Un Rx rivelatore…
UNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI NAPOLI
“FEDERICO II”
DIPARTIMENTO PEDIATRIA
Casi clinici del mercoledì
27 Febbraio 2013
TUTOR
Prof. Giancarlo Parenti
AIF
Dott.ssa Roberta Pisanti
LUCA
23 MESI
ANAMNESI FAMILIARE
Padre: trait talassemico
GENITORI NON CONSAGUINEI
ANAMNESI PERSONALE FISIOLOGICA
Nato a termine, da gravidanza normocondotta, da TC.
PN 3700 g.
Fenomeni perinatali normoevoluti.
Allattamento misto fino a 2 m., poi allattamento con formula esclusivo
fino a 12 m.
Divezzamento a 6 m.
SPM riferito nella norma secondo i genitori.
Vaccinazioni secondo legge.
Crescita staturo-ponderale nella norma.
ANAMNESI PERSONALE PATOLOGICA
DURANTE IL I ANNO DI VITA:
FREQUENTI INFEZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE
Aprile 2011 (1 anno) :
STRABISMO
NUMEROSE CONSULENZE OCULISTICHE
DOPO UN ANNO DIAGNOSI:
PARESI CONGENITA DEL VI NERVO CRANICO
terapia di bendaggio
A Maggio 2012 il pdf indica di praticare un
RX RACHIDE
ASPETTO TOZZO
DELLE COSTE
DISOSTOSI MULTIPLA
DEFORMAZIONE «A SPERONE»
+ DEI CORPI DORSO-LOMBARI
VISCEROMEGALIA
SCOLIOSI DESTRO-
DISMORFISMO DEL
BACINO CON ASPETTO
SFUGGENTE DEI COTILI
CONVESSA DORSALE
SCOLIOSI SINISTROCONVESSA LOMBARE
«LYSOSOMAL STORAGE
DISEASE»
CIFOSI ALLA TRANSIZIONE
DORSO-LOMBARE
MA QUALE?
50
LSD
COXA VALGA
EPATOMEGALIA
IPOPLASIA DEL SOMA L2
«LYSOSOMAL STORAGE DISEASE» (1:5000-1:8.000)
MUCOPOLYSACCHARIDOSES
OLYGOSACCHARIDOSES
I,II,III,IV,VI,VII,XII
NON ENZYMATIC
LYSOSOMAL
PROTEIN DEFECT
FUCOSIDOSIS
• MANNOSIDOSIS
NEURONAL
CEROID
• SIALIDOSIS
2
•
LIPOFUSCINOSES
SPHINGOLIPIDOSES
GANGLIOSIDOSIS GM1
LYSOSOMAL ENZYME
PROTECTION DEFECT
GALACTOSIALIDOSIS
LIPIDOSES
TRAFFICKING DEFECT IN
LYSOSOMAL ENZYMES
GLYCOGENOSES
POLYPEPTIDE DEGRADATION
DEFECT
• MUCOLIPIDOSI
II
•
MUCOLIPIDOSI III
TRANSMEMBRANE PROTEIN
DEFECT
SIALIC ACID STORAGE DISEASE
(ISSD, SALLA)
POST TRANSLATIONAL
PROCESSING DEFECT
MULTIPLE SULPHATASE DEFICIENCY
Filocamo et al. Review: «Lysosomal disorders: Molecular basis and laboratory testing» Marzo 2011
Luca giunge c/o il DH di
MALATTIE METABOLICHE
del NOSTRO DAP
Luca, 23 mesi
PARAMETRI AUXOLOGICI
P: 13.050 Kg (50°-75°pct)
L: 83 cm (10°-25°pct)
CC: 50 cm (75°-90°pct)
P/L 95°pct
LUCA
ESAME OBIETTIVO
•DEFICIT DI ABDUZIONE OCCHIO SINISTRO
•DOLICOCEFALIA
•ADDOME GLOBOSO, EPATOMEGALIA, ERNIA OMBELICALE
•DEVIAZIONE RADIALE DELL’ART. RADIO-CARPICA CON LASSITA’ DELLA STESSA
•MANO TOZZA E DITA CON ATTEGGIAMENTO IN FLESSIONE
•LIEVE VALGISMO DEL GINOCCHIO SINISTRO
•CIFOSI DORSO-LOMBARE
•TORACE A BASE SVASATA CON ULTIME COSTE PROMINENTI
•LIEVE DISARMONIA CORPOREA CON ARTI IN PROPORZIONE PIU’ LUNGHI DEL
TRONCO
•SVILUPPO PSICOMOTORIO NELLA NORMA
ESAMI DI LABORATORIO
Emocromo: GB 8.990/microL (N 30.5%, L 49.4%, M 8%), GR 6.540.000,
Hb 10.9 g/dL, MCV 54.8 fl, MCH 16.7, MCHC 30.5, RDW 15.8, PTL
323.000
VES, PCR: nella norma
Elettroliti sierici, indici di funzionalità d’organo, indici nutrizionali,
coagulazione: nella norma
Esame urine:prot 20 mg/dL, PS 1025, pH 6.
STRISCIO PERIFERICO
PRESENZA DI LINFOCITI CON
GRANULI INTRACITOPLASMATICI
ESAMI STRUMENTALI
ECOGRAFIA ADDOMINALE
EPATOMEGALIA
(FEGATO ALL’OT, DL LOBO DESTRO 112 mm)
MILZA DI DIMENSIONI AI LIMITI ALTI
(DL 83 mm)
IL RESTO NELLA NORMA
RX MANO-POLSO SIN.
ASPETTO TOZZO DELLE FALANGI,
SENZA
SEGNI DI ALTERAZIONI
STRUTTURALI.
EO=EC
CONSULENZE
CONSULENZA OCULISTICA
(RETINOPATIA, ALT. NERVO OTTICO,
MACCHIA ROSSO CILIEGIA, ETC.)
ESAME CON LAMPADA A FESSURA
PER IDENTIFICARE OPACITA’ CORNEALI
LUCA:
DEFICIT ABDUZIONE DELL’OS
ESAME DELLA CORNEA CON LAMPADA A FESSURA NON
EVIDENZIA ALTERAZIONI DELLA TRASPARENZA
FO: NELLA NORMA
ESAMI STRUMENTALI
ECOCARDIOGRAGRAMMA:
LIEVE ISPESSIMENTO
A LIVELLO DELLA
VALVOLA AORTICA E MITRALICA
TALE CANALIZZAZIONE NON DETERMINA
ALTERAZIONI FUNZIONALI DELLE
SUDDETTE VALVOLE.
IL RESTO NELLA NORMA.
ESAMI STRUMENTALI
ABR
PATTERN PRESENTI
SINO A 60 dBnHL a SINISTRA
SINO A 50 dBnHL A DESTRA
CON LATENZE ASSOLUTE AUMENTATE.
PROFILO DA IMPEGNO ORECCHIO ESTERNO E MEDIO.
ESAMI DI LABORATORIO
OLIGOSACCARIDI URINARI:
NELLA NORMA
«LYSOSOMAL STORAGE DISEASE» (1:5000-1:8.000)
MUCOPOLYSACCHARIDOSES
I,II,III,IV,VI,VII,XII
OLYGOSACCHARIDOSES
FUCOSIDOSIS
• MANNOSIDOSIS
• SIALIDOSIS 2
SPHINGOLIPIDOSES
GANGLIOSIDOSIS GM1
LYSOSOMAL ENZYME
PROTECTION DEFECT
GALACTOSIALIDOSIS
TRAFFICKING DEFECT IN
LYSOSOMAL ENZYMES
•
•
•
MUCOLIPIDOSI II
MUCOLIPIDOSI III
TRANSMEMBRANE PROTEIN
DEFECT
SIALIC ACID STORAGE DISEASE
(ISSD, SALLA)
POST TRANSLATIONAL
PROCESSING DEFECT
MULTIPLE SULPHATASE DEFICIENCY
Filocamo et al. Review: «Lysosomal disorders: Molecular basis and laboratory testing» Marzo 2011
ESAMI DI LABORATORIO
MUCOPOLISACCARIDOSI
GAG URINARI
ESAME RACCOMAMNDATO PER LO SCREENING DELLE MPS:
SEMPLICE, RAPIDO, AFFIDABILE!
342.9 mGAG/g creat
MUCOPOLISACCARIDOSI
Muenzer «OVERVIEW OF THE MUCOPOLYSACCHARIDOSES» Rheumatology 2011
MUCOPOLISACCARIDOSI
SURVEY OF OPHTHALMOLOGY VOLUME 51 NUMBER 1 JANUARY–FEBRUARY 2006
CARATTERIZZAZIONE GAG URINARI
ELETTROFORESI
MUCOPOLISACCARIDI
(Osp. Salesi, Ancona):
CONDROITIN SOLFATO
KERATAN SOLFATO
MUCOPOLISACCARIDOSI
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IV A
Muenzer «OVERVIEW OF THE MUCOPOLYSACCHARIDOSES» Rheumatology 2011
ESAMI DI LABORATORIO
DOSAGGIO LEUCOCITARIO ENZIMI LISOSOMIALI:
N-Acetil-galattosammina-6-solfato solfatasi : 0.09 nmol/17h/mg
prot (v.n. 4.2-29.3 nmol/17h/mg prot).
MUCOPOLISACCARIDOSI IV A
Beta-galattosidasi: nella norma
MUCOPOLISACCARIDOSI IV B
alfa-L-iduronidasi: nella norma
MUCOPOLISACCARIDOSI I
Arilsulfatasi B: nella norma
MUCOPOLISACCARIDOSI VI
MUCOPOLISACCARIDOSI IV A
ANALISI MOLECOLARE
GENE GALNS:
MUTAZIONE
S287L
IN OMOZIGOSI
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA
•AR; 1:200.000 nati vivi (incidenza variabile nei diversi paesi)
DEFICIT DELL’ENZIMA LISOSOMIALE
GALNS
(N-acetilgalattosammina-6-solfato solfatasi)
IDROLIZZA LEGAMI ESTERE SOLFATO
E’ NECESSARIO PER LA DEGRADAZIONE SEQUENZIALE DEL CHERATAN
SOLFATO E DEL CONDROITIN-6-SOLFATO NEI LISOSOMI
Locus genico 16q24
«The structure oh Human GALNS reveals the molecular basis for Mucopolysaccharidosis IVA» Rivera-Colòn et al. J. Mol. Biol. 2012
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA
DEFICIT DI GALNS
PORTA AD ACCUMULO DI GAG IN PARTICOLAR MODO NEI
TESSUTI CONNETTIVI RICCHI DI CHERATAN SOLFATO
CARTILAGINE
CORNEA
VALVOLE CARDIACHE
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA
CLINICA
ALTERAZIONI OSTEOARTICOLARI
•BASSA STATURA
•DEFORMITA’ GABBIA TORACICA
PECTUS CARINATUM o ESCAVATUM (raro)
TORACE CORTO CON AMPIO DIAMETRO ANTERO-POSTERIORE
•CIFOSI/SCOLIOSI DELLA COLONNA VERTEBRALE
•GINOCCHIO VALGO
•COXA VALGA
•IPERMOBILITA’ ARTICOLARE
•DOLORE ARTICOLARE
•ARTROSI PRECOCE
•DIFFICOLTA’ DI DEAMBULAZIONE
Montaño et al. «International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease». J Inherit Metab Dis 2007
Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA
CLINICA
ALTERAZIONI NON OSTEOARTICOLARI
*ALCUNE SONO SECONDARIE AD ALTERAZIONI SCHELETRICHE
•TRATTI DEL VISO GROSSOLANI
•COMPROMISSIONE RESPIRATORIA*

RIDOTTA RESISTENZA ALL’ ATTIVITA’ FISICA

SINDROME DELLE APNEE OSTRUTTIVE DEL SONNO

INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI

RONCOPATIA

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
•DANNO UDITIVO (NEUROSENSORIALE E TRASMISSIVO*)
•PATOLOGIA VALVOLARE (STENOSI MITRALICA O AORTICA)
•OPACITA’ CORNEALI
•DENTI DISTANZIATI, CON ANOMALIE DI FORMA, SMALTO IPOPLASICO,
CARIE FREQUENTI
Montaño et al. «International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease». J Inherit Metab Dis 2007
Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013
OCCHIO E MUCOPOLISACCARIDOSI
STRABISMO
(EXOTROPIA, EXOTROPIA ALTERNANTE, ESOTROPIA, PARALISI
DEL IV N.C.)
JL Ashworth et al. “Ocular features of the mucopolysaccharidoses” Eye (2006)
DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
MUCOPOLISACCARIDOSI
tipo IVA
CARATTERISTICHE
RADIOGRAFICHE
DISPLASIA
SPONDILO-EPIFISARIA
• IPOPLASIA
DEL DENTEWORKING
ODONTOIDEO
«INTERNATIONAL
GROUP ON CONSTITUTIONAL
BONE»
• DEPOSITO
PLATISPONDILIA
CONDISEASES
«BEAKING»
ANT.
EXTRADURALE
DI GAG OF
ISPESSIMENTO
DELLE OSSA CRANICHE
•• LASSITA’
LEGAMENTOSA
• SELLA TURCICA A FORMA DI «J» o «OMEGA»
• IPOSVILUPPO DI ACETABOLI e CRESTE ILIACHE
• COXA VALGA/GINOCCHIO VALGO
• E.O. RITARDATA
INSTABILITA’ ATLANTO-ASSIALE
• COSTE SVASATE
RISCHIO
DIDIAMETRO
SUB-LUSSAZIONE
• TORACE CORTO
CON AMPIO
ANT.-POST.
• EPIFISI FEMORALI
APPIATTITE
COMPRESSIONE
MIDOLLARE
• ULNA CORTA
• DISPLASIA DI CARPO/METACARPO e TARSO/METATARSO
Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013
COMPRESSIONE MIDOLLARE IN PAZIENTE
CON MPS IVA
*ISPESSIMENTO DEL TESSUTO
FIBROCARTILAGINEO ANT. AL
MIDOLLO CERVICALE
COMPRESSIONE
MIDOLLARE
LIEVE
SUB-LUSSAZIONE
ATLANTO-ASSIALE+IPOPLASIA
DEL DENTE
PLATISPONDILIA
«Atlantoaxial Instability and Cervical Cord Compression in Morquio Syndrome» Ming-Feng Li et al.Arch Neurol. 2010;67(12):1530.
LUCA
ESAMI STRUMENTALI
RMN ENCEFALO E TRONCO ENCEFALICO
•REGOLARE AMPIEZZA DEL FORAME MAGNO
•PROCESSO ODONTOIDEO IN POSIZIONE REGOLARE
•ASSENTI ISPESSIMENTO DURALE/LASSITA’ LEGAMENTOSA.
•ASSENTE COMPRESSIONE DELLA GIUNZIONE BULBO-MIDOLLARE.
•MULTIPLE DEFORMAZIONI DEI SOMI VERTEBRALI DORSO-LOMBARI
PLATISPONDILIA CON «BEAKING» ANTERIORE
D2-L2 MARCATA CIFOSI, RETTIFICAZIONE CIFOSI DORSALE
• I DISCHI INTERS. D12-L1 E L1-L2 APPAIONO RETROPROTUSI E IN
CONTATTO CON IL CONO MIDOLLARE, PERALTRO NORMOPOSIZIONATO E
DI SEGNALE REGOLARE.
MPS IVA
RISCHIO ANESTESIOLOGICO
DIFFICOLTA’ NELL’ INTUBAZIONE
DEPOSITI SUB-MUCOSALI DI GAG, COLLO CORTO, ANOMALIE
DELLE CORDE VOCALI.
INSTABILITA’ ATLANTO-ASSIALE
DEPOSITI CARTILAGINEI DI GAG
TORTUOSITA’ DI TRACHEA E BRONCHI
Morquio syndrome: perioperative complications M.C. Theroux et al.Pediatric Anesthesia 22 (2012) 901–907
MPS IVA
VARIABILITA’ CLINICA
(>150 MUTAZIONI DI GALNS)
LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTE RICEVE
DIAGNOSI AD UN’ ETA’ >3 ANNI
LUCA HA RICEVUTO UNA
DIAGNOSI PRECOCE
MPS IVA
LA MPS IVA E’ UNA PATOLOGIA DI NATURA
PROGRESSIVA E POTENZIALMENTE FATALE
MORTALITA’ E MORBOSITA’
PATOLOGIA RESPIRATORIA
PATOLOGIA NEUROLOGICA
UNA DIAGNOSI PRECOCE E’ IMPORTANTE PER
UNA CORRETTA GESTIONE DEI PAZIENTI
Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
PNEUMOLOGO
ORL
CARDIOLOGO
MALATTIE
METABOLICHE
FISIOTERAPISTA
ORTOPEDICO
NEUROCHIRURGO
TRATTAMENTI PALLIATIVI
FARMACI
•
NSAIDs (dolore articolare)
•
ANTIBIOTICI (infezioni respiratorie)
•
N-CPAP, OSSIGENOTERAPIA (OSAS, IR)
INTERVENTI
•
RIPARAZIONE ERNIE OMBELICALI
•
ADENO-TONSILLECTOMIA
•
OSTEOTOMIE FEMORALI
•
CHIRURGIA CORRETTIVA DELLE FORME SEVERE DI GINOCCHIO VALGO
•
FUSIONE DEL RACHIDE CERVICALE/DECOMPRESSIONE
•
SOSTITUZIONE VALVOLARE
TERAPIA
ENZYME REPLACEMENT THERAPY (ERT)
MIGLIORAMENTO NELLA GESTIONE DI ALCUNE LSD COME :
M. di Gaucher, M. di Fabry, M. di Pompe e nelle MPS…
TERAPIA
DISPONI
BILE
MPS I
MPS II
MPS III MPS IV
ERT
LARONIDASI
(BENEFICI
SOMATICI)
IDURSULFASE
(BENEFICI
SOMATICI)
TRIALS
CLINICI IN
CORSO PER A,
IN SVILUPPO
PER B.
HSCT
RACCOMANDATO PER
LA S. DI HURLER
<2ANNI (BENEFICIO
NEUROCOGNITIVO)
POCHI DATI,
RISULTATI
DISCORDANTI,
BENEFICIO
NEUROCOGNITI
VO NON
CHIARO
POCHI DATI,
RISULTATI
DISCORDANTI,
BENEFICIO
NEUROCOGNIT
IVO NON
CHIARO
HURLER
HURLER-SCHEIE
SCHEIE
MPS VI
MPS VII
TRIALS
CLINICI
IN CORSO
GALSULFASE
(BENEFICI
SOMATICI)
IN SVILUPPO
POCHI
DATI,
RISULTATI
DISCORDA
NTI.
POCHI DATI,
RISULTATI
DISCORDAN
TI
POCHI DATI,
RISULTATI
DISCORDANT
I,BENEFICIO
NEUROCOGNI
TIVO NON
CHIARO
Valayannopoulos V. et al. “Therapy for the Mucopolisaccharidoses”. Rheumatology (Oxford) 2011 Dec;50 Suppl 5:v49-59.
TERAPIA
ENZYME REPLACEMENT THERAPY (ERT)
MPS IVA
N-ACETILGALATTOSAMINA-6-SOLFATASI UMANA
RICOMBINANTE
(BN 110 PRODOTTO DA BIOMARIN)
2009: FARMACO ORFANO IN EUROPA E IN USA
TRIAL CLINICO FASE 3
EFFICACIA E SICUREZZA
DOSE: 2 mg/Kg/settimana o ogni 2 settimane
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01275066?term=morquio&rank=4
TAKE HOME MESSAGES
•CON UN SEMPLICE ESAME RADIOLOGICO E’ POSSIBILE PORRE IL
SOSPETTO DI PATOLOGIA METABOLICA RARA
•L’ ITER CHE CONDUCE AD UNA DIAGNOSI SPECIFICA E’ COMPLESSO E VA
CONDOTTO C/O UN CENTRO DI III LIVELLO
•E’ IMPORTANTE CONOSCERE E RICONOSCERE LE LSD PERCHE’ NEL LORO
COMPLESSO L’INCIDENZA NON E’ POI COSI’ BASSA.
•UNA DELLE PRINCIPALI CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA SINDROME
DI MORQUIO TIPO A E’ L’ ASSENZA DI DANNO INTELLETTIVO.
•UNA DIAGNOSI PRECOCE DI MPS E’ IMPORTANTE PER LIMITARE IL
DANNO PROGRESSIVO ED EFFETTUARE UNA MIGLIORE GESTIONE DELLE
COMPLICANZE
•LA ERT HA PORTATO UN MIGLIORAMENTO NELLA GESTIONE DELLE LSD.
PER LA MPS IV A E’ TUTTAVIA IN CORSO DI SPERIMENTAZIONE
CLINICA.
GRAZIE…