LA REAZIONE AVVERSA E
LA SEGNALAZIONE
SPONTANEA
FARMACOVIGILANZA
Disciplina che si occupa di segnalare e
studiare le reazioni avverse prima della
commercializzazione (pre-marketing),
durante le sperimentazioni cliniche, e dopo
l’AIC (post-marketing). Per realizzare
l’obiettivo utilizza varie metodiche tra cui la
segnalazione spontanea delle reazioni
avverse.
Segnalazione spontanea di
ADRs
La sorveglianza delle reazioni avverse è
uno strumento fondamentale per la
definizione del profilo di tollerabilità di un
farmaco nelle sue reali condizioni di
impiego e in un numero sufficientemente
elevato di pazienti
REAZIONE AVVERSA DA FARMACI
(WHO, 1970)
Reazione indesiderata e dannosa
verifica
in
risposta
ad
un
che si
farmaco
somministrato a dosaggi normali per la
profilassi, la diagnosi o la terapia di una
malattia o per la modificazione di una
funzione fisiologica
CRITICHE ALLA DEFINIZIONE
“CLASSICA” DI REAZIONE AVVERSA

il termine “dannosa” è troppo vago, e rischia di
includere anche reazioni decisamente minori.

le ADRs dovute ad “errori” di trattamento non
sono espressamente considerate

le potenziali reazioni avverse da contaminanti
(ad es. in preparazioni erboristiche) o da
eccipienti non sono incluse nella dizione “ADRs”
PROPOSTA DI EDWARDS ED
ARONSON (2000)
Una reazione spiacevole o dannosa in
misura clinicamente rilevante, che deriva
da un intervento correlato all’uso di un
prodotto medicinale, che mette in guardia
circa il rischio di ulteriori somministrazioni,
che richiede prevenzione o trattamento
specifico, modifiche del regime di
somministrazione o sospensione del
prodotto.
REAZIONE AVVERSA
INASPETTATA
Reazione la cui natura e severità non è
riportata
nel
foglietto
illustrativo
o
nell’AIC o che sia inattesa rispetto alle
caratteristiche del farmaco.
EVENTO AVVERSO
Qualsiasi episodio sfavorevole di natura
medica che si verifichi in un paziente o in
un
soggetto
partecipante
in
una
sperimentazione clinica al quale sia stato
somministrato un prodotto farmaceutico e
che non deve avere necessariamente una
relazione causale con tale trattamento
POSSIBILI CLASSIFICAZIONI
DELLE REAZIONI AVVERSE
Per
tipo
Per
gravità
Per
nesso di causalità
CLASSIFICAZIONE PER TIPO
A (dose-dipendenti)
- Relativamente frequenti
- Correlate al meccanismo d‘azione del
farmaco
- Prevedibili
- Bassa mortalità
Es: sindrome serotonergica da SSRIs
B (non dose-dipendenti)
Es: ipersensibilità alla penicillina
C (dose- e tempo-dipendenti)
-
Rare
Non correlate al meccanismo d’azione
Imprevedibili
Elevata mortalità
- Rare
- Legate al trattamento ripetuto
Es: soppresione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene da corticosteroidi
CLASSIFICAZIONE PER TIPO
D (tempo-dipendenti)
- Rare
- Generalmente dose-dipendenti
- Si manifestano diverso tempo dopo
l’uso
Es: discinesia tardiva da neurolettici, teratogenicità, carcinogenicità
E (da sospensione)
- Rare
- Si manifestano subito dopo la
sospensione
Es: sindrome da sospensione da oppiacei, ischemia miocardica da
sospensione di -bloccanti
F (da inefficacia terapeutica)
- Relativamente frequenti
- Dose-dipendenti
- Spesso causate da interazioni tra
farmaci
Es: ridotta efficacia di contraccettivi orali usati in associazione ad
induttori enzimatici
REAZIONE AVVERSA GRAVE
è
mortale
 mette il paziente in pericolo di vita
 causa o prolunga l’ospedalizzazione
 determina disabilità permanente
 provoca danni al prodotto del
concepimento
PER NESSO DI CAUSALITA’
Certa
 Probabile
 Possibile
 Improbabile
 Sconosciuta
(non classificata o non classificabile)

I procedimenti utilizzabili per stabilire il
nesso di causalità tra farmaco ed evento
sono diversi:
- giudizio clinico
- utilizzo di linee-guida per patologia
- applicazione di una serie di criteri di tipo
“farmacologico”
- utilizzo di alberi decisionali o di algoritmi
formali
Qualunque
metodo
si
scelga,
gli
elementi fondamentali da prendere in
considerazione sono i seguenti:
-
intervallo temporale
-
presenza di cause alternative
-
risposta alla sospensione (dechallenge)
-
risposta alla risomministrazione (rechallenge)
ALGORITMO DI JONES (FDA)
no
Associazione temporale favorevole?
Relazione causale
improbabile
sì
Relazione causale
possibile
no
Sospensione
sì
no
Reazione scomparsa o attenuata?
Relazione causale
possibile
sì
Risomministrazione
no
sì
sì
Reazione ricomparsa?
sì
Relazione causale
molto probabile
Reazione attribuibile
a condizioni cliniche?
no
Relazione causale
possibile
no
Relazione causale
probabile
Perché non prima ?
Le Fasi di Studio dei Farmaci
TIPO DI STUDIO
Fase preclinica
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
OBIETTIVI
studio del meccanismo di
azione
studio della farmacocinetica,
farmacodinamica,
tollerabilità preliminare
studio della attività e della
sicurezza, rapporto
dose/risposta, pianificazione
di studi più estesi
studio dell’efficacia e delle
reazioni avverse (rapporto
sicurezza/efficacia), valore
terapeutico relativo/assoluto;
condizioni dello studio più
possibile vicine a quelle delle
normali condizioni d’uso
utilizzazione del farmaco,
efficacia e tossicità dopo
l’immissione in commercio
del farmaco
SU CHI?
esperimenti su animali
volontari sani, pazienti
selezionati (circa 10)
numero limitato di pazienti
selezionati, spesso in stadio
avanzato di malattia (10-30)
gruppi di pazienti più
numerosi, possibilmente
diversificati (più di 100)
popolazione generale che
utilizza il farmaco
Differenza tra studi clinici controllati
(RCTs) e normale pratica clinica
Normale pratica
clinica
RCTs
102 -103 numero di pazienti
breve termine
gruppi a rischio
esclusi
ben definito
durata
lunga durata
popolazione
potenzialmente la
popolazione generale
problema clinico
spesso poco definito
1 o pochi
numero di farmaci
costante
dose
continuo
profilo d’uso
eventi ben raccolti
fino a 106
follow-up
a volte molti
spesso variabile
intermittente
meno accurato
Segnalazione spontanea di
ADRs
La sorveglianza delle reazioni avverse è
uno strumento fondamentale per la
definizione del profilo di tollerabilità di un
farmaco nelle sue reali condizioni di
impiego e in un numero sufficientemente
elevato di pazienti
SEGNALAZIONE SPONTANEA DI
ADR
La segnalazione spontanea di
ADR
è
la
descrizione
dell’occorrenza di un evento
sfavorevole
fornita
da
un
osservatore a seguito di un
sospetto legame causale con
l’assunzione di un farmaco in
uno specifico paziente.
SEGNALAZIONE SPONTANEA DI
ADR
VANTAGGI





costa poco, richiede risorse economiche e
organizzative limitate
si applica a tutti i farmaci in commercio
si osservano tutte le categorie di pazienti
consente di identificare i fattori predisponenti al
verificarsi di ADRs
consente di identificare nuove ADRs anche
quelle rare
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA
SVANTAGGI
sottosegnalazione e segnalazione selettiva
 informazioni raccolte in modo incompleto
 tasso di segnalazione variabile nel tempo
 non si ottengono informazioni dirette
sull’incidenza delle reazioni

LIVELLO OTTIMALE DELLE
SEGNALAZIONI



300 segnalazioni anno/milione di abitanti;
30% di natura grave e provenienti da almeno il 10% dei medici.
In queste condizioni la comunità può essere ragionevolmente sicura
che ADR importanti siano identificate in un tempo ragionevolmente
breve.

In Italia 120 segnalazioni anno/milione di abitanti
EFFICIENZA DEL SISTEMA DELLE
SEGNALAZIONI SPONTANEE
1. FATTORI CONNESSI CON LA NATURA DELLE ADRs
Non si segnala perché si ritiene che l’ADR
 sia di scarsa rilevanza clinica
 non esista certezza di relazione tra causa ed effetto
 siano già note perché già descritte
FATTORI ORGANIZZATIVO GESTIONALI DEL SISTEMA DI FV
La segnalazione è ostacolata per
 Indisponibilità del modulo
 Mancata conoscenza dell’ufficio ricevente il modulo
 Incertezza su quali ADRs segnalare
2.
QUALI REAZIONI SEGNALARE
1.
2.
3.
Sospette reazioni anche non gravi a farmaci nuovi in
commercio da due anni
Sospette reazioni a vaccini
Sospette reazioni gravi ed inattese per tutti gli altri
farmaci