“....la terra datrice di biade produce moltissimi
farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti mortali....”
(Omero, Odissea, trad. R. Calzecchi Onesti, Einaudi, Torino 1972,
libro IV, vv.219-232).
“Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la
stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto
nei vari casi.
I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora
giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui
sono adoperati”
(Ippocrate, De locis in homine).
Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna,
hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci
Anno
Farmaco
Reazione
1880
Cloroformio
Arresto cardiaco
1937
Sulfanilamide
Avvelamento da dietilenglicole
1952
Cloramfenicolo
Anemia aplastica
1954
Stalinon
Avvelenamento fatale
1961
Talidomide
Focomelia
1966
Contraccettivi
Tromboembolismo
1967
Simpaticomimetici
Morti da asma
1972
Dietilstilbestrolo
Carcinoma vaginale
E le “crisi” continuano……………cerivastatina, rofecoxib…?.
Reazioni avverse da farmaci (ADR):
dimensione del problema
 Secondo Moore e coll. (BJCP 1998) il 5-10% dei
pazienti trattati con farmaci ha una ADR………
Reazioni avverse come causa di ricovero
ospedaliero: dati dalla letteratura
Tipo di studio
Monitoraggio intensivo
Paese
N. pz. % Ricoveri
USA (’74)
7.017
3,7
Studio prospettico (1 a.)
DK (’92)
1.999
11,4
Studio prospettico (2 a.)
HK (’92)
1.701
4,4
Studio prospettico (6 m.)
LIB (’98)
1.745
10,2
Analisi cartelle cliniche
IT (’99)
5.497
2,4
Studio prospettico (1 m.)
FR (’99)
1.235
2,5
Studio prospettico (8 m.)
USA (’01)
3.238
1,4
Meta-analisi (21 studi)
USA (’98)
28.017
4,7
Reazioni avverse in Ospedale:
dati dalla letteratura
Rivista
Anno
Paese
N. pz.
Incidenza %
NEJM
1991
USA
30.000
3,7
JAMA
1997
USA
91.574
2,4
JAMA
1997
USA
4.108
5
BJCP
1998
Francia
329
6,4
EJCP
1999
Israele
199
32,0
Germania
379
12,1
USA
34.463
10,9*
Drug Saf 2000
JAMA
1998
*Incidenza reazioni gravi: 2,1%, reazioni fatali: 0,19%
Reazioni avverse da farmaci (ADR):
dimensione del problema
 Lazarou e coll. (JAMA 1998) hanno stimato che
negli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti
(95% CI: 76.000-137.000) provocati da ADR.
Questo dato classificherebbe le ADR come la
quarta causa di morte negli USA……………
Principali cause di morte negli USA nel 1994

Malattie cardiovascolari
743.460

Tumori
529.904

Stroke
150.108

ADR
106.000

Malattie polmonari
101.077

Incidenti
90.523

Polmonite
75.719

Diabete
53.894
Farmaci ritirati dal commercio per
motivi di tossicità

Dal 1961 (talidomide) al 2004 (rofecoxib)
>150

Dal 1972 al 1994 (22 anni) nel Regno Unito
21 (Jefferys et al. Br J Clin Pharmacol, 1998)

Dal 1989 al 1999 (10 anni) in Spagna
22 (Amaiz et al. Eur J Clin Pharmacol, 2001)

Dal 1997 al 1998 (1 anno) in USA
5 (Friedman et al. JAMA, 1999)
Reazioni avverse da farmaci (ADR):
dimensione del problema
 E’ stato calcolato che i costi diretti da ADR vanno
da 30 a 130 bilioni di dollari in un anno, superiori a
quelli provocati dal diabete (Suh e coll. Ann.
Pharm. 2000).
 Secondo uno studio francese il costo di una
reazione avversa causa di ricovero è di 11.357 €
per letto ospedaliero per anno (Lagnaoui e coll.
EJCP 2000).
REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS
(Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)
Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non
intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate
nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.
DEFINIZIONE DI R. EDWARDS E J.K. ARONSON
(Lancet 2000; 356: 1255-9)
Una reazione dannosa o spiacevole di una certa entità, dovuta
all’uso di un medicinale, che rappresenta un rischio per ulteriori
somministrazioni, che richiede prevenzione o trattamento specifico
o modificazioni del dosaggio o sospensione del prodotto.
REAZIONE AVVERSA DA FARMACI
DEFINIZIONE DI GRAVITÀ
Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo,
ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga
l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità
persistente o significativa, comporta una anomalia
congenita o un difetto alla nascita.
Reazioni Avverse da Farmaci
Definizione di INTENSITA’
Si intende il grado di manifestazione clinica di una
reazione che può essere:
LIEVE – MODERATA - RILEVANTE
Questa quantificazione non sempre coincide con la gravità,
es. un prurito rilevante può non essere una grave reazione
avversa. In altre parole una reazione avversa grave
preoccupa il medico ma non necessariamente il paziente (es.
leucopenia), una reazione di intensità rilevante preoccupa il
paziente ma non necessariamente il medico (es. prurito)
REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni ADR SPECIFICA
La reazione ha come unica causa un determinato
farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause.
Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololo.
ADR ASPECIFICA
La reazione oltre che provocata da un farmaco può
avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause.
Esempio: diarrea da antibatterici.
La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche
Esempi di patologie con un’alta frazione di casi dovuti ai farmaci
Stima dei casi correlati
ai farmaci (%)
Necrolisi epidermica tossica
80
Agranulocitosi
70
Eritema multiforme
50
Anafilassi
45
Emorragia GI
30
Anemia aplastica
20
Asma
10
Uremia (cronica)
10
Pancreatite acuta
<10
Cadute traumatiche
7
Incidenti d’auto
2-6
Patologia
CLASSIFICAZIONE DELLE ADR
IN BASE AL MECCANISMO
 Effetti collaterali
 Effetti tossici
 Reazioni immuno-mediate
(ipersensibilità o allergie)
 Reazioni farmacogenetiche
(idiosincrasia, iperattività)
 Farmacodipendenza
 Teratogenesi (embrio- fetotossicità)
EFFETTI COLLATERALI
Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si
verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti
essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo
 Cefalea da nitrati
 Nausea da digitale
 Ipokaliemia da diuretici
EFFETTI TOSSICI
Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare
anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate
condizioni cliniche
 Alcalosi respiratoria da aspirina
 Danno epatico da paracetamolo
 Aritmie da digitale
Reazioni immuno-mediate
Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione fra un
antigene esterno e anticorpi prodotti dall’organismo o linfociti
sensibilizzati. I farmaci possono indurre reazioni allergiche nei
seguenti modi:
1. Il farmaco può essere una proteina
potenzialmente immunogenica
2. Può diventare un antigene completo in seguito
al legame con proteine endogene
3. Può causare o potenziare una reazione fra
un antigene self modificato e un anticorpo
4. Può causare la sintesi di autoanticorpi
Esempi di reazioni avverse da farmaci
su base immunologica
Cute
 Orticaria
 Rash maculopapulare
 Eritema nodoso
 Eczema
 Eruzione lichenoide
 Vasculite
 Sindrome di Stevens-Johnson
 Necrolisi epidermica tossica
Sangue
 Trombocitopenia
 Agranulocitosi
 Anemia emolitica
 Anemia aplastica
Fegato
 Epatite colestatica
 Epatite epatocellulare
Rene
 Nefrite interstiziale
 Glomerulonefrite
Polmone
 Polmonite (eosinofila,
alveolare, interstiziale)
Sistemiche
 Anafilassi
 Vasculiti
 Malattia da siero
 LES
Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche
Anafilassi
 Aspirina
 Cefalosporine
 Diclofenac
 Penicilline
 Streptochinasi
 Cotrimossazolo
 Suxametonio
 Tiopentale
 Tubocurarina
Discrasie ematiche
 Captopril
 Clorpromazina
 Penicilline
 Penicilline
 Sulfasalazina
 Cotrimossazolo
 Ac. Valproico
 Ticlopidina
Reazioni epatiche
 Carbamazepina
 FANS
 Alotano
 Fenitoina
 ACE-inibitori
 Amiodarone
Reazioni cutanee
 Carbamazepina
 Penicilline
 Lamotrigina
 Fenitoina
 Fenobarbitale
 Fluorochinoloni
Reazioni immunologiche di tipo I o anafilattiche
Mediata da:
Organi principalmente colpiti
IgE che si legano ai mastociti Tratto gastroenterico
ed ai basofili e causano
(allergia alimentare)
liberazione di mediatori
dell’infiammazione
Cute
(orticaria e dermatite atopica)
Sistema respiratorio
(rinite ed asma)
Apparato cardiovascolare
(shock anafilattico)
Caratteristiche
La reazione avviene
rapidamente in soggetti
precedentemente
sensibilizzati
Reazioni immunologiche di tipo II o citolitiche
Mediata da:
Principali esempi
IgM o IgG che attivano
Anemia emolitica da:
direttamente il complemento penicillina
e determinano lesioni di
metildopa
cellule circolanti
Porpora trombotica trombocitopenica da:
chinidina
ticlopidina
clopidogrel
Agranulocitosi:
sulfamidici
Lupus eritematoso sistemico
procainamide
idralazina
Caratteristiche
La reazione si sviluppa
lentamente e reverte
dopo molti mesi dalla
sospensione del farmaco
Reazioni immunologiche di tipo III
o da immunocomplessi
Mediata da:
Principali esempi
Caratteristiche
IgG con formazione di complessi
antigene anticorpo che fissano il
complemento. Tali complessi si
depositano nell’endotelio vascolare
dando luogo ad una risposta
infiammatoria (malattia da siero)
Sindrome di Stevens-Johnson
Eritema multiforme
Artrite
Nefrite
La reazione si sviluppa
lentamente, dura 6-12
giorni e quindi scema
lentamente dopo che
l’agente responsabile è
eliminato
Reazioni immunologiche di tipo IV
o da sensibilità ritardata
Mediata da:
Principali esempi
Mediata da T-linfociti e macrofagi.
Dermatite da contatto:
Le cellule sensibilizzate vengono a
Nichel
contatto con l’antigene e si genera una
risposta infiammatoria mediata da
linfochine con infiltrazione di neutrofili
e macrofagi
Tempo di comparsa delle reazioni allergiche
0-60 min
Reazioni acute
1-24 ore
Reazioni subacute
1g-varie settimane
Reazioni ritardate
Shock anafilattico
Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre
Esantema, porpora vascolare, pneumopatie
agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da
siero, angioite allergica
Malattie di organo, dermatiti
Epidemiologia delle reazioni
allergiche da farmaci

2.7% in 48.000 pazienti in 20 anni (diagnosticate da
un allergologo) in Svizzera (Allergy, 1997)

2.3% in 15.438 pazienti in 7 anni, confermate da un
dermatologo nell’area di Boston

(JAMA,1986)
2%-3% dei pazienti ospedalizzati ha una reazione
allergica da farmaci (Allergy: Principles and Practice 1993)
Reazioni avverse su base genetica
Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la
farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai
farmaci.
IPER-REATTIVITA’
Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri
enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina,
neuropatie da isoniazide)
IDIOSINCRASIA
Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti)
Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina)
Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)
CITOCROMO P450 (CYP)
 La famiglia del gene P450 si è differenziata (in miliardi di anni)
garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di
xenobiotici.
 La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà
enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati.
 A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi
sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Il prefisso CYP è seguito
da un numero che indica la famiglia, da una lettera che indica la
subfamiglia e da un secondo numero indicante il singolo isoenzima
 Nell’uomo si conoscono attualmente: 17 famiglie, 42 subfamiglie e
55 sequenze geniche codificanti.
Percentuale dei farmaci metabolizzati da parte dei
principali isoenzimi del citocromo P450
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP1A2
CYP2A6
CYP2E1
altri non identificati
CYP3A4,5,7
Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del
polimorfismo genetico del citocromo P450
Enzima
polimorfo
Clearance
diminuita
Reazione
avversa
↓ attivazione
profarmaco
CYP2C9
Warfarin
Fenitoina
Tolbutamide
FANS
Emorragie
Atassia
Ipoglicemia
Emorragie GI (?)
Losartan
CYP2C19
Diazepam
Sedazione
Proguanil
CYP2D6
Antid. Triciclici
Antiaritmici
SSRIs
Cardiotossicità
Aritmie
Nausea
Tramadolo
Codeina
Ulteriori reazioni avverse da farmaci
Farmacodipendenza:
oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,…….
Teratogenesi:
ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin,
fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..
Malformazioni alla nascita
causate da farmaci
L’incidenza delle malformazioni congenite
viene stimata intorno al 3-4%
Il 5% di queste sarebbero causate da sostanze chimiche
Quelle da farmaci sarebbero poco meno del 1%
Ogni anno in Italia potrebbero esserci
100-200 casi di malformazioni da farmaci
?
Assunzione di farmaci in
gravidanza
% donne gravide
Uso di farmaci
61
1-3 farmaci
26
4-6 farmaci
4
>7 farmaci
10
nessun farmaco
Farmaci e gravidanza
 Gli effetti dei farmaci sull’embrione e
sul feto sono difficilmente valutabili
 Sperimentazione sugli animali insufficiente
a definire il rischio per l’uomo
 Studi epidemiologici (retrospettici e
prospettici) carenti e di difficile attuazione
Problemi legati agli studi sugli animali
 Differenza di specie
 Sensibilità diversa in ceppi della stessa specie
 Durata della gravidanza
 SNC
Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -1(Lancet 2000, 356:1255-9)
Caratteristiche
Tipo A
(Augmented)
Tipo B
(Bizarre)
Esempi
Trattamento
Correlate alla dose
Collegate al mec. d’azione
Comuni
Prevedibili
Bassa mortalità
Scoperte prima della
commercializzazione
Sindrome seroton.
da SSRI
Effetti anticolinergici
da triciclici
Dispepsia da FANS
Cefalea da nitroderivati
Ridurre la dose o
sospendere il farmaco
Non correlate alla dose
Non collegate al mec. d’azione
Non comuni
Imprevedibili
Alta mortalità
Scoperte dopo la
commercializzazione
Shock anafilattico da
penicillina
Ipertermia maligna da
anestetici
Stevens-Johnson da
lamotrigina
Emolisi da primachina
Sospendere il farmaco
ed evitarlo in futuro
continua
Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -2(Lancet 2000, 356:1255-9)
segue
Caratteristiche
Esempi
Trattamento
Tipo C
(Chronic)
Correlate alla dose
e al tempo di somministrazione
Correlate alla dose cumulativa
del farmaco
Non comuni
Soppressione
dell’asse ipotalamoipofisi-surrene da
steroidi
Ridurre la dose o
sospendere gradualmente
Tipo D
(Delayed)
Ritardate
In genere correlate alla dose
Si manifestano dopo un tempo
più o meno prolungato dalla
sospensione del farmaco
Non comuni
Carcinogenesi
Teratogenesi
Discinesia tardiva
Spesso non esiste
trattamento
continua
Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -3(Lancet 2000, 356:1255-9)
segue
Caratteristiche
Esempi
Trattamento
Tipo E
(End of use)
Da sospensione
Si manifestano subito dopo la
sospensione del farmaco
Non comuni
Sindrome da
sospensione da
steroidi od oppioidi
Risomministrare il
farmaco e sospenderlo
gradualmente
Tipo F
(Failure)
Inaspettato insuccesso
terapeutico
Correlate alla dose
Spesso causate da interazioni
tra farmaci
Comuni
Inefficacia dei CO
quando usati con
induttori enzimatici
(es. rifampicina)
Aumento del dosaggio,
considerare i farmaci
concomitanti
RILEVANTI FATTORI PER
LA COMPARSA DI ADR -1-
Relativi al farmaco
 Caratteristiche chimico-fisiche
e farmacocinetiche




Dose
Frequenza e via di somministrazione
Durata della terapia
Formulazione farmaceutica
RILEVANTI FATTORI PER LA
COMPARSA DI ADR -2-
Relativi al paziente







Età
Sesso
Gravidanza
Gravità della patologia
Patologie concomitanti-intercorrenti
Allergie
Predisposizioni genetiche
Reazioni avverse da farmaci
negli anziani
 Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti
anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da
farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000.
(Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990)
 La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata
stimata intorno al 10%.
(Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995)
 35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più
farmaci presentava almeno una ADR.
(Ann Pharmacother 2000;34:360-5)
Ricoveri ospedalieri per ADR:
una meta-analisi su 68 lavori
(Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54)
Ricoveri
per ADR
1.251
% sui ricoveri
> 65
Ricoveri
ospedalieri
7.553
< 65
116.241
4.820
4.1
totale
123.794
6.071
4,9
16,6*
*La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)
Database segnalazione spontanea Emilia Romagna-Lombardia-Veneto
Tasso di segnalazione di ADR per fascia d’età (2000-2001)
N. di report/milione abitanti/anno
350
300
250
200
150
100
50
0
0-4
5-9
10-14
15-24
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
75-...
Funzionalità degli
organi alterata
Alterata
concentrazione
farmaco
Alterata risposta
organi
Diminuita
regolazione
omeostatica
Reazione avversa
Multi-patologie
43
Terapie
multiple
Alterata
compliance
Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997
Cambiementi nella farmacocinetica
dell’anziano
44

Alterazioni nell’assorbimento gastrointestinale

Alterazioni nella motilità/tempo svuotamento
gastrico

Alterazioni nella distribuzione

Alterazioni nel metabolismo

Alterazioni nell’eliminazione
Distribuzione dei farmaci nell’anziano
45

La proporzione di tessuto adiposo aumenta, dal 18%
della massa corporea nel maschio giovane al 36%
nell’anziano, e dal 36% nella donna giovane al 48%
nella donna anziana

Tra l’età di 20 e 80 anni, l’acqua corporea totale (sia
intra che extracellulare) diminuisce fino al 15%

L’anziano ha una massa corporea magra diminuita

Le albumine plasmatiche possono diminuire dal 15 al
25% per diminuita produzione epatica nei malati
cronici, ospedalizzati, o anziani ospedalizzati
Metabolismo dei farmaci nell’anziano
46

Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema
citocromiale epatico P450, produce metaboliti che
possono essere farmacologicamente attivi.
Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel
metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del
sistema del citocromo P450 rallentano in maniera
considerevole con l’età.

Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione,
sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente
porta a formazione di metaboliti inattivi non è
generalmente influenzato dall’età.
Eliminazione dei farmaci nell’anziano
47

Nell’anziano sono ridotti la dimensione del rene, il
numero e la funzionalità dei glomeruli, il livello di
filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale
(fino al 40%)

Nell’anziano la clearance della creatinina viene
considerata una misura della funzionalità renale più
attendibile rispetto alla creatinina serica.
Apparato gastrointestinale
ed invecchiamento
 L’invecchiamento è associato ad una diminuita capacità
della mucosa gastrica a resistere ai danni, anche nelle
persone sane
 Un certo numero di fattori importanti per la citoprotezione
(flusso sanguigno, prostaglandine, glutatione, bicarbonato,
secrezione di muco) diminuiscono con l’età
 Tali modificazioni possono essere responsabili dell’alterata
funzionalità della mucosa gastrica e dell’aumentato rischio
di ulcera peptica negli anziani, in particolare in associazione
con l’uso di FANS.
Emorragie Gastrointestinali Superiori
Studio caso-controllo (2813 casi, 7193 controlli) Italia-Spagna
Incidenza e mortalità per età e sesso
10
Maschi
3.000
Femmine
8
6
2.000
4
1.000
2
0
0
Età (anni)
Tasso di mortalità
Incidenza (n./106/anno)
4.000
Alcune osservazioni riassuntive su farmaci e anziani
 Negli anziani la diminuita clearance epatica e renale di alcuni farmaci aumenta il
rischio di reazioni avverse da farmaci
 La concentrazione plasmatica, la durata d’azione e la risposta ad una
determinata dose di un farmaco possono essere alterate nell’anziano
 Le normali risposte omeostatiche alle modificazioni farmaco-indotte sono
alterate con l’invecchiamento
 Gli anziani hanno frequentemente multi-patologie ed utilizzano politerapie
 La combinazione dell’alterata attività del farmaco, dell’alterata risposta
omeostatica e dell’uso di molti farmaci contemporaneamente è responsabile
dell’aumentata frequenza di ADR nell’anziano
 Sebbene non sia facile riconoscere le ADR nell’anziano, esse sono un causa
frequente di morbilità e di ospedalizzazione
 Poiché il rischio di ADR aumenta con il numero di farmaci assunti è importante
sospendere qualsiasi trattamento non efficace
Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997
Esempi di ADR dovute a patologie
concomitanti -1Patologia
Farmaco
ADR
Meccanismo
Insuff. renale
Aminoglicosidi
Ototossicità
Inib. eliminazione
Cirrosi
Lidocaina
Tossicità SNC
Inib. metabolismo
Patologie
emorragiche
Aspirina
↑ rischio
Farmacodinamico
Gastroenterite
acuta
CO
Gravidanza
indesiderata
Inib. assorbimento
Schizofrenia
Corticosteroidi
Aggravamento
schizofrenia
Farmacodinamico
Asma
β-antagonisti
Broncospasmo
acuto
Farmacodinamico
sanguinamento
Esempi di ADR dovute a patologie
concomitanti -2Patologia
Farmaco
ADR
Meccanismo
Insuff. renale
Digossina
Toss. digitalica
Inib. eliminazione
Ulcera peptica
FANS
Emorraggia GI
Farmacodinamico
Ipertiroidismo
ACO
↓ risposta terap.
Alteraz. sensibilità
tissutale
Infezioni oculari
Corticosteroidi
topici
Esacerbazione
infezione
Farmacodinamico
Iperuricemia
Tiazidi
Gotta
Farmacodinamico
Glaucoma
Corticosteroidi
sistemici
↑ pressione
Farmacodinamico
endoculare
RILEVANTI FATTORI PER
LA COMPARSA DI ADR -3-
Estrinseci addizionali







Interazioni tra farmaci
Autosomministrazione
Interazioni con cibo/bevande
Consumo di alcool
Farmaci scaduti
Conservazione del farmaco
Inquinanti ambientali
INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL
NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322
60
50
40
30
20
10
0
0-5
6-10
11-15
16-20
Numero di farmaci prescritti
INTERAZIONI TRA FARMACI
 6.5%
di pazienti ricoverati in ospedale
ha un ADR da interazione tra farmaci

(Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521-5)
 Più
di 2000 interazioni identificate
 Più di 15000 articoli pubblicati negli
ultimi 30 anni
 Spesso scarsa informazione sulla
rilevanza clinica e sull’impatto sulla
salute pubblica

Drug Interactions newsletter, N183, 1999
INTERAZIONI TRA FARMACI

Le interazioni tra farmaci sono una delle principali
fonti di problemi clinici

Le interazioni farmacodinamiche in genere si
possono prevedere in base all’azione dei farmaci

Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile
previsione, sia quali- che quantitativamente

Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta
il principale sito di interazioni farmacocinetiche
Interazioni più frequentemente
responsabili di ricovero ospedaliero
 ACE
inibitori/potassio (3332)
 Teofillina/macrolidi (2336)
 Antidepressivi
triciclici/SSRI (1250)
 Digitale/macrolidi (1009)
Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20
IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE DI
RISCHIO PER LE INTERAZIONI
 56%
dei pazienti affermava di avere
3 o più medici curanti

Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18:
1112-20
 Il
rischio di ricevere farmaci con
potenziale interazione aumentava
con il numero di medici prescrittori
 Il rischio diminuiva quando il
paziente utilizzava un unica farmacia

Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84
INIBITORI E INDUTTORI DEL
METABOLISMO DI FARMACI
•INIBITORI
•Nefazodone
•Amiodarone
•Antimicotici imidazolici
•INDUTTORI
•Alcuni farmaci anti-HIV
•Carbamazepina
•Cimetidina
•Fenobarbital
•Macrolidi (NO azitr.)
•Fenitoina
•Isoniazide
•Rifampicina/rifabutina
•Fluorochinoloni
•Erba di San Giovanni
•Alcuni SSRI
•Inibitori pompa proton.
•Chinidina
Inibizione enzimatica
• I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante.
• Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame
competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività
enzimatica senza essere substrato dell’enzima.
• La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo.
• L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi
siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo
l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco
perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante
l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico
conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata.
• L’inibizione enziamtica in genere termina più rapidamente dell’induzione.
Induzione enzimatica
• Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una
riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla
stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori.
• Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in
maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere
individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente
occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia.
• Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque
dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un
emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del
fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto
dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con
emivita più lunga
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..

Gli anziani usano in media 2-6 farmaci
prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti

Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449-61

76% di non corrispondenza tra le
prescrizioni dei medici e quanto assunto
dai pazienti
 Correlazione con l’età del paziente e con il
numero dei farmaci prescritti
 OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo
delle discrepanze

Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129-34
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..

Il 7% delle vendite di farmaci sono dovute
ad automedicazione

I farmaci da banco sono responsabili di
più del 10% delle ospedalizzazioni da ADR

Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono
da farmaci da banco

IUPHAR Newsletter 2000, 54
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..

In Italia nel 2001 sono state vendute 304
milioni di confezioni di farmaci senza
prescrizione (SOP+OTC)

Tale numero rappresenta il 20% del totale
delle confezioni vendute

La spesa sostenuta per I farmaci da
automedicazione è stata nel 2001 di 1.705
milioni di euro, pari al 9,9% della spesa
farmaceutica totale
Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”.
Rapporto nazionale 2001 (OsMed su dati IMS Health)
Indagine conoscitiva sulle abitudini degli abitanti della
provincia di Verona nell’uso dei farmaci
NO
SI
70%
30%
Percentuale del campione che assume farmaci da banco
Indagine conoscitiva sulle abitudini degli abitanti della
provincia di Verona nell’uso dei farmaci
Altri
Antibatterici
Analgesici
FANS
0
20
40
60
80 %
Classi di farmaci assunti per autoprescrizione
Indagine conoscitiva sulle abitudini degli abitanti della
provincia di Verona nell’uso dei farmaci
Senza ricetta
Con ricetta
22%
78%
Suddivisione dei farmaci assunti per autoprescrizione in base alla prevista modalità di acquisto
I RISCHI DA FITOTERAPICI
Rischi indiretti:
 Mancata diagnosi
 Ritardo nella diagnosi
 Ritardo nell’instaurare una terapia più efficace
 Aggravamento della patologia
 Interruzione di farmaci prescritti
Rischi diretti:
 Reazioni allergiche
 Reazioni tossiche
 Interazioni con farmaci concomitanti
 Mancanza controlli di qualità
Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi
(Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000)
Aloe
Nefriti a dosi elevate, uso in gravidanza sconsigliato perché
l’irritazione intestinale può portare a congestione pelvica.
Aristolochia
Nefrotossicità ad alte dosi, effetti mutageni.
Arnica
Reazioni allergiche cutanee, gastroenteriti.
Artemisia v.
Reazioni allergiche cutanee, attività abortiva.
Camomilla
Congiuntiviti allergiche.
Efedra
Stimolazione, insonnia, tachicardia. Interazione
con antiipertensivi.
Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi
(Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000)
Kava-kava
Sedazione, rillassamento muscolare, reazioni cutanee,
sintomi neurologici, epatiti.
Senna
Rari casi di epatite.
Ricinus c.
Nausea, vomito, coliche, diarrea intensa e violenta.
Valeriana
Mutagenicità e cancerogenicità potenziale (?).
Yohimbine
Broncospasmo, LES, reazioni cutanee, vertigini,
cefalea, disturbi GI, interazioni con fenotiazine,
fenitoina, antiipertensivi e antidepressivi triciclici .
Erba di San Giovanni
Hypericum perforatum

Rimedio ampiamente venduto in tutto il mondo (negli USA le vendite
sono aumentate da 20 milioni di dollari nel ’95 a 200 nel ’97)

Come tutti i fitoterapici è venduto senza ricetta medica

Dai dati di letteratura si evince un’efficacia (rispetto al placebo)
nelle depressioni lievi o di modica entità

Il principio attivo alla base dell’aziona antidepressiva è l’iperforina

Le preparazioni in commercio variano notevolmente tra di loro per la
quantità di iperico contenuta
Erba di San Giovanni
Hypericum perforatum

Induce i citocromi CYP3A4, 1A2, 2C9 e la
glicoproteina-P. Le interazioni farmacodinamiche
sembrano dovute ad un incremento della
serotonina

Può ridurre gli effetti di molti farmaci:
inibitori delle proteasi HIV, inibitori della
transcriptasi inversa HIV, ciclosporina, triptani,
contraccettivi orali (3A4), anticonvulsivanti,
warfarin (2C9), teofillina (1A2), SSRI, digossina
(glicoproteina-P).
Erba di San Giovanni
Hypericum perforatum
Interazioni farmacocinetiche
Farmaci
Effetto
N. casi
Warfarin, fenprocumone
 effetto anticoagulante
48
Contraccettivi orali
sanguinamenti, fallita
contraccezione
22
Digossina
 livelli ematici digossina
13
Inibitori proteasi HIV
 livelli ematici HIV inibitori
9
Ciclosporina
rigetto trapianti
4
Teofillina
 livelli ematici teofillina
2
Erba di San Giovanni
Hypericum perforatum
Interazioni farmacodinamiche
Farmaci
Effetto
N. casi
Antidepressivi SSRI
 effetti serotoninergici
12
Triptani
 effetti serotoninergici
2
Erba di San Giovanni
Hypericum perforatum
Reazioni avverse da iperico segnalate in letteratura


Nausea, rash, astenia, irrequietezza



Fotosensibilità
Secchezza delle fauci, vertigini,
confusione mentale
Mania
Sindrome serotoninergica
ATP
ATP
GLICOPROTEINA-P

Pompa di efflusso multifarmaci energiadipendente
 Fosfoglicoproteina di surperfice
 Trovata nell’intestino, rene, fegato, cervello,
testicoli, placenta, surrenali
Ambudkar SV et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39:361-98
• riduce
ASSORBIMENTO GI
• riduce
DISTRIBUZIONE
• aumenta
ELIMINAZIONE
Intestino
GLICOPROTEINA-P e
FARMACOCINETICA
Spazio
intravascolare
Spazio
Interstiziale
SUBSTRATI DELLA
GLICOPROTEINA-P
 Digossina
 Chinidina
 Ciclosporina
 Inibitori
proteasi HIV-1
 Molti antitumorali
 Alcuni antistaminici
(Wandel et al. Drug Metab Dispos 2000; 28:895-8)
GINSENG
 La medicina tradizionale cinese lo impiega nel trattamento
dell’angina pectoris e di altre malattie cardiovascolari per la
sua azione antiaggregante piastrinica. Gli vengono
attribuite proprietà antiossidanti per aumento della
produzione di NO.
 Viene pubblicizzato come rimedio per l’astenia, stimolante
del sistema immunitario, coadiuvante nella terapia
antitumorale, antistress e stimolante del desiderio
sessuale.
 Una recente revisione apparsa sull’European Journal of
Clinical Pharmacology (1999; 55:567) afferma che non ci
sono evidenze di efficacia per nessuna delle indicazioni
proposte.
 Sono stati evidenziati problemi di contaminazione e di
sottodosaggio nelle diverse preparazioni di ginseng
(Lancet 1994; 344:134)
Interazioni del Ginseng
Classe farmaceutica
Meccanismo ginseng
Effetti
Anticoagulanti orali
Antiaggregante
↓attività anticoagulante
Inibitori delle MAO
↑ metabolismo GABA
Insonnia, tremore, mal di
testa, agitazione, depressione
Riduzione glicemia
Rischio ipoglicemia
Stimolazione sintesi proteica
Stimolazione sintesi proteica
Antidiabetici orali
CO (con estrogeni)
Pinato S. Super Ginseng? Dialogo sui Farmaci. 2002; 6:315
Reazioni avverse da Ginseng
(da uso cronico)

Ipertensione arteriosa (segnalati rari casi di ipotensione)

Stimolazione SNC con nervosismo, insonnia, vertigini, cefalea

Ipoglicemia

Diabete gestazionale

Emorragia vaginale, sanguinamento intermestruale, amenorrea

Diarrea mattutina
Pinato S. Super Ginseng? Dialogo sui Farmaci. 2002; 6:315
Precauzioni d’impiego per il Ginseng
Prodotti a base di ginseng non vanno mai assunti:
 Per un periodo di tempo continuativo > di 3 mesi
 A un dosaggio superiore alla dose massima rraccomandata
E’ sconsigliato l’impiego di prodotti a base di ginseng:
 In soggetti affetti da patologie estrogeno-dipendenti (cancro alla
mammella)
 In soggetti con ipertensione arteriosa non controllata
 Prima di un intervento chirurgico (sospendere almeno 7 gg prima)
Pinato S. Super Ginseng? Dialogo sui Farmaci. 2002; 6:315
Ginkgo biloba
 I ginkgolidi ed in particolare il ginkgolide-B, sono dei
noti antagonisti del PAF (platelet activating factor).
 L’azione antiaggregante piastrinica ne sconsiglia l’uso
in concomitanza di sostanze dotate della stessa
azione farmacologica, ad es. aspirina, o che possono
influenzare la coagulazione, quali il warfarin ma anche
vitamina E ed aglio.
 Necessità di una attenta sorveglianza nei confronti dei
pazienti anziani e/o con patologie predisponenti ad
eventi emorragici.
Casi di emorragie associati all’uso di
Ginkgo biloba riportati in letteratura
Evento avverso
Età pz
Durata
terapia
Dose
Altri farmaci
Referenza bibliografica
Emorragia oculare
70
7 giorni
80 mg/die
Aspirina
NEJMed, 1997; 336: 1108
Ematoma subdurale
33
2 anni
120 mg/die
Paracetamolo
Neurology 1996, 46: 1775
Emorragia intracranica
72
6 mesi
150 mg/die
Nessuno
Neurology 1997, 48: 1137
Emorragia parietale
78
2 mesi
n.d.
Warfarin
Neurology 1998; 50: 1933
Emorragia subaracnoidea
61
6 mesi
120-160 mg/die
Nessuno
Lancet 1998; 352: 36
Emorragia subaracnoidea
83
1 giorno
120 mg/die
Nessuno
FOCUS 2001; 25:3
Succo di pompelmo
Interagisce con circa 25 farmaci,
appartenenti a diverse categorie
terapeutiche con biodisponibilità
orale da intermedia (30%) a molto
bassa (<5%). Interazione legata al
metabolismo di primo passaggio
mediato dal CYP3A4.
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la
biodisponibilità dei calcio-antagonisti.
Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del
15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo
produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della
norma.
Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata
riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza
cardiaca.
Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di
conseguenza più frequenti.
Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4.
L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due
importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di
farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di
somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce
con farmaci somministrati per via endovenosa).
Succo di pompelmo
L’interazione succo di pompelmo/felodipina si verifica con un singolo
bicchiere di succo di pompelmo o con un frutto fresco.

La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore
dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la
somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa.

Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale
del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il
ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima.

La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui;
in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono
inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli
(felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4:
gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi
nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina

Succo di pompelmo

L’aritmia ventricolare (torsades de pointes) potenzialmente
fatale da terfenadina, astemizolo e cisapride;

il grave danno muscolo-scheletrico con insufficienza renale
acuta (rabdomiolisi) da alcuni inibitori della HMG-CoA
reduttasi, quali lovastatina, simvastatina, atorvastatina e
cerivastatina;
il danno renale da ciclosporina e tacrolimus;
l'ipotensione sintomatica e le complicazioni ischemiche da
calcio-antagonisti diidropiridinici, quali felodipina, nicardipina,
nifedipina, nimodipina, nisolidipina, nitrendipina e pranidipina;
l'eccessiva sedazione da benzodiazepine, quali midazolam e
triazolam, e da buspirone;
l'atassia da carbamazepina.



