del virus nella popolazione.
Uno scenario diverso è rappresentato dall’approccio
utilizzato negli USA fino alla passata stagione. Oltre
alla raccomandazione per la vaccinazione dei gruppi
a rischio era infatti prevista la vaccinazione dei bambini sani da 6 a 23 mesi di vita 39. Questo approccio
è stato perseguito dopo aver verificato una elevata
incidenza e una elevata letalità in questo gruppo di
età 1. Sebbene il numero di individui vaccinati sia più
elevato che nello scenario precedente, e con un impiego di dosi di vaccino maggiore considerato che i
bambini vaccinati per la prima volta in questa fascia
di età dovrebbero ricevere due dosi, anche in questo
caso la strategia non modifica radicalmente la circolazione del virus nella popolazione. Più recentemente i CDC, dietro raccomandazione dell’ACIP, hanno ritenuto di modificare la raccomandazione per la vaccinazione influenzale in età pediatrica, estendendola
agli individui sani da 6 a 59 mesi 6. La decisione è stata
presa sulla base dell’impatto sulle visite mediche dei
casi di influenza nel gruppo di età da 24 a 59 mesi.
Una strategia alternativa sarebbe, invece, quella di
continuare a proteggere le categorie ad alto rischio
e concentrare le rimanenti risorse sulla popolazione
dei bambini e ragazzi in età scolare da 5 a 18 anni in
modo da limitare pesantemente la circolazione dell’infezione che è ascrivibile in massima parte proprio
a questo gruppo di età 145-147. Questo approccio ha un
precedente in Giappone, dove per alcuni anni è stata
eseguita la vaccinazione della popolazione pediatrica con una conseguente diminuzione della mortalità
anche in età adulta e tra gli anziani 65. A supporto di
questa strategia vi sono anche alcuni studi che con
alcuni modelli matematici dimostrano un vantaggio
Una parte spesso trascurata delle strategie vaccinali per l’influenza riguarda l’organizzazione della somministrazione delle dosi alle categorie candidate alla
vaccinazione a tempi determinati. Da questo punto
di vista merita attenzione la possibilità di scaglionare le vaccinazioni secondo la categoria. Ad esempio
negli USA i mesi di settembre e ottobre sono dedicati alla immunizzazione delle categorie a rischio, degli
operatori sanitari e di tutti i soggetti per i quali la vaccinazione è raccomandata, mentre a partire dal mese di novembre la vaccinazione viene somministrata
anche ai soggetti sani che ne fanno richiesta 6. Un simile assetto permette di evitare interferenze nell’attività vaccinale per le categorie con più alta priorità.
Questo approccio potrebbe essere applicato sia se la
vaccinazione viene raccomandata alle sole categorie
a rischio in età pediatrica o se viene estesa a bambini
sani in diversi gruppi di età.
Un ulteriore aspetto strategico per garantire la somministrazione della vaccinazione antinfluenzale nei
bambini è rappresentato dall’offerta della vaccinazione durante le visite al pronto soccorso nella stagione invernale o durante le visite ambulatoriali per
ragioni contingenti. Uno studio recente documenta
l’efficacia di questa strategia non solo nei confronti della popolazione pediatrica in generale, ma in
particolare nelle categorie a rischio, che visitano più
frequentemente il pronto soccorso, e nei familiari
dei bambini 142. Inoltre è evidente come, in particolare per le categorie a rischio, lo sfruttamento dei
contatti per motivi medici rappresenti una opportunità per somministrare la vaccinazione 143.
“Fornire ai genitori informazioni di elevata qualità è indispensabile per garantire una adesione consapevole
alle vaccinazioni; in questo ambito è importante che le
diverse figure professionali operino in sinergia, trasmettendo alle famiglie messaggi scientificamente accurati
sui benefici e i rischi delle vaccinazioni” 144.
Strategie per la scelta della popolazione
target in età pediatrica
Al di là delle strategie generali per aumentare la copertura vaccinale, si discute su quali siano le categorie target della vaccinazione contro l’influenza in età
pediatrica. Recentemente i CDC hanno pubblicato le
raccomandazioni per la vaccinazione influenzale per
la stagione 2006-7 6. Rispetto alla stagione passata il
gruppo di età pediatrica candidato alla vaccinazione
viene allargato fino a 59 mesi di vita, mentre tra gli
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
32
anche con il raggiungimento di basse coperture vaccinali 146.
Una simile scelta presenta, tuttavia, alcuni possibili limiti. Sebbene l’esperienza giapponese sia un importante
precedente, è noto che l’efficacia del vaccino influenzale dipende dal matching con il virus circolante e che
essa è comunque inferiore in età pediatrica rispetto a
quella registrata in età adulta. Questo aspetto potrebbe costituire un fattore limitante per il successo della
strategia. La disponibilità del vaccino vivo attenuato
per via nasale, che presenta un’efficacia più elevata rispetto a quello inattivato, potrebbe rappresentare un
fattore positivo per la riuscita di questa strategia 148.
L’impegno per raggiungere una copertura adeguata in una così grande popolazione sarebbe probabilmente notevole, sia per l’impiego di un grande numero di dosi (considerata anche la necessità di somministrare due dosi ai bambini di età inferiore a 9 anni) che per la necessità di adeguare le strutture sanitarie a fronteggiare una grande richiesta in un breve
periodo di tempo durante la stagione invernale. Inoltre, va considerato l’impiego di risorse in termini informativi per il pubblico, tenuto conto che una simile
iniziativa sarebbe del tutto nuova e che richiederebbe probabilmente ambulatori e personale dedicati.
Ciononostante il vantaggio in termini di salute ed in
termini economici sembrerebbe rilevante anche se la
gravità della sindrome influenzale è variabile da una
stagione all’altra 148.
Riguardo la possibilità di ripetere la vaccinazione dei
bambini e degli adulti sani ogni anno, non mancano
le obiezioni e gli studi sui possibili eventi avversi correlati alla immunizzazione ripetuta. In una simulazione basata su un modello matematico, la vaccinazione
annuale in età pediatrica aumenterebbe la probabilità di contrarre la malattia naturale in età adulta 149.
Una strategia richiamata in tutti gli scenari è quella
della vaccinazione dei conviventi degli individui a
rischio. Questo approccio è spesso trascurato e merita di essere sottolineato vista la potenziale elevata efficienza. In realtà questo approccio risulta particolarmente importante nella protezione dei pazienti con controindicazioni per la vaccinazione e
per i lattanti di età inferiore a 6 mesi. La protezione
immunitaria dei conviventi (cocoon strategy) è applicabile anche per altre vaccinazioni (ad esempio
la pertosse), ma mancano ancora studi che ne documentino chiaramente la fattibilità e l’efficacia sul
campo.
La vaccinazione degli operatori sanitari negli ambienti ospedalieri in pediatria rappresenta, insieme
alla vaccinazione del personale dei pubblici servizi,
una strategia per la prevenzione delle infezioni influenzali ospedaliere e comunitarie. Le campagne effettuate per la promozione della vaccinazione specie
nelle categorie sanitarie presentano generalmente
forti limiti nel raggiungimento di elevate coperture
vaccinali 6 150 151.
Punti chiave:
– L’invio di promemoria alle famiglie e agli operatori sanitari, l’aumento dell’accessibilità
ai servizi e la rimozione degli ostacoli burocratici per la vaccinazione sono efficaci nell’aumentare la copertura vaccinale e dovrebbero essere utilizzati per l’influenza.
– Il pediatra di famiglia rappresenta una delle più importanti fonti informative per i genitori in tema di vaccinazioni.
– I pazienti appartenenti alle categorie a rischio dovrebbero essere oggetto di accurate
campagne informative orientate alla vaccinazione antinfluenzale.
– Le informazioni fornite ai genitori dovrebbero comprendere dettagli sull’efficacia e la sicurezza dei vaccini.
– I genitori dovrebbero essere correttamente informati sulle false controindicazioni della vaccinazione antinfluenzale.
– Potrebbe essere opportuno prevedere tempi diversi di vaccinazione assegnando la priorità ai gruppi a rischio che potrebbero essere vaccinati prima della popolazione sana.
– È necessario incentivare la vaccinazione degli operatori sanitari.
– È necessario discutere sulla possibilità di allargare l’obiettivo della vaccinazione ai primi due anni di vita o a tutta l’età scolare sulla base di dati epidemiologici locali.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
33
Capitolo 7
Le priorità
Nonostante il volume ed il dettaglio delle informazioni disponibili sull’epidemiologia dell’influenza e la
vaccinazione antinfluenzale siano aumentati in modo esponenziale nel tempo, rimangono da approfondire alcune aree allo scopo di scegliere le modalità
ottimali di prevenzione di questa malattia. Di seguito
una breve sintesi degli argomenti più importanti.
I dati epidemiologici italiani a disposizione per l’età
pediatrica sono largamente imprecisi e dovrebbero
essere accuratamente rivisti per documentare l’impatto della malattia in questa fascia di popolazione.
Come in altri paesi europei, esiste una chiara divergenza tra i dati relativi ai ricoveri ospedalieri e ai decessi per influenza osservati negli USA e quelli registrati in Italia. Per esplorare meglio questa divergenza i dati provenienti dalla Rete di Sorveglianza dell’Influenza potrebbero essere analizzati stratificando per le fasce di età di interesse specifico: < 6 mesi;
6-11 mesi; 12-23 mesi; 24-59 mesi; 60 mesi e oltre.
L’esame delle cause di ricovero ospedaliero dovrebbe essere condotto sull’archivio SDO contenente i
record individuali in modo da stratificare per le fasce di età di interesse e considerare nell’analisi anche le diagnosi secondarie. È noto comunque che
questo approccio è abbastanza impreciso data la
possibile aspecificità della diagnosi di dimissione
nei confronti dell’influenza.
I dati forniti dalla Rete di Sorveglianza per l’Influenza, che rende disponibili anche i dati virologici, potrebbero essere utilizzati per stabilire con precisione
la data di inizio e di fine dell’epidemia. In questo intervallo di tempo potrebbe essere calcolato l’eccesso di ricoveri ospedalieri indipendentemente dalla
diagnosi di dimissione. La presenza di altre infezioni
virali stagionali complica questo tipo di approccio
e, specie per il virus respiratorio sinciziale, sarebbe
opportuno rendere disponibili i dati di isolamento
e identificazione di altri virus respiratori durante la
stagione invernale.
Anche per quanto riguarda la mortalità, l’accesso
ai dati individuali permetterebbe una più accurata
analisi dell’impatto dell’influenza sui decessi in età
pediatrica. Inoltre, l’esame dell’eccesso di mortalità
potrebbe essere condotto con le stesse modalità indicate per i ricoveri ospedalieri.
Naturalmente, studi di coorte di opportune dimensioni effettuati nella sola fascia di età pediatrica potrebbero fornire informazioni precise sulla dimensione del problema e permetterebbero, inoltre, una
accurata valutazione dei costi associati. Tali studi
mancano del tutto nel nostro paese e dovrebbero
essere condotti con l’obiettivo di includere più di
una stagione influenzale anche per apprezzare variazioni da un anno all’altro.
Come è noto, gli USA hanno dovuto fronteggiare recentemente una crisi dovuta all’insufficiente numero di dosi di vaccino disponibili sul territorio. Questa situazione ha favorito alcuni studi su vie di somministrazioni alternative, come quella intradermica, con un ridotto quantitativo di vaccino. Mentre
negli adulti questo approccio si è dimostrato incoraggiante, non sono stati effettuati studi simili nel
bambino. Sarebbe opportuno eseguire studi per verificare l’efficacia, l’immunogenicità e la sicurezza di
dosi ridotte di vaccino influenzale somministrate in
età pediatrica.
Recentemente si è accesa la discussione sulla necessità di studiare gli effetti della somministrazione
simultanea di più vaccini nella stessa seduta. Sebbene non vi sia motivo di sospettare alcuna interferenza, per la vaccinazione influenzale gli studi sulla
somministrazione simultanea con altri prodotti sono rari. Sarebbe opportuno eseguire studi in questa direzione.
La discussione sull’efficacia della vaccinazione antinfluenzale nel bambino si è accesa alla luce della pubblicazione di alcuni lavori che supportano una scarsa
efficacia dei vaccini inattivati. Sebbene una certa variabilità sia attesa secondo la stagione ed il matching
del vaccino con il virus circolante, sarebbe opportuno
eseguire studi simultanei su più gruppi di età per verificare l’ipotesi di una differenza relativa di efficacia.
Anche per quanto riguarda le popolazioni a rischio
non sono numerosi gli studi a supporto di una loro
efficacia. Oltre gli studi di immunogenicità andrebbero promossi studi di efficacia clinica diretti a queste categorie, stratificando poi per tipo di patologia
di base.
Gli studi che documentano un’efficacia di alcune
strategie nell’aumentare le coperture vaccinali so-
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
35
no stati eseguiti su popolazioni candidate per lo più
alle vaccinazioni di routine. È necessario implementare e verificare l’efficacia di queste ed altre strategie per aumentare le coperture anche per la vaccinazione antinfluenzale soprattutto nelle popolazioni a rischio.
La discussione sulle migliori strategie per ridurre
l’impatto della vaccinazione influenzale può essere condotta solo in presenza di alcune informazioni che per il nostro paese non sono disponibili. Dati robusti sull’epidemiologia dell’influenza e sull’effi-
cacia della vaccinazione nelle diverse fasce dell’età
pediatrica potranno permettere di valutare la convenienza di diverse strategie attraverso simulazioni
e modelli matematici.
Sono necessari dati più robusti sulla sicurezza dei
vaccini LAIV. La possibilità di somministrare questi
prodotti anche al di sotto dei 5 anni di età con un
buon bilancio tra rischi e benefici permetterebbe di
avere a disposizione uno strumento preventivo facile da somministrare e più efficace dei vaccini inattivati.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
36
Alla luce dello scenario del nostro Paese possono essere identificate alcune priorità che riguardano sia l’esecuzione delle vaccinazioni che la raccolta di informazioni che possono
supportare le scelte strategiche:
• Aumentare la copertura vaccinale nelle categorie a rischio in età pediatrica e nei loro
contatti. L’identificazione di registri comprendenti possibili popolazioni target e l’implementazione delle azioni basate sull’evidenza in grado di aumentare la copertura
vaccinale dovrebbero essere promosse.
• Promuovere, aumentare e monitorare la copertura vaccinale dei contatti familiari dei
lattanti con età inferiore a 6 mesi. Occorre mettere a punto strategie integrate nelle
quali l’ostetrico ed il pediatra di famiglia garantiscano una collaborazione efficace per
raggiungere questo obiettivo attraverso i principi efficaci in grado di aumentare la copertura vaccinale. Per quanto riguarda il monitoraggio dei risultati è opportuno promuovere indagini campionarie.
• Promuovere, aumentare e monitorare la copertura vaccinale degli operatori sanitari
della pediatria. Anche in questo caso, l’applicazione dei principi efficaci per aumentare la copertura e l’esecuzione di indagini ad hoc per misurare i risultati dovrebbero essere raccomandati.
• Scaglionare la vaccinazione antinfluenzale in modo da dare la priorità alle categorie a
rischio e ai loro contatti, ai contatti familiari dei lattanti e agli operatori sanitari. Queste
categorie potrebbero essere vaccinate nella prima parte della campagna antinfluenzale.
• Approfondire lo studio dell’epidemiologia dell’infezione influenzale in età pediatrica. Ancora manca uno studio approfondito sulla dinamica dell’infezione influenzale e
sull’impatto in età pediatrica nel nostro paese. La raccolta e l’analisi dettagliata di dati
pertinenti può essere utile per supportare strategie mirate.
• Studiare l’effetto di diversi modelli di vaccinazione attraverso simulazioni matematiche. Le informazioni epidemiologiche supplementari rappresentano la base per simulare diversi scenari su base locale. I modelli matematici rappresentano uno strumento
flessibile che può essere utilmente applicato soprattutto all’età pediatrica. Con questo
approccio è possibile discutere dell’eventuale impatto di diverse strategie in età pediatrica, incluse quelle rivolte ai bambini sani.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
37
Appendice A
Il trattamento dell’influenza
È consigliabile il riposo in letto; l’apporto di liquidi deve essere sufficiente. Per la febbre va usato il paracetamolo nei bambini, perché l’acido acetilsalicilico è controindicato al di sotto dei 16 anni per la possibile insorgenza di sindrome di Reye. Sebbene le sovrammissioni batteriche siano frequenti, viene da tutti sconsigliato l’uso di antibiotici a scopo profilattico. La terapia
antibiotica è, invece, indicata, dopo l’esecuzione delle
colture, ai primi segni d’infezione batterica.
L’amantadina e il suo analogo rimantadina (non in
commercio in Italia) hanno rappresentato, fino a
qualche anno fa, una buona cura per l’influenza: attenuano la gravità dei sintomi e dei segni dell’influenza
A. Non hanno alcun effetto, però, nella cura dell’influenza B. L’amantadina può causare lievi sintomi a
carico del sistema nervoso (nel 5-10% dei soggetti),
che scompaiono con l’interruzione della cura (è questa la principale ragione per cui questo farmaco ha
incontrato scarsa applicazione in pediatria).
Da qualche anno a questi farmaci se ne sono aggiunti
altri due, almeno altrettanto, se non più efficaci nella
cura e nella prevenzione, lo zanamivir e l’oseltamivir. Essi si sono dimostrati utili sia nell’influenza A sia
nella B. Il primo a entrare in uso è stato lo zanamivir
(Relenza, polvere per inalazione in rotadisk, con 4 alveoli da 5 mg), un inibitore della neuroaminidasi, efficace nell’uomo contro il virus dell’influenza A e B e in
vitro anche con il virus H5N1, quello che dalla fine del
1997 ha determinato una grave epidemia di influenza aviaria e che ha contagiato circa 200 persone, delle
quali sono morte quasi la metà. Lo zanamivir blocca
la penetrazione nella cellula, arresta la liberazione di
virus di nuova formazione dalla superficie delle cellu-
le infettate e previene di conseguenza la diffusione
del virus attraverso lo strato mucoso, che tappezza
le vie aeree. La zanamivir d’altra parte non inibisce le
neuroaminidasi lisosomiali, presenti in tutte le cellule umane.
Il farmaco viene usato per inalazione perorale con
una frequenza di 2-4 volte al giorno. Il farmaco è stato recentemente autorizzato all’uso in età pediatrica
anche in Italia.
A questo farmaco, di scarso interesse per la pediatria,
se ne è di recente affiancato un altro, l’oseltamivir (Tamiflu), che ha il vantaggio di poter essere somministrato per bocca. Viene calcolato che se ne assorba il
75%; la somministrazione con i cibi riduce l’incidenza
degli effetti collaterali a carico dell’apparato gastrointestinale (nausea e vomito nel 10% dei trattati), mentre non viene alterata la farmacocinetica. Il farmaco
viene usato per bocca alla dose di 150 mg/die (Tab.
I). Nell’adulto ha dimostrato un ottimo effetto sia clinico sia virologico. L’oseltamivir si è dimostrato efficace e ben tollerato per il trattamento dell’influenza
nei bambini (da 1 a 12 anni), quando dato entro 48
ore dall’inizio della malattia. Esso riduce la quantità di
virus influenzale nelle cavità nasali dei pazienti trattati.
Sia lo zanamivir sia l’oseltamivir sono indicati solo in
persone che abbiano sintomi d’influenza da meno di
due giorni. I sintomi scompaiono da 1 a 1,5 giorni prima di quanto non avvenga senza trattamento; contemporaneamente risulta evidente la riduzione nella durata e nella quantità di virus presenti nelle secrezioni dei pazienti. Da una metanalisi di 17 studi 152
è risultato che il trattamento con zanamivir riduce la
Tab. I. Farmacologia dei nuovi farmaci antivirali contro l’influenza.
Via
Forme
disponibili
Dose giornaliera
Bambini
Adulti
Anziani
Emivita plasmatica
Adulti
Anziani
Effetti
collaterali
Zanamivir
Inalatoria
orale
20 mg
20 mg
20 mg
Polvere per
inalatore
Non
applicabile
Non applicabile
Nessuno
Oseltamivir
Orale
4 mg/kg in
due dosi
150 mg*
150 mg*
Capsule
6-10 ore
6-10 ore
Gastrointestinali
* Da ridurre in soggetti con insufficienza renale
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
38
durata della malattia di un giorno e quello con oseltamivir di 0,9 giorni. Ambedue i farmaci sono, quindi,
efficaci nel trattare l’influenza.
In alcuni studi è risultato che la frequenza delle complicazioni, come la sinusite, la bronchite purulenta,
l’otite media e altre infezioni sono ridotte sia nelle
persone sane, sia in quelle appartenenti alle categorie a rischio. La frequenza della polmonite è risultata
troppo bassa sia nel gruppo trattato sia nei controlli, per permettere un giudizio di efficacia dei farmaci
impiegati. I dati a disposizione riguardanti la prevenzione delle complicazioni non sono tuttavia tali da
permettere di riportare un giudizio definitivo.
È possibile la comparsa di resistenza agli inibitori della
neuroaminidasi, in circa l’1,5% delle persone trattate.
Mentre l’oseltamivir è approvato negli USA per la profilassi delle infezioni influenzali nelle persone di 13 anni o
più, lo zanamivir non è stato approvato per la profilassi.
Gli agenti antivirali per l’influenza sono un’aggiunta
al vaccino e non debbono essere considerati come
sostituti del vaccino. La vaccinazione rimane il mezzo
principale per prevenire la morbilità e la letalità per
l’influenza.
È molto probabile che questi farmaci siano attivi anche nei confronti di una eventuale variante pandemica 153.
Sono stati descritti virus influenzali resistenti a questi farmaci.
Un’interessante revisione è stata compiuta per controllare gli effetti favorevoli del trattamento omeopatico (oscillococcinum) per prevenire e trattare l’influenza e le sindromi influenza-simili 154: sebbene sia
risultato che la cura riduce la durata della malattia, i
dati rilevati non sono stati giudicati abbastanza forti per raccomandare questo tipo di trattamento. Se
ne deduce che al momento le prove non sono a favore di un trattamento preventivo omeopatico dell’influenza.
malattia da altri pazienti, dal personale di assistenza
e dai visitatori. Il miglior metodo per limitare la diffusione dell’influenza negli ospedali è di vaccinare con
vaccino inattivato i pazienti ad alto rischio e il personale di assistenza, prima dell’epidemia (vedi il paragrafo Gruppi a rischio).
A parte questo provvedimento è necessario limitare le visite in ospedale di soggetti con malattie delle
vie aeree, raggruppare i pazienti con influenza per 5
giorni dall’inizio dei sintomi e posporre le ammissioni su prenotazione di pazienti che presentino malattie non complicate.
A parte la vaccinazione, esistono altri modi per proteggere i bambini dall’influenza. È ormai dimostrato che l’amantadina e la rimantadina sono utilissime nella profilassi dell’influenza A (efficacia dal 70 al
90%). Come abbiamo visto l’amantadina non ha trovato larga applicazione nel nostro paese, mentre la
rimantadina non è in commercio in Italia.
Il più recente zanamivir ha dimostrato un ottimo effetto nella prevenzione dell’influenza sia A sia B (6784% di efficacia), quando somministrato per inalazione in polvere o per via intranasale in soluzione acquosa, in adulti sani o in bambini di 9 anni o più. Con
l’uso dello zanamivir è stata arrestata un’epidemia
d’influenza in una casa di riposo, che non era stata
controllata dall’amantadina. Anche l’oseltamivir si è
dimostrato molto efficace (89% di efficacia protettiva
verso l’influenza clinica) alla dose di 75 mg una volta
al giorno per 7 giorni.
Da una metanalisi 152 è risultato in 7 studi che la prevenzione con zanamivir e con oseltamivir determina
una riduzione del 70-90% nelle probabilità di sviluppare l’influenza, a seconda della strategia adottata e
della popolazione studiata.
La combinazione della profilassi attiva con vaccino insieme alla chemioprofilassi ha mostrato in alcuni studi
una maggiore efficacia rispetto alle singole misure.
La profilassi farmacologica è indicata in:
Misure generali di profilassi
– soggetti ad alto rischio, anche se già vaccinati,
non appena si siano verificati casi sicuri d’influenza nella comunità;
– soggetti non immunizzati che hanno in cura pazienti ad alto rischio;
– soggetti immunodeficienti, che tuttavia avranno
probabilmente una scarsa risposta al vaccino;
– soggetti per i quali il vaccino è controindicato.
L’influenza con isolamento virale va notificata (classe I).
L’elevato grado di diffusione dei virus dell’influenza,
insieme alla loro trasmissione per via aerea e al breve
periodo d’incubazione, fanno dell’influenza una malattia altamente contagiosa, per cui le misure di controllo delle fonti d’infezione e delle vie di trasmissione hanno una scarsa importanza.
La maggior parte dei pazienti negli ospedali generali, specialmente quelli che frequentano i centri di riferimento, sono ad alto rischio di complicazioni dell’influenza. I pazienti suscettibili possono acquisire la
La somministrazione di immunoglobuline (Ig) non trova posto nella profilassi dell’influenza, anche perché
non esiste uno stadio viremico nell’influenza e perché
i sieri umani mancano di un’appropriata specificità.
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
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Appendice B
Connotea
Connotea è uno strumento che permette di accedere
ad articoli on-line ed in generale a siti web attraverso
una serie di links selezionati dalla persona o gruppo
che ne fa uso, che vengono memorizzati in una pagina web e ai quali quindi è possibile accedere nuovamente ogni volta lo si desideri. In altri termini con
Connotea è possibile creare un proprio archivio online (“library”) di siti e pagine web, condividerlo con
altre persone e aggiornarlo aggiungendo altri links o
eliminando quelli considerati non più utili.
Il gruppo che si è occupato di scrivere questo testo,
riunito nella Commissione Vaccini della Società Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, ha utilizzato Connotea per creare un archivio di risorse web
sull’influenza. In particolare, le pagine web inserite in
questo elenco sono quelle meno conosciute nel panorama medico on-line sull’argomento.
Naturalmente, poiché la quantità di risorse disponibili in internet è molto elevata e in continuo rinnovamento, l’archivio è non solo aperto alla consultazione (è accessibile dal sito www.connotea.org), ma
anche all’aggiornamento da parte di chiunque voglia segnalare siti o pagine web attinenti (per accedere bisogna inserire il nome utente SIAIP e la password VACCINI).
Le pagine archiviate trattano di volta in volta diversi aspetti dell’ influenza: la vaccinazione, la comunicazione ai genitori, l’epidemiologia, la sorveglianza,
la prevenzione, l’influenza aviaria, le linee guida, ecc.
Alcune parole chiave indicano gli aspetti principali
affrontati da ogni risorsa web.
http://www.chironvaccines.com/company/vaccines_child_
vaccine.php
Pagina della casa farmaceutica Chiron dedicata alle vaccinazioni pediatriche. In inglese.
http://www.influenza.at/
Pagina sull’attività dell’influenza nelle passate stagioni influenzali in Austria. In tedesco.
http://www.influenza.rki.de/agi
Sito tedesco sull’attività dell’influenza in Germania, diviso per
regioni.
http://www.flu.iss.it/
Sezione del sito dell’Istituto Superiore di Sanità dedicata agli
aspetti epidemiologici e virologici dell’influenza; parte dedicata all’influenza aviaria.
http://www.cdc.gov/flu/professionals/pdf/infants_providers.pdf
Pagina del Centers for Diseases Control & Preventions degli
Stati Uniti contenente la raccomandazione alla vaccinazione
antinfluenzale. In inglese.
http://www.cispimmunize.org/pro/pdf/PromotionalFlyer_Influenza05.pdf
Leaflet dell’American Academy of Pediatrics per promuovere
la vaccinazione antinfluenzale nei bambini con meno di 2 anni
di età. In inglese.
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000080.htm
Pagina dell’enciclopedia medica di Meline dedicata all’influenza: sintomatologia, trattamento, prevenzione. In inglese.
http://www.caringforkids.cps.ca/immunization/influenza.htm
Pagina canadese di informazione sintetica ai genitori sulla vaccinazione antinfluenzale: chi dovrebbe ricevere il vaccino e
perché. In inglese e francese.
http://www.cps.ca/english/statements/ID/ID04-01.htm
Raccomandazioni per l’uso del vaccino antinfluenzale nei
bambini da parte del Canadian Paediatric Society. In inglese
e francese.
http://www.influenzareport.com/
Testo medico con informazioni sull’epidemia e la pandemia influenzale. In diverse lingue.
http://www.choa.org/default.aspx?id=259
Pagina del Children’s Healthcare of Atlanta dedicata alla prevenzione e al trattamento dell’influenza in età pediatrica. In inglese.
http://www.immunize.cpha.ca/english/influen1.htm
Sito del Canadian Coalition for Immunization Awareness & Promotion. Dedicato in particolare alle informazioni alle famiglie oltre che all’attività di sorveglianza in Canada. In inglese e francese.
http://www.cincinnatichildrens.org/health/info/chest/diagnose/influenza.htm
Pagina del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center dedicata all’influenza: cos’è, prevenzione, trattamento, sintomatologia, e vaccino antinfluenzale. In inglese.
http://www.stanford.edu/group/virus/uda/
Pagina dedicata alla storia della pandemia influenzale del
1918. In inglese.
http://www.eiss.org/index.cgi
Sito dello European Influenza Surveillance Scheme (EISS) dedicato alla sorveglianza e all’epidemiologia dell’influenza in Europa. In inglese.
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Conflitto di interessi
I potenziali conflitti di interesse riguardano:
1. possesso di azioni o stock options di aziende produttrici di vaccini pediatrici;
2. contratti di consulenza o di collaborazione professionale con aziende produttrici di vaccini pediatrici;
3. compenso ricevuto per la redazione del presente
articolo da parte di aziende produttrici di vaccini
pediatrici;
4. godimento di fondi di ricerca da parte di aziende
produttrici di vaccini;
5. compenso in occasione di relazioni scientifiche o
di incontri di formazione da parte di aziende produttrici di vaccini;
6. supporto alle spese di partecipazione (iscrizione,
viaggio, alloggio) a corsi o congressi.
Il Comitato Vaccinazioni della SIAIP è costituito da
un gruppo di esperti in campo vaccinale supportato
in parti uguali dalle 6 aziende produttrici di vaccini
pediatrici. La collaborazione con le aziende avviene
secondo i principi riportati in allegato che sono stati
sottoscritti da tutte le aziende produttrici di vaccini
pediatrici.
Il supporto economico fornito dalle aziende al Comitato Vaccinazioni della SIAIP per la redazione di questo documento ha coperto esclusivamente le spese
per le riunioni del gruppo e per le attività di segreteria.
Per quanto riguarda la presenza di potenziali conflitti di interesse tra i componenti del gruppo di lavoro
vengono dichiarate le eventuali relazioni dei singoli
partecipanti con le aziende farmaceutiche produttrici di vaccini nei 12 mesi precedenti la stesura del
documento stesso.
Azzari
Bartolozzi
Esposito
Fara
Lo Giudice
Tozzi
SPMSD
WYE, GSK
Azioni o stock
options
Consulenza
WYE
SPMSD
Compenso per
la redazione
dell’articolo
Fondi di ricerca
Compenso per
relazioni
Supporto spese
congressi
CHI, WYE
GSK, SPMSD
GSK, WYE
SPMSD, GSK,
WYE
GSK
Abbreviazioni: BAX, Baxter; BE, Berna; CHI, Chiron; GSK, Glaxo SmithKline; SPMSD, Sanofi Pasteur MSD;
WYE, Wyeth
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