Infezioni alle vie urinarie
Sono tra le più frequenti infezioni
batteriche a livello mondiale
La prevalenza varia con l’età, sesso e
fattori predisponenti
Tra gli adulti è più frequente nelle
donne nella vecchiaia stessa incidenza
Hooton, 2000; Stamm and Norrby 2001; Sobel and Kaye 2000
1
Infezioni alle vie urinarie
Coinvolge la popolazione
femminile (con fattori
predidsponenti)
giovani maschi e adulti
Può facilmente ricorrere e
progredire sino a coinvolgere la
funzionalità renale
Nicolle, Am. J. Med., 2002
2
EPIDEMIOLOGIA
•
Donne:
Circa il 5% va incontro ad un episodio di IVU prima dei 24 anni.
Si stima che almeno il 20% della popolazione femminile vada
incontro ad almeno un episodio di cistite ogni anno.
• Uomini:
Durante il primo anno di vita le infezioni sono più comuni negli
individui di sesso maschile e ridiventano tali dopo i sessant’anni per
l’ingrossamento della prostata che rende più difficile lo
svuotamento completo della vescica e favorisce il ristagno di urina
al suo interno.
• Pz.nosocomiali:
Le infezioni urinarie rapresentano il 40% di tutte le infezioni
nosocomiali di cui l’80% si verifica nei pz. con catetere vescicale.
3
IVU
Le urine che possono essere un terreno per molti
batteri “inibiscono” lo sviluppo di anaerobi e
microorganismi esigenti
La pressione osmotica, urea, il pH sono altri fattori
inibenti
Nelle donne gravide la situazione cambia
4
Con l’eccezione della mucosa
uretrale le vie urinarie sono
resistenti alla colonizzazione
Il glucosamminoglicano che è
distribuito sugli epiteli inibisce
l’adesività
Inibizione dell’adesione batterica
(pentosopolisulfato, mesoglicano)
5
Infezioni delle vie urinarie
IVU
Ultimo tratto (≈ 1 cm) uretra
ospita PMN proveniente da cute e
intestino, per il resto l’apparato
urinario è zona sterile
6
7
IVU
modalità di arrivo dei germi
• Via ascendente o uretrale (m.i. dall’uretra
distale, dal vestibolo vaginale, dal perineo)
• via ematica (raramente)
• via linfatica: raramente
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IVU
fattori predisponenti
1) gravidanza:
- +estrogeni → dilatazione ureteri, pelvi,
vescica, adesività E.coli
- utero ingrossato → compressione ureteri e
vescica → ristagno urina
2) 60-65 aa modificazione della PMN
prolasso e incompleto
svuotamento vescica
9
IVU
fattori predisponenti
• 60-65 aa
- ipertrofia prostatica
- diminuita secrezione prostatica
(minor attività antibatterica)
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Fattori che influenzano l’instaurarsi di
una IVU
•
•
•
•
Malattia di base
Malattie metaboliche, ostruttive e iatrogene
Cateteri
Rapporti sessuali, che promuovono il reflusso
vescicale nella donna, malformazioni, urolitiasi,
ipertrofia prostatica.
• L’ampia diffusione di questa patologia da E. coli è
sostenuta da pochi sierotipi, circa 10, sugli oltre 150
riconoscibili in base a tipizzazione degli antigeni 0, H
e K.
11
Fattori predisponenti
12
13
Caratteristiche dei patogeni
• Spiccate proprietà adesive alle cellule
uroepiteliali e vaginali
• Presenza di fimbrie (codificate dal cromosoma)
• Molte adesine sono resistenti al mannoso
• Alcuni microorganismi aderiscono con strutture
diverse dalle fimbrie
• I ceppi isolati da IVU sono più invasivi di quelli
isolati dalle feci
14
IVU
Più del 95% delle IVU è dovuto ad una
singola specie
Le infezioni nosocomiali sono più gravi di
quelle comunitarie
15
Enterobacteriaceae
I ceppi uropatogeni dispongono come fattori
di virulenza , oltre a quelli già citati e
comuni agli enterobatteri, di una citotossina
con attività anche emolitica (a-emolisina) e
di siderofori (aerobactina) che provvedono
all'indispensabile sequestro del ferro in un
ambiente che poco ne contiene.
16
17
Enterobacteriacee
Escherichia coli
Se dotati di fimbrie P i batteri possono progredire e
causare infezioni di notevole gravità del parenchima
renale (pielonefriti). I sintomi, quando presenti (è
frequente anche una “batteriuria asintomatica”),
sono costituiti da: disuria1, pollachiuria2, stranguria3
e, in caso di infezione delle alte vie si aggiungono
febbre e dolore in sede lombare.
1 difficoltà o irregolarità nell’emissione urina
2 emissioni di urina più frequenti
3 emissione difficoltosa e intermittente dell’urina, spesso a gocce
18
Escherichia coli
E’ il patogeno opportunista più frequentemente
rappresentando circa il 25% del ceppi che
vengono identificati e saggiati nell'antibiogramma.
E’ l’agente eziologico dell'80-90% delle infezioni
delle vie urinarie in ambito comunitario.
Dall'intestino, dove alberga nella popolazione
microbica normale, può colonizzare le vie urinarie
con meccanismo solitamente ascendente anche
grazie alla sua mobilità per flagelli peritrichi e alla
presenza di fimbrie (tipo 1) che ne permettono
l'adesione al recettori specifici (D-mannoso) delle
cellule uroepiteliali delle basse vie escretrici.
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Caratteristiche dei patogeni
• Proteus può risalire le vie urinarie
controcorrente il flusso delle urine
• La capsula (antifagocitaria) emolisine,
citotossicità, LPS
• Ureasi (Proteus, Corynebacterium) alta
concentrazione di ammoniaca, inattivazione
del complemento, chemiotassi
20
IVU
altri patogeni
• Miceti: Candida in pz. diabetici, portatori di
catetere a permanenza, chemioterapia
prolungata
• Immunocompromessi, trapianti renali
• Virus: non comuni, generalmente IVU è
secondaria ad altra patologia
21
Manifestazioni cliniche
Principali segni e sintomi:
1. Bruciore urinario
2. Pollachiuria
urinazione frequente
3. Nicturia
urinazione notturna
4. Stranguria
minzione lenta e dolorosa
5. Tenesmo
contrazione dolorosa dello sfintere
6. Altro:
22
IVU
Basse vie: cistite (vescica)
uretrite (uretra)
Alte vie: nefrite interstiziale
pielonefrite, ascessi
renali e perirenali
sintomatologia: da batteriuria
asintomatica a pielonefrite acuta
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BATTERIURIA ASINTOMATICA:
Presenza di batteri nelle urine in assenza di
sintomatologia
24
Tratto inferiore
CISTITE ACUTA (uretrite, prostatite):
infiammazione dell’epitelio uretrale
e/o vescicale in seguito a invasione batteria
25
Tratto superiore
PIELONEFRITE ACUTA:
risposta infiammatoria del parenchima renale
all’invasione batteria
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SINDROME URETRALE ACUTA:
condizioni patologiche caratterizzate
dalla presenza di disuria* e pollachiuria**,
non riconducibili alla precedente definizione
di cistite acuta
*difficoltà o irregolarità nell’emissione urina
**emissioni di urina più frequenti
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PARAMETRI UTILI ALLA DIAGNOSI DI INFEZIONI
DELLE VIE URINARIE
PIURIA:> 8 leucociti per mm3
rappresenta la risposta infiammatoria dell’apparato
urinario all’invasione da parte dei microoganismi
infettanti.
E’ il mezzo più rapido per stabilire la presenza di un danno
e differenziare così la colonizzazione dell’infezione.
28
INDAGINI APPROFONDITE PER LOCALIZZARE LA
SEDE DELL’INFEZIONE
• Cistoscopia con cateterismo uretrale
• Biopsia renale
• Esami radiologici
• Test di Thomas
• Individuazione, nelle urine o nel siero, di anticorpi o
sostanze correlabili con una IVU (a-2-microglobulina
urinaria, isoenzima della lattico-deidrogenasi, ecc.)
29
30
IVU
Diagnosi
• Essenzialmente diretta
• Campione urina (mitto intermedio, scartare il
primo getto)
• Prelievo sovrapubico: ad es. per anaerobi
• Cateterizzazione: rischio di portare germi in
vescica
• Standardizzare il tempo per il prelievo
dall’ultima minzione
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METODI DI SCEENING DELLE INFEZIONI DELLE VIE
URINARIE CON METODI MICROSCOPICI DIRETTI
Esame microscopico “a fresco” di
urine non centrifugate (scarsamente
affidabile)
Esame microscopico di un preparato
colorato del sedimento urinario
(sensibilità elevata)
32
IVU
esame diretto
Urina non centrifugata
Gram: 1 batterio per campo≥ 105 cfu/ml
A fresco: piuria 1 leucocita/campo 5-10/ml
Esame colturale (AS, Sabouraud,
McConkey)
• Quantificazione
• PAR test (presenza di antibiotici)
•
•
•
•
33
IVU
INTERPRETAZIONE URINOCULTURA
• < 103 cfu/ml probabile contaminazione
• 103 – 105 cfu/ml possibile infezione
• > 105 cfu/ml probabile infezione
Da tenere un considerazione : sintomatologia,
uso di atb, piuria (es. M. tubercolosis),
infezioni da anaerobi, pazienti a rischio
34
35
BATTERIURIA SIGNIFICATIVA:
Presenza di batteri nelle urine
In concentrazione superiore a
100.000 CFU/ml
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Interpretazione dei risultati dell’urinocoltura
Prelievo del
campione d'urina e
paziente
Significativo
Non significativo
Getto intermedio.
Femmina con cistite.
Patogeno potenziale /ml
>102 UFC.
Urine LE* positive.
Quantità di patogeno
potenziale ≤ quantità di
popolazione
contaminante.
Getto intermedio.
Femmina con pielonefrite.
Patogeno potenziale /ml
>105 UFC.
Urine LE positive.
Quantità di patogeno
potenziale ≤ quantità di
popolazione
contaminante.
La colorazione di Gram rivela
la presenza del patogeno
potenziale nei neutrofili e/o
nelle cellule di sfaldamento.
Getto intermedio.
Batteriuria asintomatica.
Patogeno potenziale /ml
>105 UFC.
Urine solitamente LE
negative.
Patogeno potenziale /ml
<105 UFC.
Quantità di patogeno
potenziale ≤ quantità di
popolazione
contaminante.
Conferma tramite ripetizione
dell'esame quando
clinicamente indicato.
Getto intermedio.
Maschio con IVU.**
Patogeno potenziale /ml
>103 UFC.
Urine LE positive.
Patogeno potenziale /ml
<103 UFC.
Quantità di patogeno
potenziale ≤ quantità di
popolazione
contaminante.
.
Urine ottenute con
catetere
Tutti i pazienti.
Patogeno potenziale /ml
>102 UFC.
Urine LE positive nei
pazienti sintomatici.
Patogeno potenziale /ml
<102 UFC.
Urine LE negative.
La colorazione di Gram rivela
la presenza del potenziale
patogeno nei neutrofili e/o
nelle cellule di sfaldamento
Catetere permanete.
Tutti i pazienti.
Patogeno potenziale /ml
>103 UFC.
Possibilità di isolamenti
polimicrobici.
Batteriuria riscontrata in
pazienti asintomatici.
Urine LE positive o
negative.
Non si esegue la coltura a
meno che il paziente sia
sintomatico.
*LE leucocito-esterasi.
**IVU infezione delle vie urinarie.
Informazioni aggiuntive
per interpretare la
significatività
dell'isolato
37
38
Il sistema URO-QUICK
Generalità
Uro-Quick è utilizzato da tempo per la
valutazione del numero di batteri presenti
in un campione di urina, il sistema è così
rapido che entro le 3 ore è possibile
stimare la positività del campione
Sonak and Thoholte 1985; Bert et al. 1995; Soro et al., 1995; Breda, 1996;
Iverson et al 1999; Branca et al 2001.
Caratteristiche generali del sistema
Uro-Quick
• Rilevazione della crescita microbica con tecnica light
scattering.
• Caricamento continuo dei campioni.
• Visualizzazione delle curve di crescita batterica.
• Risultati ottenuti in tempi estremamente ridotti
rispetto al metodo tradizionale.
• Nessuna difficoltà o soggettività di interpretazione
dei risultati.
Tecnica light scattering
Il raggio laser polarizzato viene indirizzato sulle
provette contenenti brodo eugonico in cui è dispensato
il campione. I segnali che nascono dalla diffusione della
luce vengono analizzati ed elaborati da un software in
modo da essere tradotti in curve di crescita che
permettono di rilevare la carica microbica.
Tecnica light scattering
L’abbinamento di questa tecnica con
l’elaborazione cinetica delle curve di crescita
batterica assicura una sensibilità 100 volte
superiore a quella degli altri sistemi
fotometrici tradizionali ed un risultato
affidabile nella valutazione della carica
microbica espressa in CFU/ml in sole 2-3 ore.
IVU COMUNITARIE
Netta predominanza di E. coli
(70-80%)
Studi epidemiologici
Conoscenza dell’incidenza delle resistenze
Terapia empirica
IVU NOSOCOMIALI
Possibile acquisizione della popolazione
microbica ospedaliera da parte del paziente
Difficoltà di predire l’antibiotico-sensibilità
Terapia
empirica
Possibilità di fallimenti
terapeutici
Urinocoltura +
Antibiogramma
Trattamento
efficace
Metodiche tradizionali
Antibiogramma disponibile
dopo 24-48 ore
Perfezionamento o
correzione della terapia
Sistema UROQUICK
Esecuzione
dell’antibiogramma
direttamente sul
campione di urine
Risultati disponibili
in 6-8 ore
Instaurazione
tempestiva della
terapia più appropriata
47
48
UF-1000 è un citofluorimetro a
flusso per l’analisi delle urine basato
su una tecnologia laser a diodi
mediante uso di composti specifici
per la colorazione degli acidi
nucleici, caratterizzato da una soglia
di rilevamento dei batteri pari a
1000 UFC/ml.
49
UF-1000
Sono stati analizzati 1024 campioni con UF-1000.
228 (22,8%) sono risultati positivi per (cariche
batteriche superiori a 1000 UFC/ml). I dati
ottenuti sono risultati concordanti con quelli
registrate con le analisi tradizionali (20,5%).
18 campioni sono risultati positivi solo per UF1000, ma non con il sistema tradizionale .
50
UF-1000
Il vantaggio di SYSMEX UF-1000 è sicuramente
dovuto all’ottenimento immediato dei risultati
dopo la lettura di ogni singolo campione che è
superiore a qualsiasi altro strumento o metodo
di analisi utilizzato (circa 1 min dopo la carica).
51
UF-1000
La lieve discordanza dei risultati ottenuti può essere
dovuta alla taratura estremamente bassa di UF1000. Questo consente in tempi brevissimi di
scartare tutti i campioni negativi con enorme
risparmio di tempo e di materiale. Per i campioni
positivi vale il criterio della routine e cioè, la carica
batterica ha un significato in base al tipo di paziente
considerato, come nel caso di pazienti cateterizzati
o pediatrici.
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Raccolta campione per
Ureaplasma,Mycoplasma,Chlamydia
• Donna: Tampone cervicale,urine primo getto
• Uomo: urine primo getto, spermicoltura,
urinocoltura dopo massaggio prostatico,
tampone uretrale
53
Tubercolosi renale
• Tutte le urine del mattino
• Per 3 giorni consecutivi
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Campione
INDIPENDENTEMENTE DAL TIPO DI PRELIEVO , IL
CAMPIONE NON DEVE ESSERE MANTENUTO
A TEMPERATURA AMBIENTE PER LUNGO
TEMPO (> 1 ORA).
entro 24 h, se addizionato di borato o polivinilpirrolidone (PVP) e conservato a +4°C
Non congelare il campione
REFRIGERARE O INVIARE SUBITO AL
LABORATORIO
55
IVU
Comunità
• Infezioni endogene (batteri intestinali)
• E.coli 75-90% seguono Proteus e altre
Enterobacteriaceae, S.saprophyticus
• Forme renali ematogene da Micobatteri
56
IVU
Ambiente nocosomiale
• E.coli 50% seguono Proteus e altre
Enterobacteriaceae, Pseudomonas,
Acinetobacter
• E.faecalis, E.faecium, S.epidermidis
• 80% delle IVU sono dovute a pazienti
cateterizzati (infezioni endogene)
• Infezione esogena: manifestazione e manovre
strumentali
• chemioresistenza
57
58
PAZIENTI CATETERIZZATI
Nei pazienti cateterizzati i segni clinici di infezione
urinaria sono spesso atipici o assenti.
Anche se è da ritenere sempre valido come valore
soglia una conta di 10 ⁵ CFU/ ml, è stato dimostrato
che nei pazienti cateterizzati in assenza di
trattamento antibiotico intercorrente, colonizzazioni
delle urine a bassa carica ( 10 ²) progrediscono nel
95 % dei casi a cariche batteriche superiori a 10⁵
nelle prime 24 h.
La batteriuria si risolve spontaneamente nella
maggior parte dei casi alla rimozione del catetere.
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PREVENZIONE
Ridurre l’uso del catetere uretrale
Attuare misure efficaci a ridurre il rischio di
contaminazione del sistema di drenaggio
Prevenire le complicanze nei pazienti
batteriurici.
RIDUZIONE DELL’USO DEL CATETERE
Non utilizzare il catetere per ottenere
campioni di urina
No prima del parto
Rimuovere il catetere appena possibile.
60
IVU NON COMPLICATE
Influenzano, se non trattate:
• la salute della gravida (anemia,
pielonefrite, ipertensione) e del feto
(parto pretermine, basso peso alla
nascita)
• lo sviluppo mentale del bambino
•
Nicolle, Am. J. Med., 2002
61
IVU NON COMPLICATE
NELLA DONNA:SCOPO DEL
TRATTAMENTO
Eradicare l’infezione
Ridurre la morbidità dovuta a:
recidive
reinfezione
Stamm and Norrby, CID (S), 2001; Nicolle, Am. J. Med., 2002
62
STRATEGIE TERAPEUTICHE
Trattare ciascun episodio
•
regimi brevi (dose singola)
•
una dose al giorno per 3 giorni
di un antibiotico
EFFICACE
Warren et al., CID, 1999; Nicolle, Am. J. Med., 2002
63
TERAPIA CON DOSE SINGOLA
VANTAGGI
• Compliance
• Meno effetti collaterali
• Costi ridotti
Stamm and Norrby, CID (S), 2001; Naber, JAC(S), 2001
64
Dal 1988
FOSFOMICINA TROMETAMOLO
è stata ampiamente utilizzata
in molti Paesi Europei per la
TERAPIA IN DOSE SINGOLA
Delle UTI NON COMPLICATE
65
TERAPIA CON DOSE SINGOLA
Generalmente NON E’ BASATA SU
ACCERTAMENTI MICROBIOLOGICI
IN TERAPIA EMPIRICA
Una forte prevalenza di resistenza
negli uropatogeni
LIMITA DRASTICAMENTE
L’EFFICACIA di QUALSIASI TIPO
di APPROCCIO
IDSA Guidelines, CID, 1999
66
RESISTENZA E TERAPIA EMPIRICA
E.coli
COTRIMOSSAZOLO-resistente
NON è eradicato
(< 50% cura contro > 90% se S)
Recenti RACCOMANDAZIONI
Consigliano di NON USARE
il farmaco se la resistenza si situa
> 10-20%
in comunità
Lo stesso può valere per altri antibiotici
Warren et al., CID, 1999; Lee and Miller, CID, 2001; Nicolle, Am.J. Med., 2002
67
IVU
terapia
• Aminopenicilline**, chinoloni, fosfomicinatrometamolo*, cotrimossazolo# (non compilcate) 3gg
esame di controllo:
• guarigione
• Recidiva reinfezione da altro germe
• Parentale ad ampio spettro 2-3 gg poi orale
10gg(compilcate)
* Unica dose ** + inibitore # dove R <20%
68
SULLA BASE DELL’ESAME
BATTERIOLOGICO SI POSSONO
DISTINGUERE DIVERSE RISPOSTE AL
TRATTAMENTO
 GUARIGIONE
 PERSISTENZA del microorganismo
nelle urine durante terapia
69
SULLA BASE DELL’ESAME BATTERIOLOGICO
SI POSSONO DISTINGUERE DIVERSE
RISPOSTE AL TRATTAMENTO
 RICADUTA causata dal riemergere del
microorganismo infettante originale a
causa della incapacità della terapia
somministrata a eradicare l’infezione del
tessuto renale
 REINFEZIONE causata dall’ingresso di un
nuovo microorganismo nell’apparato
urinario
70
INVASIONE CELLULARE da parte di
batteri enteropatogeni
71
Biofilms
within
cells
Intracellular bacterial communities (IBCs) are seen as ‘pods’
on the surface of infected mouse urinary epithelium.
Numerous pods cover the tissue surface in this scanning electron micrograph.
Formation of biofilm-like pods protects the bacteria from immune clearance, thus allowing
the pathogen to build up to extremely high levels.
The pod consists of one cell that is completely filled with intracellular bacteria.
An IBC is visible inside the epithelium.
The green fluorescence protein-expressing bacteria form a dense sphere within the cell.
Anderson et al., Trends in Microbiology, 2004
73
74
VBNC
viable but non culturable
(Xu et al. 1982)
I batteri in stato VBNC sono
metabolicamente attivi ma non sono in
grado di attuare i processi divisionali
che portano alla formazione di colonia
sui terreni di coltura normalmente
utilizzati per il loro rilevamento
75
FATTORI CHE INFLUENZANO
L’ATTIVAZIONE DELLO STATO
VBNC
Scarsità di nutrienti
Temperatura
Luce
Salinità
Pressione idrostatica
Ossigeno
Trattamento con antibiotici
76