Reazioni Avverse da Farmaci
e
Farmacovigilanza
Reazioni avverse da farmaci
Definizioni
REAZIONE AVVERSA DA FARMACO
“Risposta ad un farmaco che sia dannosa e non
intenzionale e che si verifichi alle dosi normalmente
utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia”
Organizzazione Mondiale della Sanità
REAZIONE AVVERSA DA FARMACO
“Risposta dannosa o spiacevole di una certa entità, dovuta
all’uso di un medicinale, che rappresenta un rischio per
ulteriori somministrazioni, che richiede prevenzione o
trattamento specifico o modificazioni del dosaggio o
sospensione del prodotto stesso”
Edwards and Aronson, 2000
Reazione avversa grave
Una reazione avversa è grave quando:
– è ad esito fatale
– minaccia la sopravvivenza
– determina una invalidità, incapacità persistente o significativa
– provoca o prolunga il ricovero in ospedale
– determina una anomalia congenita o un difetto alla nascita
Reazione avversa inattesa
Una reazione avversa, la cui natura o intensita’ non
corrispondono a quanto riportato nella scheda
tecnica o nell’autorizzazione rilasciata per la
commercializzazione o che sia inaspettata in base
alle caratteristiche del farmaco.
Evento avverso
Qualsiasi evenienza medica non voluta che può
comparire durante un trattamento con un farmaco,
ma che non necessariamente abbia una relazione di
causalità con il trattamento stesso.
Effetto collaterale
Qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che
si verifichi alle dosi normalmente impiegate e che
sia connesso alle proprietà del farmaco (ad es.
secchezza delle fauci da anticolinergici o gastrite da
FANS)
Incidenza delle reazioni avverse
• Molto frequente
> 1/10 esposti (10%)
• Frequente
tra 1/10 e 1/100 (1-10%)
• Occasionale
tra 1/100 e 1/1000 (0.1-1%)
• Rara
tra 1/1000 e 1/10.000 (0.01-0.1%)
• Molto rara
< 1/10.000 (0.01%)
Incidenza di reazioni avverse in relazione al
numero di farmaci assunti
N° di farmaci assunti
>5
6-10
11-15
16-20
>21
% reazioni avverse
4.2
7.4
24.2
40.0
45.0
Incidenza di reazioni avverse in relazione
all’età dei pazienti
Fascia d’età
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
% reazioni avverse
3.0
5.7
7.5
8.1
10.7
21.3
18.6
Reazioni avverse da farmaci
Classificazione
Classificazione delle reazioni avverse da farmaci
Definizione
Caratteristiche
Esempi
Tipo A
Effetti indesiderati correlati
all’azione farmacologica nota di
un farmaco
Prevedibili
Dose-dipendenti
Alta frequenza
Bassa mortalità
Crisi ipoglicemiche da insulina
Reazioni emorragiche da
anticoagulanti
Sedazione da benzodiazepine
Tipo B
Effetti indesiderati non correlati
all’azione farmacologica nota di
un farmaco
Non prevedibili
Non dose-dipendenti
Bassa frequenza
Alta mortalità
Agranulocitosi da clozapina
Sindrome maligna da
neurolettici
Sindrome di Stevens-Johnson
da lamotrigina
Rawlins and Thomson, 1977
Classificazione delle reazioni avverse da farmaci
(Lancet 2000, 356:1255-9)
Tipo di reazione
Caratteristiche
Esempi
A (Augmented)
Correlate alla dose, comuni, prevedibili, bassa
mortalità, collegate ad un’azione farmacologica
Sedazione da benzodiazepine
Effetti anticolinergici da triciclici
Convulsioni da clozapina
B (Bizarre)
Non correlate alla dose, non comuni,
imprevedibili, alta mortalità, non collegate ad
un’azione farmacologica
Agranulocitosi da clozapina
Sindrome maligna da neurolettici
C (Chronic)
Non comuni, correlate alla dose cumulativa
Aumento di peso da antipsicotici
Iperplasia gengivale da fenitoina
D (Delayed)
Ritardate, non comuni, generalmente collegate
alla dose, si manifestano a volte alla
sospensione
Discinesie tardive da neurolettici
E (End of use)
Non comuni, si manifestano subito dopo la
sospensione
Insonnia rebound da sospensione
di benzodiazepine
F (Failure)
Inaspettato insuccesso terapeutico, comuni,
correlate alla dose, spesso causate da
interazioni
Antidepressivi triciclici ed induttori
enzimatici
Reazioni avverse da farmaci
Meccanismi patogenetici e fattori di
rischio
Fattori di rischio alle reazioni avverse
• Farmaco
- posologia
- via e modalità di somministrazione
- indice terapeutico
- formulazione
• Paziente
- variabilità farmacocinetica e farmacodinamica
a) fattori genetici
b) fattori fisiologici (età, sesso, gravidanza)
c) fattori patologici (affezioni epatiche, renali, ecc.)
d) fattori ambientali (farmaci, alcool, fumo, dieta)
Fattori che influenzano la risposta ai farmaci
Genetici
Fisiologici
- enzimi metabolizzanti
- trasportatori
- recettori
- età
- sesso
FARMACOCINETICA
Risposta
FARMACODINAMICA
Patologici
Ambientali
- malattie epatiche
- malattie renali
- terapie concomitanti
- dieta
- fumo
- alcool
Reazioni avverse di tipo A
Fattori genetici
Controllo genetico della risposta ai farmaci
Target farmacogenetici
• Geni che codificano per gli enzimi del metabolismo
• Geni che codificano per i trasportatori
• Geni che codificano per i recettori
Controllo genetico del metabolismo dei farmaci
Enzima
Frequenza (%)
Farmaci
Conseguenza
CYP2C9
0.2-1
Warfarina
Fenitoina
Emorragia
Sintomi cerebellari
CYP2C19
2-3
Diazepam
Sedazione eccessiva
CYP2D6
3-10
Triciclici
Beta-bloccanti
Antiaritmici
Cardiotossicità
Beta-blocco prolungato
Aritmie
Diidropirimidina deidrogenasi
0-1
Fluorouracile
Neuro- e mielotossicità
Pseudocolinesterasi
0-0.5
Succinilcolina
Apnea prolungata
N-acetiltransferasi
40-50
Sulfonamide
Procainamide
Lupus farmaco-indotto
Mercaptopurina
Mielotossicità
Irinotecano
Diarrea
Tiopurina metiltransferasi
UGT1A1
0-3
10-15
Reazioni avverse di tipo A
Fattori fisiopatologici
Cloramfenicolo: tossicità neonatale
Sindrome del bambino grigio
• Sintomatologia
- vomito, respiro rapido e irregolare, colorazione cinerea, ipotermia
• Meccanismi patogenetici
- ridotta coniugazione con acido glucuronico per immaturità
enzimatica nelle prime 3-4 settimane
- ridotta escrezione renale del farmaco non coniugato
Reazioni avverse di tipo A
Fattori ambientali
Le interazioni sono la causa più
frequente di reazioni avverse
• Interazioni farmaco-farmaco
• Interazioni farmaco-cibo
• Interazioni farmaco-erba medicinale (fitofarmaco)
Reazioni avverse di tipo B
- Allergiche o immuno-mediate
- Idiosincrasiche o genetiche
Differenze fra reazioni allergiche ed idiosincrasiche
Reazioni allergiche
Reazioni idiosincrasiche
Richiedono sensibilizzazione, cioè un
primo contatto con il farmaco o con
farmaci strutturalmente simili (sensibilità
crociata)
Sono espressione di una caratteristica
genetica individuale e non richiedono
sensibilizzazione
Le manifestazioni allergiche sono
uniformi indipendentemente dalla
struttura chimica del farmaco
Le manifestazioni idiosincrasiche sono
diverse da farmaco a farmaco
Sono in genere dose-indipendenti
E’ presente la relazione dose-effetto
Esempi di reazioni avverse a farmaci su base allergica
Cute
• Orticaria
• Rush maculopapulare
• Eritema nodoso
• Eczema
• Eruzione lichenoide
• Vasculite
• Sindrome di Stevens-Johnson
• Necrolisi epidermica tossica
Sangue
• Trombocitopenia
• Agranulocitosi
• Anemia emolitica
• Anemia aplastica
Fegato
• Epatite colestatica
• Epatite epatocellulare
Rene
• Nefrite interstiziale
• Glomerulonefrite
Polmone
• Polmonite (eosinofila,
alveolare, interstiziale)
Sistemiche
• Anafilassi
• Vasculiti
• Malattia da siero
• Lupus eritematoso sistemico
Reazioni immunologiche di tipo I o anafilattiche
Mediata da:
Organi principalmente colpiti
IgE che si legano ai mastociti Tratto gastroenterico
ed ai basofili e causano
(allergia alimentare)
liberazione di mediatori
dell’infiammazione
Cute
(orticaria e dermatite atopica)
Sistema respiratorio
(rinite ed asma)
Apparato cardiovascolare
(shock anafilattico)
Caratteristiche
La reazione avviene
rapidamente in soggetti
precedentemente
sensibilizzati
Reazioni immunologiche di tipo II o citotossiche
Mediata da:
Principali esempi
IgM o IgG che attivano
Anemia emolitica da:
direttamente il complemento penicillina
e determinano lesioni di
metildopa
cellule circolanti
Porpora trombotica trombocitopenica da:
chinidina
ticlopidina
clopidogrel
Agranulocitosi:
sulfamidici
clozapina
Lupus eritematoso sistemico
procainamide
idralazina
Caratteristiche
La reazione si sviluppa
lentamente e reverte
dopo molti mesi dalla
sospensione del farmaco
Reazioni immunologiche di tipo III o da immunocomplessi
Mediata da:
Principali esempi
Caratteristiche
IgG con formazione di complessi
antigene anticorpo che fissano il
complemento. Tali complessi si
depositano nell’endotelio vascolare
dando luogo ad una risposta
infiammatoria (malattia da siero)
Sindrome di Stevens-Johnson
Eritema multiforme
Artrite
Nefrite
La reazione si sviluppa
lentamente, dura 6-12
giorni e quindi scema
lentamente dopo che
l’agente responsabile è
eliminato
Reazioni immunologiche di tipo IV o cellulo-mediate o ritardate
Mediata da:
Principali esempi
Mediata da T-linfociti e macrofagi.
Dermatite da contatto:
Le cellule sensibilizzate vengono a
Nichel
contatto con l’antigene e si genera una
risposta infiammatoria mediata da
linfochine con infiltrazione di neutrofili
e macrofagi
Reazioni idiosincrasiche
Alterazione genetica
Farmaci coinvolti
Reazione avversa
Deficit di glucosio-6-fosfato
deidrogenasi
Antimalarici, sulfamidici,
cloramfenicolo
Crisi emolitiche
Deficit di metaemoglobina
reduttasi
Prilocaina, lidocaina
Cianosi da metaemoglobina
Alterazioni del canale del
Ca++ nelle fibre muscolari
Alotano, protossido d’azoto
Ipertermia maligna
Deficit di uroporfirinogenosintetasi
Barbiturici, sulfamidici,
contraccettivi orali
Porfiria acuta
Farmacovigilanza
Definizione ed obiettivi
Farmacovigilanza
“insieme di attività mirate allo studio sistematico dei
rischi e dei benefici derivanti dall’uso dei farmaci”
“insieme di attività tendenti a valutare il rischio di effetti
indesiderati potenzialmente associati ad un trattamento
farmacologico”
Obiettivi della farmacovigilanza
•
Identificazione delle reazioni avverse precedentemente non
riconosciute e stima della loro incidenza
•
Quantificazione delle reazioni avverse gravi, ma note, e di quelle
meno gravi ma sufficientemente fastidiose da limitare l’utilizzo di
un farmaco efficace
•
Identificazione dei fattori di rischio delle reazioni avverse
•
Stabilire profili comparativi di reazioni avverse tra farmaci della
stessa classe terapeutica
•
Identificazione delle interazioni tra farmaci
Farmacovigilanza
Presupposti storici
“tutte le sostanze sono veleni e nessuna
è innocua: la mancanza di effetti tossici,
infatti, dipende sempre dalla dose”
Paracelso (1493-1541)
Intervallo di tempo tra l’introduzione di un farmaco in
commercio e la scoperta di importanti reazioni avverse
Farmaco
Fenacetina
Aspirina
Fenitoina
Cloramfenicolo
Carbamazepina
Acido valproico
Clozapina
Anno di
introduzione
1887
1899
1938
1942
1962
1967
1972
Reazione avversa
Nefropatia
Emorragia gastrica
Osteomalacia
Anemia aplastica
Anemia aplastica
Epatotossicità
Agranulocitosi
Anno di
scoperta
1953
1938
1962
1943
1963
1977
1975
Presupposti storici
•
Il caso talidomide
•
Il caso practololo
Il caso talidomide
• 1953: sintesi della talidomide, un carbammato con proprietà
sedative ed ipnotiche
• 1956-58: commercializzata in Germania Occidentale (Contergan)
e Gran Bretagna (Distaval)
• 1959-61: segnalazione in Germania Occidentale di numerosi casi
di focomelia, attribuiti ad un fattore limitato al territorio tedesco, ad
es. una malattia virale
• 1961: lettera di McBride sul Lancet e ritiro dal commercio
Thalidomide and congenital abnormalities
(McBride WG. Lancet December 16, 1961)
Sir, - Congenital abnormalities are present in approximately 1.5% of
babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple
severe abnormalities in babies delivered of women who were given the
drug thalidomide (“Distaval”) during pregnancy, as an antiemetic or as a
sedative, to be almost 20%.
These abnormalities are present in structures developed from
mesenchyme – i.e., the bones and musculature of the gut. Body
development seems to be affected in a very striking manner, resulting in
polydactyly, syndactyly, and failure of development of long bones
(abnormality short femora and radii).
Have any of your readers seen similar abnormalities in babies
delivered of women who have taken this drug during pregnancy?
la necessità di test affidabili sugli animali
da esperimento
la necessità di un comportamento
responsabile dell’industria farmaceutica
la necessità di sorvegliare i farmaci dopo
la loro commercializzazione
Il caso practololo
• 1970: entra in commercio
• 1972: primi casi di dermatite
• 1974: cheratocongiuntivite in pazienti che avevano precedentemente
sviluppato dermatite
• 1974: primi casi di peritonite sclerosante
• 1975: definizione della sindrome oculo-muco-cutanea
• 1976: ritiro dal commercio
N.B. Nel corso della sperimentazione clinica pre-marketing era stata registrata, ma giudicata irrilevante,
una maggiore incidenza (20%) di disturbi oculari nel gruppo trattato vs il gruppo controllo (6%)
Farmacovigilanza
Presupposti teorici e pratici
Limiti delle sperimentazioni pre-marketing
Ridotto numero di
pazienti (< 3000)
Impossibiltà di
scoprire reazioni
avverse rare
Protocolli sperimentali
rigidi
Esclusione di
sottogruppi della
popolazione
Durata limitata
(max. 1-2 mesi)
Impossibilità di
scoprire reazioni
avverse ritardate
N° pazienti richiesto per scoprire 1, 2, 3 casi
di reazioni avverse
(Legge del tre o Legge di Hanley)
Incidenza aspettata N° di pazienti da osservare per rilevare 1, 2, 3
di ADRs
eventi
1
1 in 100
1 in 200
1 in 1000
1 in 2000
1 in 10000
300
600
3.000
6.000
30.000
2
480
960
4.800
9.600
48.000
3
650
1.300
6.500
13.000
65.000
Farmacovigilanza
Metodologie
Principali metodologie utilizzate in farmacovigilanza
Approccio descrittivo
• Segnalazione spontanea (non sistematica ed organizzata)
• Case report
Approccio analitico
• Studi sperimentali: studi o trials clinici randomizzati (RCT)
• Studi osservazionali: studi di coorte, studi caso-controllo
Ulteriori metodologie
• Prescription Event Monitoring
• Record-Linkage
• Metanalisi
Approccio descrittivo
Segnalazione spontanea
Segnalazione
È la descrizione di un evento clinico non previsto
e/o non desiderato che il segnalatore ritiene che
possa essere collegato al(i) farmaco(i) che il
paziente assume
Segnalazione spontanea
Può essere considerata come un classico
sistema di segnale ed il suo scopo principale è
quello di fornire l’allarme di un possibile rischio il
più presto possibile
Dopo la tragedia della talidomide
la segnalazione spontanea da:
NON SISTEMATICA
SISTEMATICA
•
•
•
•
•
•
Non organizzata
Non sollecitata
Non regolamentata
Organizzata
Sollecitata
Regolamentata
Inizio della segnalazione spontanea sistematica:
• USA 1961
• UK 1963
Segnalazione spontanea
Vantaggi
•
•
•
•
•
È un sistema semplice, rapido ed economico
Può riguardare tutti i farmaci in commercio
Può coinvolgere tutti i pazienti
Non interferisce con la pratica prescrittiva
Fornisce allarme precoce su reazioni non note
Limiti
•
•
•
•
È difficile stabilire una relazione causale tra farmaco ed evento
È difficile individuare reazioni ritardate
Non fornisce direttamente dati di incidenza
Determina una sottostima delle reazioni a causa della sottosegnalazione
Esempi di reazioni avverse individuate con
la segnalazione spontanea
Farmaco
Reazione
Estrogeni
Alotano
Metoclopramide
Amiodarone
Clozapina
Cisapride
Cerivastatina
Tromboembolismo
Ittero colestatico
Discinesia tardiva
Epatite
Occlusione intestinale
Cardiotossicità
Rabdomiolisi
Attualmente 65 Nazioni hanno sistemi di segnalazione
spontanea ed aderiscono al
WHO International Drug Monitoring Programme
La banca dati della segnalazione spontanea dell’OMS
contiene circa 3 milioni di report
WHO INTERNATIONAL DRUG MONITORING PROGRAMME
NAZIONI ED ANNO DI ADESIONE
Argentina 1994
Australia 1968
Austria 1991
Belgio 1977
Bulgaria 1975
Canada 1968
Cile 1996
Corea 1992
Costarica 1991
Croazia 1992
Cuba 1994
Danimarca 1968
Filippine 1995
Finlandia 1974
Francia 1986
Germania 1968
Giappone 1972
Grecia 1990
Indonesia 1990
Irlanda 1968
Islanda 1990
Israele 1973
Italia 1975
Malesia 1990
Marocco 1992
Nuova Zelanda 1968
Norvegia 1971
Olanda 1968
Oman 1995
Polonia 1972
Portogallo 1993
Rep. Ceca 1992
Rep. Slovacca 1993
Romania 1976
Russia 1997
Singapore 1993
Sud Africa 1992
Spagna 1984
Svezia 1968
Svizzera 1991
Regno Unito 1968
Tailandia 1984
Tanzania 1993
Tunisia 1993
Turchia 1987
Ungheria 1990
USA 1968
Venezuela 1995
La segnalazione spontanea in Italia
Normativa
Come mi devo
comportare?
Decreto Legislativo n. 95 dell’ 8 aprile2003
Compiti dei medici e degli altri operatori sanitari:
•
segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui
vengano a conoscenza nel corso della loro attività
•
segnalare tutte le sospette reazioni avverse osservate (gravi, non
gravi, attese, non attese) relative ai vaccini ed ai farmaci posti
sotto monitoraggio intensivoed inclusi in elenchi pubblicati
periodicamente dal Ministero della Salute
•
trasmettere le segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite
l’apposita scheda, tempestivamente, direttamente al responsabile
di farmacovigilanza della ASL competente per territorio o, nel caso
di cliniche o case di cura, tramite la Direzione Sanitaria
La scheda di
segnalazione
Flusso delle schede di segnalazione di sospette reazioni avverse nel sistema
di farmacovigilanza
Medici
ed altri operatori sanitari
Industria
Farmaceutica
tempestivamente
Invio scheda
cartacea
Responsabili di FV delle Aziende
Sanitarie
Inserimento nel database
ministeriale
entro 7 giorni
Informazione
di ritorno
Regione e
Centri FV
Agenzia Italiana del
Farmaco
Ufficio di Farmacovigilanza
(Ministero della Salute)
Entro 15 giorni per effetti gravi
EMEA
Approccio analitico
Studi di coorte e studi caso-controllo
STUDI
CASO-CONTROLLO
Esposizione al farmaco
STUDI
DI COORTE
Reazione avversa
Lo studio di coorte
INCIDENZA DELl’EFFETTO
2002
2001
2000
1999
Gruppo A trattato
con il farmaco
Gruppo B
controllo
Lo studio caso-controllo
FREQUENZA DI ESPOSIZIONE AL FARMACO
Gruppo A
(casi)
Gruppo B
(controlli)
2003
2002
2001
Studio retrospettivo
2000
Passata esposizione al
fattore di rischio
Studi di coorte e studi caso-controllo
Vantaggi
Limiti
Studi di coorte
Studi caso-controllo
Raccolta completa di tutti i dati
clinici
Effetti rari e/o ritardati
Stima dell’incidenza
Stima del rischio relativo
Stima del rischio assoluto e
relativo
Rapidità esecutiva
Costosi
No stima di incidenza
Limitati ad un farmaco specifico
Limitati ad una patologia specifica
Ridotta possibilità di scoprire
reazioni ritardate (se prospettici)
Competenza specialistica per
possibili fattori di confondimento
Efficacia condizionata dalla
durata dell’osservazione e dalla
numerosità del campione
Necessità di accedere a dati
affidabili
Poco costosi
Farmaco
Verifica dell’efficacia e della
tollerabilità
- Rilevazione ed identificazione delle reazioni
avverse
- Completamento del profilo di efficacia
Valutazione dell’impatto
sociale
- Studio dei benefici, dei rischi e dei
costi sociali
- Individuazione di nuove indicazioni
- Scoperta di nuove interazioni farmacologiche
Valore terapeutico