Nascita pretermine
– problematiche e opportunità
nella predizione e nella prevenzione
Sommario
Cos'è la nascita pretermine?..................................................................................3
Definizione........................................................................................................3
Tasso di nascite pretermine.............................................................................5
Motivi di preoccupazione................................................................................6
Costo della condizione.....................................................................................7
Sapere comune sulla nascita pretermine........................................................8
Sintomi..............................................................................................................9
Fattori di rischio...............................................................................................9
Eziologia............................................................................................................... 10
Infezione e infiammazione............................................................................ 10
Fattori di rischio genetici............................................................................... 14
Vie biologiche che inducono la nascita pretermine..................................... 16
Screening..............................................................................................................20
Il metodo di screening convenzionale........................................................... 21
Screening di donne sintomatiche.................................................................. 21
Screening di donne asintomatiche................................................................ 23
Marcatori predittivi.............................................................................................24
Valutazione cervicale.....................................................................................24
Marcatori biochimici......................................................................................24
Combinazione di marcatori............................................................................ 27
Biomarcatori potenziali futuri.......................................................................29
Prevenzione..........................................................................................................36
Raccomandazioni tradizionali......................................................................36
Monitoraggio uterino in contesto domiciliare..............................................36
Cerchiaggio.....................................................................................................36
Antibiotici.......................................................................................................38
Progesterone.................................................................................................... 39
Integrazione alimentare.................................................................................42
Diagnosi e trattamento.........................................................................................43
Diagnosi...........................................................................................................43
Trattamento.....................................................................................................44
Problematiche per i medici.................................................................................48
Note conclusive.................................................................................................... 49
Iniziative internazionali per la prevenzione della nascita pretermine............50
Glossario e abbreviazioni.................................................................................... 53
Bibliografia........................................................................................................... 59
1
2
Cos'è la nascita pretermine?
Definizione
La durata di una gravidanza umana fino al termine completo è di 40 settimane.
Il parto che avviene prima di 37 settimane complete di gravidanza è considerato
pretermine, indipendentemente dal peso alla nascita (Organizzazione mondiale
della sanità). Sebbene tutte le nascite che si verificano prima di 37 settimane di
gestazione siano definite pretermine, la maggior parte dei danni e dei decessi
si ha nei neonati partoriti prima della 34a settimana [1, 2]; pertanto è spesso
conveniente considerare la nascita pretermine come suddivisa in sottogruppi,
quali estremamente pretermine, molto pretermine, moderatamente pretermine e,
talvolta, quasi a termine.
• Pretermine, nascita tra la 23a e la 37a settimana
• Quasi a termine, nascita tra la 34a e la 36a settimana
• Moderatamente pretermine, nascita tra la 32a e la 34a settimana
• Molto pretermine, prima della 32a settimana
• Estremamente pretermine, prima della 28a settimana
La nascita pretermine può essere spontanea o iatrogena (indotta dal medico).
Circa il 20% di tutti i parti pretermine è di origine iatrogena. In questi
casi, il medico ha stabilito la necessità di un parto pretermine a causa di
gravi complicazioni per la madre o il feto, quali pre-eclampsia (PE) grave
o ritardo di crescita intrauterina (IUGR), pertanto il travaglio viene indotto
farmacologicamente o viene praticato un parto cesareo.
Nascita pretermine spontanea
Secondo le categorie classiche,
la nascita pretermine spontanea
Iatrogena
è associata a travaglio pretermine
o rottura pretermine prematura
delle membrane fetali (PPROM) [3, 4]
Travaglio
pretermine
(figura 1). Per travaglio pretermine
PPROM
si intende il travaglio (contrazioni
regolari e maturazione cervicale) che
ha inizio prima di 37 settimane complete
di gestazione, con o senza membrane
fetali intatte. Per PPROM si intende la
rottura delle membrane fetali prima di
37 settimane di gestazione; molto spesso Figura 1. Distribuzione di diverse forme di
nascita pretermine.
induce la nascita pretermine. La nascita
pretermine spontanea è un problema di sanità pubblica serio e comune. Nel resto
di questo opuscolo, a meno che venga fatta una distinzione specifica, per nascita
pretermine si intende il fenomeno spontaneo.
3
Basso peso alla nascita
Un bambino nato sottopeso (LBW) pesa meno di 2.500 grammi al momento del
parto, indipendentemente dall'età gestazionale alla nascita. Questo significa che
i bambini nati sottopeso non sono necessariamente nati prematuramente, sebbene
esista un'ovvia associazione tra il peso alla nascita e la prematurità (figura 2).
Nei paesi sviluppati, la maggior parte dei bambini nati sottopeso è pretermine.
Nei paesi in via di sviluppo, la percentuale di bambini nati sottopeso è superiore
a causa della maggiore prevalenza di malnutrizione. I bassi pesi alla nascita
possono essere inoltre suddivisi in ulteriori categorie: peso molto basso alla
nascita (VLBW) e peso estremamente basso alla nascita (ELBW).
• Basso peso alla nascita, meno di 2.500 g
• Peso molto basso alla nascita, meno di 1.500 g
• Peso estremamente basso alla nascita, meno di 1.000 g
I bambini nati sottopeso comprendono quelli nati pretermine e quelli la
cui crescita è stata compromessa nell'utero. Un bambino il cui peso sia
significativamente inferiore alla norma per la popolazione è detto sottopeso
per l'età gestazionale (SGA). Il livello di soglia è in genere un peso inferiore
al 10° percentile per l'età gestazionale. Un bambino SGA è quindi più piccolo
del 90% di tutti gli altri bambini della stessa età gestazionale. In alcune
pubblicazioni, la definizione di SGA si basa sulla lunghezza anziché sul
peso. Sono stati inoltre applicati livelli di soglia alternativi, quali il 5° o il 3°
percentile per l'età gestazionale.
La causa dell'SGA può essere patologica o non patologica. Il ritardo di crescita
intrauterina (IUGR) è una mancanza di normale crescita fetale ed è causato da
più effetti avversi sul feto, che prevengono la realizzazione del potenziale di
crescita normale. IUGR e SGA sono termini correlati, ma non sono sinonimi.
Non tutti i neonati IUGR sono sufficientemente piccoli da soddisfare i criteri
di SGA e non tutti i neonati SGA sono piccoli a seguito di un processo di
ritardo di crescita per cui sarebbe appropriato il termine IUGR.
Nascita pretermine
2.500 g
Nascita pretermine/
basso peso alla nascita
Figura 2.
Sovrapposizione tra
nascita pretermine e
basso peso alla nascita.
4
22 settimane
Basso peso
alla nascita
37 settimane
Età gestazionale
Termine
Tasso di nascite pretermine
La nascita prematura avviene in una gravidanza su dieci. Nel mondo si verificano
circa 13 milioni di nascite pretermine ogni anno. L'incidenza è di circa l'11% nel
Nord America, circa il 5,6% in Oceania e circa il 5,8% in Europa (tabella 1) [5].
Negli Stati Uniti nasce mediamente un bambino pretermine al minuto. Dal 1990,
per motivi non completamente chiari, il tasso di nascite pretermine a livello
mondiale è aumentato di circa il 14%. L'aumento nell'ultimo decennio potrebbe
essere in parte spiegato dall'incremento di nascite pretermine iatrogene, dalla
rianimazione sempre più aggressiva dei bambini molto pretermine, dall'aumento
dell'età della madre, da tassi maggiori di tecnologie di riproduzione assistita
(ART) e da gestazioni multiple correlate a queste tecnologie. Anche le gravidanze
singole dopo la fertilizzazione in vitro sono a maggior rischio di nascita
pretermine [190]. Questo aumento è piuttosto allarmante, considerando che la
nascita pretermine è associata a un rischio significativo di patologia e decesso
nel neonato. I tassi di parto pretermine non sono distribuiti in modo uniforme
tra le donne fertili. È stato osservato che negli Stati Uniti la prevalenza di nascita
pretermine è doppia nelle donne afro-americane rispetto a quelle caucasiche
o ispaniche. Negli Stati Uniti e nel Regno Unito, i tassi di nascite pretermine
rientrano in un intervallo compreso tra il 16 e il 18% per le donne nere e tra il
5 e il 9% per le donne bianche. Le donne nere mostrano inoltre una probabilità
da tre a quattro volte superiore di incorrere in una nascita molto pretermine
rispetto alle donne di altri gruppi etnici [193]. Tra l'altro, le cause delle nascite
pretermine differiscono in base al gruppo etnico. La nascita pretermine nelle
donne bianche è causata molto comunemente dal travaglio pretermine, mentre
la PPROM è la causa più frequente per le donne nere [189].
Tabella 1. Valutazione dei tassi di nascite pretermine in vari paesi
Paese
Stati Uniti
Tasso di nascite pretermine
Riferimento bibliografico
12,7% [6]
Canada
7,6%
[7]
Regno Unito
7,6%
[8]
Germania
7,6%
[9]
Francia
6,2%
[9]
Finlandia
5,2%
[10]
Svezia
5,6%
[11]
Norvegia
8,5%
[12]
Danimarca
6,1%
[207]
7,9%
[206]
15,4%
[13]
Australia
Mozambico
5
Motivi di preoccupazione
La nascita pretermine è un problema sanitario serio, associato a un rischio
significativo di patologia e decesso nel neonato. Nel 2001, la nascita pretermine
ha superato i difetti alla nascita come causa principale di decesso neonatale [14].
I miglioramenti delle cure neonatali hanno portato a una maggiore sopravvivenza
dei neonati molto prematuri, ma i bambini prematuri sono ancora a rischio
elevato di effetti avversi per la salute e problemi di sviluppo rispetto ai neonati
a termine. Questi rischi aumentano col diminuire dell'età gestazionale (figura 3).
Secondo uno studio recente, la sopravvivenza neonatale era significativamente
inferiore quando la causa della nascita pretermine era la PPROM rispetto ai casi
di travaglio pretermine e parto iatrogeno [187].
100
90
80
70
60
Vivo
Sano
% 50
40
30
20
10
0
24
25 26
27 28 29 30 31 32 33 34 35
Gestazione alla nascita
Figura 3. Numeri di bambini vivi e sani in base all'età gestazionale. Dati da [19, 20].
L'impatto emotivo su una famiglia che si trova ad affrontare questo problema
è enorme. In molti casi il bambino viene ricoverato in un ospedale lontano
dall'abitazione della famiglia e genitori e fratelli sono in notevole apprensione
per l'incertezza sulla sopravvivenza e il recupero completo del bambino.
I bambini prematuri sono a maggior rischio di complicazioni sanitarie
neonatali e disabilità permanenti, quali ritardo mentale, paralisi cerebrale,
problemi polmonari e gastrointestinali, perdita della vista e dell'udito (tabella 2).
I bambini nati poche settimane in anticipo incorrono inoltre in una probabilità
sei volte maggiore di morire nella prima settimana di vita rispetto ai bambini
nati a termine e tre volte maggiore di morire prima del primo anno di vita [15].
Nel lungo periodo, i bambini nati prematuramente sono soggetti a un maggior
rischio di malattia cardiovascolare, ipertensione e diabete da adulti e a un
6
possibile aumento del rischio di sviluppare neoplasia [16, 17]. Le complicazioni
mediche associate alla prematurità preannunciano inoltre futuri problemi
nella sfera dell'istruzione e dell'occupazione, che si protraggono fino alla
fine dell'infanzia e oltre. In uno studio svedese si è osservato che la nascita
pretermine è associata a una minore probabilità di completare l'istruzione
universitaria e a un minore salario netto [18].
Tabella 2. Complicazioni e disabilità correlate alla prematurità [18].
Neonatale
Breve termine
Lungo termine
Sindrome da
sofferenza respiratoria
Difficoltà di alimentazione
e di crescita
Paralisi cerebrale
Emorragia
intraventricolare
Infezione
Deficit sensoriale
Leucomalacia
periventricolare
Apnea
Necessità di assistenza
sanitaria specializzata
Enterocolite
necrotizzante
Difficoltà di neurosviluppo
Sviluppo di crescita
incompleto
Dotto arterioso pervio
Retinopatia
Difficoltà a scuola
Infezione
Distonia transitoria
Problemi comportamentali
Anomalie metaboliche
Malattia polmonare cronica
Carenze nutrizionali
Costo della condizione
La nascita pretermine è associata a un notevole ricorso alle risorse sanitarie.
Il suo costo economico non è stato ben definito, ma i dati emergenti sono
allarmanti. I costi di una nascita pretermine non sono solo quelli sostenuti
mentre il bambino si trova nell'unità di terapia intensiva neonatale dell'ospedale.
Altri problemi sanitari che si sviluppano in questa fase possono persistere per
anni. Recentemente è stato stimato che i neonati pretermine/nati sottopeso negli
Stati Uniti sono responsabili della metà dei costi di ospedalizzazione neonatale
e di un quarto dei costi pediatrici. Questo suggerisce che la prevenzione della
nascita pretermine potrebbe consentire importanti risparmi economici nella
cura di pazienti neonatali e pediatrici [22].
Studi condotti nel Regno Unito e in Irlanda mostrano che i costi complessivi
dei ricoveri ospedalieri sostenuti durante i primi 10 anni di vita sono superiori
al doppio nei neonati pretermine rispetto ai bambini nati a termine [208].
7
È stato previsto che si osserveranno differenze di costi ancora maggiori in
età successive, in particolare nel gruppo di neonati estremamente pretermine.
Le esigenze di istruzione ed occupazione sempre più complesse della nostra
società stanno esacerbando i problemi cronici associati alla nascita pretermine
[209]. Uno studio condotto in Norvegia ha mostrato che la nascita molto
pretermine è associata a un rischio significativamente maggiore di mortalità
durante l'infanzia, in particolare nei soggetti di sesso maschile, a minori
prestazioni riproduttive nelle età successive per entrambi i sessi e a un
maggiore rischio di prole pretermine nelle donne nate pretermine [210].
Rispetto alle nascite a termine, quelle premature sono associate a costi
significativamente maggiori.
• Costi per il parto
• Costi di intervento precoce
• Costi di istruzione speciale
• Riabilitazione degli handicap fisici
• Assistenza sanitaria cronica
• Sostegno della famiglia
• Costi relativi alla perdita di produttività del nucleo familiare associati
a paralisi cerebrale, ritardo mentale e deficit dell'udito.
Prevedibilmente, i costi associati ai neonati pretermine dipendono dall'età
gestazionale. I costi maggiori per caso si devono sostenere in genere nei gruppi
molto pretermine ed estremamente pretermine, ma l'aumento dei costi annui
complessivi per l'assistenza medica per il grande numero di bambini nati
tra la 28a e la 32a settimana corrisponde a circa l'80% dei costi complessivi
per i bambini nati prima delle 28 settimane. La perdita di potenziale umano
è incalcolabile.
Sapere comune sulla nascita pretermine
Uno studio condotto nel 2002 negli Stati Uniti ha rivelato la presenza di
numerosi equivoci sulla nascita pretermine tra gli adulti. Sebbene quasi un
bambino su otto nasca prematuramente, la maggior parte degli adulti statunitensi
non considera la prematurità un problema di sanità pubblica serio. Nonostante
l'eziologia possa essere stabilita solo nella metà delle nascite pretermine
spontanee, il grande pubblico le attribuisce perlopiù al comportamento prenatale
della madre. Le percezioni errate sono predominanti e, se non vengono corrette,
possono impedire le iniziative future di ricerca e prevenzione. [23] Il grande
pubblico e gli operatori sanitari devono sapere che non è ancora nota l'origine
dell'insorgenza spontanea del travaglio nella donna e che questo aspetto rende
difficile la prevenzione e la gestione del travaglio pretermine. Esiste la necessità
di condurre altre ricerche cliniche e di laboratorio sul travaglio pretermine e la
pressione dell'opinione pubblica potrebbe permettere di convincere i governi
e le organizzazioni di ricerca a impiegare più risorse in quest'area [211].
8
Sintomi
I sintomi del travaglio pretermine comprendono:
• Contrazioni uterine ogni 10 minuti o più frequenti
• Alterazione della perdita vaginale (perdita di fluidi o sanguinamento
dalla vagina)
• Pressione pelvica
• Dolore lombare sordo
• Crampi simili a dolori mestruali
Fattori di rischio
Il travaglio e il parto pretermine possono presentarsi in qualsiasi gravidanza,
ma alcune donne sono più predisposte di altre. Sono state identificate varie
caratteristiche demografiche associate a un maggiore rischio di nascita
pretermine.
• Nascita pretermine precedente.
Questo è il principale fattore di rischio per il travaglio pretermine spontaneo.
Le donne con storia di nascita pretermine sono soggette a un rischio
significativamente maggiore di nascita pretermine successiva.
• Gravidanza multifetale (gemellare, trigemina o più)
• Basso stato socioeconomico
• Origine afro-americana
(sebbene possa essere difficile separare l'origine etnica dai fattori
socioeconomici)
• Estremi di peso (sottopeso o obesità)
• Estremi di età < 16 o > 35
• Uso di tabacco
• Stress
• Infezione del tratto genitale
• Rottura pretermine prematura delle membrane (PPROM)
• Emorragia antepartum
• Incontinenza della cervice
• Anomalie uterine congenite
I meccanismi di correlazione delle caratteristiche demografiche della madre
alla nascita pretermine non sono noti. I fattori di rischio per la PPROM sono in
genere simili a quelli per il travaglio pretermine con membrane intatte sebbene
infezioni ed esposizione al tabacco rivestano ruoli importanti [191]. I motivi
più comuni dei parti pretermine iatrogeni sono la pre-eclampsia e altri disturbi
clinici in gravidanza, ritardo di crescita fetale intrauterina, anomalie congenite
e trauma [212].
9
Eziologia
L'eziologia della nascita pretermine, così come i meccanismi del travaglio
a termine, non è chiara. Si ritiene che si tratti di una condizione multifattoriale
complessa, interessata da componenti fisiopatologiche, genetiche e ambientali.
La “sindrome da travaglio pretermine” suggerisce che il travaglio pretermine
sia il risultato di molteplici cause, tra cui infezione/infiammazione, distensione
uterina e disturbi vascolari [213]. Non è tuttavia noto se il travaglio pretermine
sia il risultato di un processo fisiologico simile al travaglio a termine ma che si
attiva troppo precocemente nella gravidanza o se derivi invece da un processo
patologico dovuto a una serie anomala di segnali.
Infezione e infiammazione
Le infezioni sembrano associate ad alcune nascite pretermine. È stato suggerito
che l'infezione batterica che si diffonde nell'utero e nel liquido amniotico possa
indurre un'infiammazione e successivamente il travaglio pretermine o la rottura
pretermine delle membrane. Goldenberg et al. hanno riferito che fino all'80%
delle donne che partoriscono prima di 30 settimane di gestazione presenta
evidenza di infezione batterica del liquido amniotico e/o delle membrane,
rispetto a solo il 30% di quelle che partoriscono dopo 37 settimane [24].
Infezioni urogenitali nella madre
Si ritiene che alcune infezioni vaginali, quali la vaginosi batterica, siano
correlate alla nascita pretermine. La vaginosi batterica, l'infezione del tratto
genitale inferiore più comune nelle donne in età fertile, è una sindrome
prevalentemente asintomatica in cui i normali lattobacilli vaginali vengono
sostituiti da una flora mista con concentrazioni elevate dei batteri anaerobi
Gardrenella vaginalis e Mycoplasma homnis. La vaginosi batterica può causare
perdita vaginale che può essere di colore grigio e con un caratteristico odore
di pesce. La sua presenza in gravidanza è associata a un rischio doppio di
nascita pretermine. Altre forme di infezione collegate alla nascita pretermine
comprendono le infezioni delle vie urinarie che evolvono in pielonefrite
(infezione renale) [25], batteriuria asintomatica (presenza di batteri nelle urine)
[26,27] e alcune malattie sessualmente trasmesse quali la clamidia [28]. Andrews
et al. nel 2000 hanno osservato che le donne affette da clamidia presentano un
rischio tre volte maggiore di nascita pretermine [28]. Anche la presenza dei
batteri Ureaplasma urealyticum, Fusobacterium spp. [29], Trichomonas vaginalis,
Klebsiella preumoniae, Escherichia coli e Hemophilus vaginalis è stata associata
alla nascita pretermine. Il ruolo del gruppo B. streptococcus non è chiaro [30].
10
Le infezioni virali possono essere associate alla nascita pretermine. È stato
dimostrato che la perdita spontanea nel secondo trimestre era fortemente
associata a qualsiasi infezione virale del tessuto placentare [231]. Secondo
uno studio recente, l'infezione da papillomavirus umano (HPV) dei trofoblasti
extravillosi induce la morte cellulare e può ridurre l'invasione placentare nella
parete uterina. Quindi, l'infezione da HPV può causare disfunzione placentare
ed è associata a esiti avversi della gravidanza, tra cui parto pretermine
spontaneo [233]. Anche l'esposizione al Cytomegalovirus (CMV) può essere
associata alla nascita pretermine [232].
La corioamnionite (infezione delle membrane fetali e del liquido amniotico)
è fortemente associata alla nascita pretermine. Prima si verifica la nascita
pretermine, maggiore è l'associazione [24, 31, 32]. L'infiltrazione infiammatoria
delle membrane fetali e della decidua nel travaglio pretermine precoce provoca
un aumento elevato dell'emissione di prostaglandina da parte di questi
tessuti, con possibile induzione del parto [214]. Un meccanismo sottostante
è apparentemente un'infezione batterica ascendente dal tratto genitale inferiore
allo spazio corio-deciduale e successivamente alla cavità amniotica e al feto
(figura 4). Alcuni ricercatori ritengono che il parto normale sia associato a un
processo infiammatorio locale che induce la liberazione di agenti uterotonici.
Nel corso di un'infezione ascendente, la cascata infiammatoria potrebbe
essere attivata prematuramente [33]. Poiché le membrane formano in genere
una barriera contro l'infezione ascendente, una complicazione comune della
PPROM è lo sviluppo di infezione intrauterina e travaglio pretermine [192].
I microorganismi producono enzimi come la proteasi e la mucinasi, che
permettono la penetrazione del tappo mucoso della cervice favorendo l'ascesa
dei batteri [34]. I batteri rilasciano inoltre fosfolipasi che attivano la formazione
di acido arachidonico, da cui vengono prodotte le prostaglandine, importanti
mediatori dell'attività uterina. Le prostaglandine rivestono un ruolo primario
nella contrazione del muscolo liscio dell'utero e nelle variazioni biofisiche
associate alla maturazione cervicale. I batteri rilasciano anche endotossine
che causano l'emissione di citochine proinfiammatorie quali interleuchina-1
(IL-1), interleuchina-6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale (TNF). Le citochine
proinfiammatorie stimolano a loro volta l'espressione degli enzimi nella via
di biosintesi delle prostaglandine [35]. I microorganismi aumentano inoltre
la produzione di metalloproteinasi di matrice che inducono la rottura delle
membrane fetali, la maturazione della cervice e le contrazioni uterine [36].
Ma perché alcune donne con tratto genitourinario colonizzato da batteri
partoriscono pretermine e altre no? La spiegazione possibile è che le variazioni
individuali della risposta infiammatoria possono contribuire allo sviluppo di
nascita pretermine. Secondo alcuni studi, l'attivazione infiammatoria si verifica
solo moderatamente con il travaglio a termine, ma in modo molto più intenso
nel parto pretermine, in particolare in presenza di infezione intrauterina [33].
11
L'importanza della cervice come barriera all'infezione ascendente è suggerita
inoltre dall'aumento della frequenza di corioamnionite nella dilatazione
cervicale prematura, con o senza cerchiaggio. Il tappo mucoso della cervice,
che si ispessisce dopo il concepimento, può svolgere un ruolo importante come
barriera immunologica locale. Questa ipotesi è sostenuta dal fatto che la maggior
parte delle gravidanze continua fino al termine nonostante la presenza di microbi
potenzialmente patogeni nella vagina. Il muco cervicale è inoltre una ricca fonte
di proteine e peptidi antimicrobici, tra cui lisozima, lattoferrina, defensina e
immunoglobuline, pertanto il tappo mucoso è una barriera non solo meccanica
ma anche chimica contro le infezioni che ascendono dalla vagina [152].
Liquido amniotico
Amnios
Infezione del
liquido amniotico
Corion
Decidua
Miometrio
Corioamnionite
PG
TNF
IL-1
Infezione ascendente
Figura 4. Infezione batterica ascendente. Modificato da [24, 29].
12
Infezioni in altre aree
Un'infezione, anche distante dall'utero, può attivare un processo infiammatorio
che attiva una risposta uteroplacentare che induce il parto pretermine. Le
infezioni sistemiche associate al parto pretermine comprendono appendicite
(infiammazione dell'appendice, in genere dovuta a un'occlusione al suo interno),
polmonite (infiammazione dei polmoni) e malattia periodontale (infiammazione
delle gengive). In un'infezione sistemica, i microorganismi invadono il flusso
ematico e si diffondono a diversi organi attraverso il sangue circolante.
Negli ultimi anni sono state raccolte numerose evidenze che indicano
un'associazione tra la malattia periodontale e la nascita pretermine. La malattia
periodontale, o periodontite, è un'infezione anaerobica Gram-negativa della
cavità orale, che causa la degenerazione delle ossa e del tessuto connettivo che
sostengono i denti. La distruzione di queste strutture di sostegno comporta sia
il danno tissutale diretto causato dai prodotti batterici sia il danno indiretto
provocato dalle citochine che si sviluppano nel liquido gengivale nell'ambito
della risposta immunitaria dell'ospite [37]. Sebbene la malattia periodontale
colpisca fino al 50% della popolazione, se ne osserva un'incidenza relativamente
elevata tra le donne in gravidanza [38, 39]. È stato inoltre mostrato che questa
malattia sia associata al parto di neonati SGA [40].
Conflitto madre-feto e infezione
Per iniziare e mantenere una gravidanza, il sistema di risposta immunitaria,
che normalmente distrugge i corpi estranei, deve fare un'eccezione per il feto.
Il 50% dei geni del feto è ereditato dal padre, di conseguenza il feto produce
antigeni paterni che dovrebbero essere oggetto di distruzione da parte del
sistema immunitario della madre [41]. In presenza di infezione, la pressione
immunitaria materna potrebbe favorire l'espulsione del feto, se gli interessi
riproduttivi della madre superano gli interessi del feto. Madri e bambini
esposti a infezione del liquido amniotico sono entrambi a rischio di sepsi
(un'infezione del sangue) e, infine, di morte. L'infezione intrauterina può
anche suscitare una risposta infiammatoria del feto [42, 43, 44]. La sindrome
da risposta infiammatoria fetale è una condizione caratterizzata da
infiammazione sistemica del feto e da aumento di IL-6 nel plasma fetale
ed è associata a insorgenza imminente di nascita pretermine. I bambini che
sopravvivono all'insulto infiammatorio-mediato del parto pretermine sono
a maggior rischio di malattia critica tra cui paralisi cerebrale. Esiste quindi
evidenza a sostegno dell'ipotesi che l'inizio pretermine del travaglio possa
derivare da un meccanismo del feto mirato ad abbandonare un ambiente
intrauterino ostile [45, 46].
13
Infiammazione senza infezione
La risposta infiammatoria può svilupparsi anche in assenza di infezione
microbica pertanto è detta anche risposta infiammatoria sterile. La risposta
infiammatoria nelle membrane sembra essere associata al parto normale. Inoltre,
è stato mostrato che una risposta infiammatoria sterile sia sufficiente a causare
PPROM e travaglio pretermine [167]. Sia l'infiammazione dovuta a infezione sia
quella sterile inducono molti degli stessi recettori delle citochine, ma seguono
probabilmente vie diverse. Esistono molti stimoli diversi in grado di causare
un'infiammazione sterile, ad esempio l'espressione della rilassina, un ormone
collagenolitico che causa un aumento della produzione delle metalloproteinasi
di matrice. La rilassina causa una maggiore secrezione di citochine IL-6 e IL-8
dalle membrane, con un effetto simile a un'infezione, ma meno intenso [168].
Fattori di rischio genetici
È stata suggerita da tempo l'esistenza di una predisposizione genetica della
madre o del feto alla nascita pretermine. Sono state raccolte numerose
evidenze a sostegno di questa ipotesi.
•L
e donne che partoriscono prematuramente sono a maggior rischio
di parto pretermine durante le gravidanze successive [47, 48].
•E
siste una tendenza in base alla quale la successiva nascita pretermine
si verifica alla stessa età gestazionale delle gravidanze precedenti.
•U
na donna partorita pretermine presenta maggiore probabilità di
incorrere in travaglio pretermine spontaneo e nascita pretermine [49].
•L
e madri con una sorella maggiore che ha partorito un neonato
pretermine presentano un rischio maggiore dell'80% di partorire
un neonato pretermine [48].
•È
stata da tempo riconosciuta una predisposizione etnica alla nascita
pretermine tra le madri africo-americane che sono più soggette
delle madri ispaniche, che a loro volta sono più soggette delle madri
caucasiche.
Le differenze genetiche tra gli individui, ossia i polimorfismi genetici, possono
causare variazioni nella produzione e nell'attività delle proteine. I ricercatori
hanno iniziato a studiare gli effetti di polimorfismi genetici candidati sulla
nascita pretermine, concentrandosi sui polimorfismi correlati alla risposta
infiammatoria e immunologica in virtù dell'evidenza di coinvolgimento
dell'infiammazione nella gravidanza e nel parto. La scoperta di un gene
specifico che predispone le donne alla nascita pretermine rappresenterebbe
un'enorme conquista scientifica che potrebbe suggerire obiettivi innovativi
in termini di terapia e prevenzione.
14
Genoma della madre
Un gene candidato significativo associato alla nascita pretermine è il gene
che codifica per il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), una citochina
proinfiammatoria presente nel liquido amniotico delle donne con infezione
intrauterina che partoriscono pretermine [50]. In numerosi studi, l'omozigosi
dell'allele meno comune, TNF-2, che è correlato all'aumento della produzione
di TNF-α, è stata associata alla nascita pretermine [51, 52, 53]. È stato inoltre
documentato che le donne nere portatrici dell'allele IL-6 e affette da vaginosi
batterica presentavano un rischio doppio di nascita pretermine rispetto alle
donne bianche [198]. È stato inoltre descritto l'effetto sul peso alla nascita di
un'interazione tra il fumo della madre e il polimorfismo genetico [199].
Genoma del feto
Anche il feto ha il potenziale di influire sull'esito della gravidanza. In uno studio
recente si è osservata un'associazione tra le gravidanze multifetali e la PPROM
in casi in cui il feto nato per primo presentava un genotipo TNF-2. I ricercatori
hanno ipotizzato che la presenza dell'allele TNF-2 nel feto più vicino alla cervice
uterina provochi una maggiore concentrazione di TNF-α sulla superficie delle
membrane adiacenti alla cervice e ne favorisca la rottura [54].
Genoma del padre
Gli effetti genetici del genoma del padre non sono chiari. Esiste l'evidenza che il
cambiamento di partner tra le prime due nascite aumenti il rischio di mortalità
infantile, nascita pretermine e basso peso alla nascita per il secondo neonato,
rispetto al mantenimento dello stesso partner. È stato considerato che il maggior
rischio di nascita pretermine rifletta più probabilmente i cambiamenti nello stile
di vita più che le variazioni genetiche o i diversi antigeni paterni [56]. I risultati
di un altro studio suggeriscono che l'effetto del cambiamento di padre dipenda
dall'esito della gravidanza con il partner precedente e sostengono l'ipotesi che
la condivisione di antigeni leucocitari umani (HLA) dei genitori possa essere
correlata al parto pretermine [55]. Questo risultato è compatibile con il fatto
che l'accoppiamento tra consanguinei è associato a esiti riproduttivi deleteri.
Oggi è generalmente riconosciuto che per mantenere una gravidanza senza
rigetto del feto portatore di alloantigeni, una madre deve stabilire una tolleranza
immunologica. Sebbene non sia ancora ben chiaro, la tolleranza è probabilmente
iniziata dalla stimolazione immunologica del feto (attraverso quella paterna).
La condivisione di HLA dei genitori porta a un'assenza di stimolazione antigenica
adeguata e al mancato instaurarsi della tolleranza immunologica nella madre,
il che potrebbe causare una serie di esiti avversi della gravidanza [235].
15
Interazione geni-ambiente
Alcuni studi suggeriscono che più fattori genetici e ambientali possono
influire sul rischio di nascita pretermine in modo indipendente o interattivo.
Il contributo dei geni è ancora controverso. Sebbene determinate mutazioni
geniche aumentino il rischio di nascita pretermine, molte donne presentano
queste mutazioni ma hanno un parto normale. Questo fatto ha portato alcuni
a ipotizzare che queste mutazioni richiedano la presenza di determinati
stimoli ambientali per comportare significatività clinica. Ad esempio, le donne
incinte o i loro feti, geneticamente programmati per produrre livelli elevati di
mediatori pro-infiammatori, supererebbero con maggiore probabilità, rispetto
a quelli che producono bassi livelli, la soglia necessaria a iniziare il travaglio
pretermine in risposta a fattori ambientali. [57] Sono necessarie ulteriori ricerche
sui fattori di rischio genetici nella nascita pretermine perché la maggior parte
degli studi condotti a oggi non possedeva la potenza necessaria e i risultati sono
inconclusivi.
Vie biologiche che inducono la nascita pretermine
Gli studi condotti sull'epidemiologia e la patofiosiologia del travaglio pretermine
hanno suggerito quattro vie che possono indurre la nascita pretermine.
• Infezione e infiammazione
• Attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) materno-fetale
• Emorragia deciduale (sanguinamento)
• Distensione uterina
I fattori di rischio della nascita pretermine attivano spesso le vie patogene che
la inducono. Ciascuna delle quattro vie distinte porterà a una via finale comune
che induce contrazioni uterine, dilatazione cervicale, rottura delle membrane
e infine parto prematuro. In una donna incinta possono essere presenti più
vie contemporaneamente. Le quattro vie patogene che inducono la nascita
pretermine possiedono ciascuna una serie esclusiva di mediatori biochimici
(figura 5). Una quinta via potenziale è la sensibilità alle tossine ambientali [58].
Infezione e infiammazione
L'infiammazione, causata da infezione urogenitale o sistemica della madre
in un'altra area, è responsabile di circa il 40% delle nascite pretermine.
Il meccanismo che induce la nascita pretermine può comportare l'attivazione
di citochine tra cui interleuchina-1β (IL-1β) e TNF-α. Le citochine stimolano
la sintesi delle prostaglandine e aumentano inoltre la produzione di
metalloproteinasi di matrice e IL-8, inducendo la rottura delle membrane
fetali e la maturazione della cervice.
16
Fattori di rischio socio-ambientali
1.
Infiammazione
Infezione - 40%
Fattori di rischio genetici
2.
3.
4.
Attivazione
dell'asse
ipotalamo-ipofisi
surrene
materno-fetale
(HPA)
Emorragia
deciduale
Stiramento
uterino
Distacco - 20%
Distensione - 10%
Stress - 30%
Fattori di rischio:
Fattori di rischio:
Fattori di rischio:
Fattori di rischio:
• Infezioni sessualmente
trasmesse
• Stress­‑ psicologico
o fisico della madre
• Fumo
• Gravidanza
multifetale
• Vaginosi batterica
Violenza domestica
• Malattia periodontale
ssenza di
A
sostegno
• Infezioni genitourinarie
Trauma
• Ipertensione
• Trauma della
madre
• Stress fisiologico
del feto
• Polmonite
• Uso di cocaina
Flusso ematico
uteroplacentare
compromesso
• Polidramnios
• Anomalie strutturali
dell'utero
• IUGR
• Coagulopatie
ereditarie
atologia della
P
placenta
IL-1, TNF
Trombina
CRH, estradiolo
Distensione
del miometrio
VIA FINALE COMUNE ALLA NASCITA
PRETERMINE
Sostanze uterotoniche,
proteasi
Contrazioni
Alterazione
della cervice
Rottura delle membrane
Nascita pretermine
Figura 5. Vie potenziali e mediatori della nascita pretermine.
17
Attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene materno-fetale
Si stima che l'attivazione prematura dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)
materno-fetale in risposta a stress della madre o del feto sia responsabile di circa
il 30% delle nascite pretermine. Lo stress della madre può essere sia fisico sia
psicologico. Esiste una maggiore prevalenza di nascite pretermine tra le madri
nubili, le madri con basso reddito e le madri che subiscono eventi stressanti
importanti, quali episodi di razzismo o violenza personale. Lo stress del feto
può essere dovuto a problemi di funzionalità della placenta.
Lo stress aumenta il rischio di parto pretermine apparentemente a causa
dell'aumento dei livelli di ormone rilasciante la corticotropina (CRH) che media,
nelle vie della madre e del feto, la secrezione di ormone adrenocorticotropo
(ACTH) ipofisario che a sua volta aumenta la secrezione di cortisolo surrenale
materno e fetale. I maggiori livelli di cortisolo aumentano la quantità di CRH
circolante e i livelli elevati di CRH inducono la produzione di prostaglandine
che causano contrazioni (agiscono come uterotoniche dirette), maturazione
cervicale e sensibilizzano il miometrio, ad esempio agli effetti dell'ossitocina.
Il CRH aumenta anche la produzione di estrogeno placentare stimolando la
secrezione del suo precursore dalla ghiandola surrenale del feto. Gli estrogeni
interagiscono con il miometrio inducendo contrazioni e alterazioni della cervice.
Emorragia deciduale
L'emorragia deciduale è il sanguinamento della decidua, ossia il tessuto di
origine endometriale che riveste l'utero ed è a contatto con le membrane fetali
e la piastra placentare. Si manifesta come sanguinamento vaginale solo in rari
casi. Il profilo delle donne a rischio di emorragia deciduale è molto diverso
da quello delle donne con parto pretermine associato sia infezione sia a stress.
Le donne soggette a questo fenomeno potrebbero facilmente essere quelle di età
più avanzata, sposate e con un livello di istruzione elevato. La via è coinvolta
in circa il 20% delle nascite pretermine, in particolare quelle correlate
a PPROM. Il motivo alla base del sanguinamento potrebbe essere il distacco
della placenta (separazione della placenta dalla parete dell'utero). I fattori di
rischio comprendono il fumo di sigarette e l'uso di cocaina da parte della madre,
ipertensione cronica e pre-eclampsia, trauma della madre, ritardo di crescita
intrauterina e coagulopatie ereditarie (difetto del meccanismo di coagulazione
del sangue). Ciascuna di queste condizioni è associata a danno alle arterie
spirali uterine.
18
La via biochimica dal sanguinamento deciduale al parto pretermine
è strettamente correlata alla generazione di trombina, che agisce per stimolare
la coagulazione e la formazione di coaguli; tuttavia stimola anche la produzione
di proteasi in grado di maturare la cervice e danneggiare le membrane fetali,
inducendone la rottura pretermine prematura. La trombina può anche esercitare
un effetto uterotonico indiretto sul miometrio e stimolare le contrazioni.
Distensione uterina
Il parto prematuro può essere iniziato dalla distensione meccanica del
miometrio causata da un aumento della dimensione dell'utero oltre la possibilità
di compensazione. I fattori di rischio sono gravidanza multifetale (gemellare,
trigemina o più) o polidramnios (eccesso di liquido amniotico). Il meccanismo
comporta la trasduzione di un segnale iniziato dalla distensione meccanica
sull'utero attraverso le strutture cellulari, che a sua volta attiva la produzione
di citochine e prostaglandine.
19
Screening
La nascita pretermine soddisfa alcuni dei requisiti dell'OMS per lo screening [59].
Si tratta di un importante problema sanitario per l'individuo e la comunità. Lo
screening sarebbe probabilmente economicamente compensato in considerazione
dei costi potenziali per l'assistenza medica complessiva e vi sono prove che
mostrano che il trattamento iniziato a uno stadio precoce porterebbe maggiori
benefici di uno iniziato in fasi successive. Per quanto riguarda l'attuale assenza
di criteri, la storia naturale della malattia non è ancora compresa in modo
adeguato, non esiste un trattamento universalmente accettato o interventi utili
per le pazienti con questo problema, né è ancora stato definito un test o esame
di screening idoneo e accettato.
Modello
Fattori di rischio
Bibl.
Sistema di classificazione del fattore di rischio
Punti assegnati
1 • 1 aborto spontaneo
2 • 2 aborti spontanei
2 • sanguinamento vaginale > 10 sett.
2 • infezione delle vie urinarie
in gravidanza
2 • fumo
2 • età della madre > 40 anni
3 • > 2 aborti spontanei
3 • > 3 aborti indotti
4 • età della madre < 18 anni
10 • parto pretermine precedente
10 • sutura della cervice
10 • gestazione multipla
10 • anomalia dell'utero
62
Sistema di classificazione del rischio Fattori sociali
Papiernik-Berkhauer-Creasy
Anamnesi remota
Problemi durante la gravidanza
in corso
60, 61
Punteggio CLEOPATRA I
65
Lunghezza della cervice (≤ 2,5 cm) Parto pretermine precedente
Punteggio CLEOPATRA II
Fibronectina fetale
Lunghezza della cervice (≤ 2,5 cm)
Parto pretermine precedente
65
Profilo di probabilità del
parto (curve DPP)
64
Combinazioni di:
Lunghezza della cervice (≤ 2,5 cm)
Nascita pretermine precedente
fFN
Tabella 3. Sistemi di classificazione del rischio
20
Il metodo di screening convenzionale
Il metodo di screening convenzionale per la nascita pretermine si basa sull'anamnesi
ostetrica, sui sintomi o sui fattori di rischio epidemiologico quali nascita pretermine
precedente, età, etnia e abitudine al fumo della madre. Sono stati sviluppati diversi
sistemi di classificazione del rischio (tabella 3) incentrati su questi fattori, tra i quali
quello usato più comunemente è il punteggio di Creasy [60], che corrisponde a un
sistema Papiernik-Berkhauer modificato [61]. I sistemi di classificazione vengono
sviluppati attribuendo un valore numerico ai singoli fattori di rischio e ponderando
i fattori di rischio in modo diverso a seconda della loro importanza o utilizzando
metodi statistici (analisi di regressione). Questi metodi di predizione non sono
né sensibili né specifici, pertanto la maggior parte delle donne che partoriscono
pretermine non viene identificata dal sistema di classificazione del rischio e
la maggior parte delle donne identificate come ad alto rischio non partorisce
pretermine. Circa metà delle donne che partoriscono pretermine non presenta fattori
di rischio ovvi. Inoltre, poiché una classificazione convenzionale dei fattori di
rischio si basa prevalentemente sull'anamnesi ostetrica remota, la sua accuratezza è
particolarmente bassa tra le primipare, che costituiscono circa il 50% delle donne
interessate dalla nascita pretermine [62]. Per questo motivo sono stati esplorati nuovi
marcatori di predizione. Il nuovo sistema di valutazione del profilo di probabilità
del parto [63, 64], che tiene ora in considerazione i marcatori ecografici e biochimici
oltre ai fattori di rischio convenzionali, potrebbe possedere un potenziale maggiore
rispetto al sistema tradizionale di classificazione del rischio.
Screening di donne sintomatiche
È importante essere in grado di distinguere tra dolore addominale non
consequenziale o attività uterina e il vero travaglio prematuro. Questo permette ai
medici di evitare ricoveri non necessari di pazienti che non sono a rischio di parto
prematuro e di prevenire numerosi effetti collaterali e complicazioni di una terapia
tocolitica potenzialmente pericolosa. Il problema centrale consiste nel fatto che
nel momento in cui una donna in travaglio pretermine spontaneo viene ricoverata,
potrebbero essersi già verificati cambiamenti irreversibili nell'utero, che rendono
inutile qualsiasi tentativo di invertire o inibire il processo. Sono disponibili in
commercio test invasivi e non invasivi per predire la nascita pretermine. I test
non invasivi utilizzano campioni che si prelevano con facilità, quali secrezioni
cervicovaginali, siero, plasma, urina o saliva. Questi test costituiscono un rischio
contenuto o non rappresentano alcun rischio per la donna e il feto. I test non invasivi
disponibili in commercio misurano i marcatori biochimici quali la fibronectina
fetale cervicovaginale (fFN), la proteina legante il fattore di crescita insulinosimile fosforilato 1 (phIGFBP-1) o l'estriolo salivare. Questi test possono essere utili
per individuare le donne che non partoriranno nei prossimi giorni, ma non sono
ottimali a causa delle limitazioni del loro valore predittivo positivo (tabella 4). I test
invasivi, quali il test MMP-8, richiedono il prelievo di liquido amniotico mediante
inserimento di una siringa per aspirare il liquido. La siringa viene in genere inserita
attraverso la parete addominale della madre e la procedura comporta un leggero
aumento del rischio di aborto spontaneo.
21
Tabella 4. Capacità di alcuni marcatori non invasivi di predire la nascita pretermine in
donne sintomatiche (preferibilmente prima della 37a settimana, se questi dati non sono
disponibili sono stati accettati altri endpoint).
Combinazione
di marcatori
di IL-6, -8, CL
Se
TP+
TP-
FP
PPV
NPV
Bibl.
30
10
0,7
3
-
-
[170]
CRP
38
6,3
0,7
6
-
-
[171]
CRH
39
3,9
0,7
10
-
-
[172]
phIGFBP-1
60
-
-
-
55
90
[173]
fFN
-
1,83
0,62
-
-
-
[174]
Estriolo
71
3,1
-
23
-
-
[182]
IL-6
100
3
-
33
-
-
[175]
Combinazione
di fFN, LC
55
3,1
0,5
18
52,4
-
[176]
Rilassina
58
2,6
0,5
22
-
-
[177]
LC
79
2,3
0,3
33
-
-
[178]
Vaginosi
batterica
-
1,3
0,9
-
-
-
[179]
Se = sensibilità, TP+/- = tasso di probabilità, FP = tasso di falsi positivi, PPV = valore
predittivo positivo, NPV= valore predittivo negativo, LC = lunghezza della cervice,
fFN = fibronectina fetale, IL-6 = interleuchina-6, CRP = proteina C-reattiva,
CRH = ormone rilasciante la corticotropina.
Tabella 5. Capacità di alcuni biomarcatori non invasivi di predire la nascita pretermine in
donne asintomatiche (preferibilmente prima della 37a settimana, se questi dati non sono
disponibili sono stati accettati altri endpoint).
Marcatore
Se
TP+
FP
Bibl.
Combinazione, 2 su 5*
59
24
2
[164]
Rilassina
27
6,8
4
[180]
Punteggio di Bishop ≥ (4)
23,4 -
-
[181]
fFN
23,4 -
-
[181]
LC
31,9 -
-
[181]
Punteggio di Bishop + LC
14,1 -
-
[181]
fFN + LC
15,5 -
-
[181]
CRH
39
3
13
[183]
G-CSF
49
3,3
15
[184]
IL-6
20
3,3
6
[185]
Alfa-fetoproteina (AFP)
35
2,6
13
[164]
CRP
26
1,8
15
[186]
Estriolo
92
-
26
[182]
Vaginosi batterica
-
1,6
-
[179]
* marcatori valutati: fFN, LS, defensina, α-fetoproteina (AFP), fattore stimolante la colonia di
granulociti
Se = sensibilità, TP+/- = tasso di probabilità, FP = tasso di falsi positivi, LC = lunghezza
della cervice, fFN = fibronectina fetale, G-CSF = fattore stimolante la colonia di granulociti,
IL-6 = interleuchina-6, AFP = alfa-fetoproteina, CRH = ormone rilasciante la corticotropina,
CRP = proteina C-reattiva.
22
Screening di donne asintomatiche
In assenza di fattori di rischio anamnestici o prenatali importanti, è difficile
individuare le donne che partoriranno prematuramente. La maggior parte delle
donne che partoriscono pretermine non presenta fattori di rischio importanti e
oltre metà di tutte le nascite pretermine avvengono in gravidanze apparentemente
a basso rischio. È necessario un test di screening affidabile in grado di individuare
le donne ad alto rischio di nascita pretermine prima che si manifestino i sintomi.
La disponibilità di un test di questo tipo permetterebbe l'inizio di interventi
precoci e mirati. Al momento non esiste alcun test commerciale che soddisfi
questa esigenza. I tentativi di sottoporre a screening le donne a basso rischio con
sistemi di classificazione convenzionali o con l'esame digitale hanno mostrato
scarsa sensibilità e hanno prodotto valori poco predittivi. Per individuare una
parte delle donne asintomatiche ad alto rischio di nascita pretermine è possibile
utilizzare la misurazione ecografica transvaginale della lunghezza della cervice
[66]. I marcatori biochimici hanno mostrato un certo potenziale, ma le loro
prestazioni sono risultate limitate dal punto di vista clinico (tabella 5). Un test
biochimico predittivo ideale della nascita pretermine individuerebbe le donne
che presentano vari sottotipi della stessa condizione (ossia nascita pretermine
attribuibile a varie eziologie diverse).
23
Marcatori predittivi
Valutazione cervicale
Tradizionalmente, la valutazione delle pazienti asintomatiche per individuare
la possibilità di parto pretermine ha compreso l'esame digitale (dal latino
digitus, dito) della cervice e il monitoraggio delle contrazioni. L'esame digitale
classico valuta la posizione, l'appianamento, la consistenza e la dilazione
della cervice. Tutti questi parametri sono soggettivi e possiedono un'elevata
variabilità intraosservatore e tra osservatori. Il punteggio di Bishop è un sistema
di classificazione digitale. Il punteggio totale si ottiene valutando le cinque
componenti dell'esame vaginale: dilatazione cervicale, appianamento cervicale,
consistenza cervicale, posizione cervicale e stazione fetale. Tradizionalmente
si utilizza per determinare la possibilità di successo dell'induzione del travaglio,
ma in alcuni paesi è impiegato anche per predire la nascita pretermine.
Ecografia cervicale
Il metodo più accurato e riproducibile di valutazione della cervice è l'ecografia
transvaginale (TVU) (figura 6). La misurazione ecografica della lunghezza
della cervice è un noto indice predittivo della nascita pretermine. Minore
è la lunghezza della cervice misurata ecograficamente, maggiore è il rischio di
travaglio/parto pretermine spontaneo (figura 7). Tuttavia non vi è concordanza
su cosa si intenda per cervice corta. In alcuni studi è stata proposta una soglia
di 25 mm mentre in altri se ne è preferita una di 15 mm. Utilizzando una soglia
di 15 mm a 22 settimane di gestazione, è stato individuato un sottogruppo
comprendente circa l'1,5% della popolazione femminile a rischio particolarmente
elevato di parto pretermine precoce [66]. La misurazione della lunghezza della
cervice è un parametro utile, ma richiede un cambiamento delle attuali prassi
ecografiche. La procedura richiede circa 5 minuti e può essere eseguita al
momento della seconda ecografia [67]. A causa delle limitazioni di sensibilità
del metodo, la misurazione ecografica della lunghezza delle cervice non è un
test di screening completo per il parto pretermine spontaneo. La sensibilità è
maggiore del 50%, in genere 60-80%, [68] il che significa che non tutte le donne
che incorrono in nascita pretermine spontanea presentano una cervice corta nel
trimestre intermedio.
Marcatori biochimici
Il termine marcatore biochimico non è ben definito. È stata suggerita la seguente
definizione: “un parametro che può essere misurato in un campione biologico
e fornisce informazioni su un'esposizione o sugli effetti potenziali o effettivi di
tale esposizione in un individuo o in un gruppo”.
L'utilità clinica dei marcatori biochimici è la capacità di fornire risultati obiettivi
se misurati con un test accurato.
24
Utero
Cervice
Vagina
Trasduttore ecografico
Figura 6. Misurazione mediante ecografia transvaginale della lunghezza della cervice.
70
60
50
Rischi 40
(%)
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
Lunghezza cervice (mm)
60
Figura 7. Associazione tra lunghezza della cervice misurata mediante ecografia
alla 23a settimana e nascita pretermine (> 32 settimane) [69].
25
Fibronectina fetale
La fibronectina fetale (fFN) è una glicoproteina extracellulare che si ritiene
agisca da sostanza adesiva, una “colla tissutale”, tra le membrane e la parete
uterina. Sebbene sia normalmente presente nei liquidi cervicovaginali, non la
si riscontra comunemente tra le settimane di gestazione 26-34. Vi è una perdita
di fibronectina fetale nella vagina quando è probabile un parto pretermine.
Può essere misurata con un test diagnostico immunocromatografico (Full
Term, Hologic, Inc.) dopo aver prelevato il campione con un tampone durante lo
speculum vaginale. Il test della fibronectina fetale non è in grado di confermare
se una donna è in travaglio, ma può stabilire se non lo è. Un risultato negativo
con il test fFN indica un'elevata improbabilità che la donna partorisca entro una
o due settimane. Un risultato positivo, per contro, non è così utile perché indica
che la donna è a maggior rischio di partorire in anticipo, ma non fornisce una
garanzia di nascita imminente, pertanto non aiuta il medico a decidere come
gestire la situazione. Il valore predittivo positivo (PPV) inadeguato dell'esame
è il motivo per cui il test della fibronectina fetale non è raccomandato dall'ACOG
(American College of Obstetricians and Gynecologists, Istituto americano degli
ostetrici e dei ginecologi) per lo screening di routine, ma solo per lo screening
di donne sintomatiche [70]. Il risultato del test fFN test può essere compromesso
dall'urina, dal sangue o dal plasma seminale e non è indicato in caso di rottura
delle membrane.
Ph-IGFBP-1
La proteina legante il fattore di crescita insulino-simile fosforilato 1 (phIGFBP-1)
è una proteina secreta dalle cellule della decidua. Quando si avvicina il momento
del parto, le membrane fetali iniziano a staccarsi dalla decidua e avviene una
perdita di phIGFBP-1 nelle secrezioni cervicali. Il rilevamento di phIGFBP-1 nelle
secrezioni cervicali di pazienti sintomatiche è un marcatore predittivo di parto
pretermine. La phIGFBP-1 può essere misurata con un test immunocromatografico
rapido disponibile in commercio (Actim Partus, Medix Biochemica). Il risultato
del test non è compromesso dall'urina o dal plasma seminale, ma il sangue
materno può interferire con il dosaggio. Il punto di forza del test è il suo elevato
valore predittivo negativo (NPV). Un test phIGFBP-1 negativo indica un rischio
molto basso di parto pretermine, pertanto non sono necessarie cure supplementari
oltre il normale programma di assistenza prenatale.
Estriolo
L'estriolo (E3) è un derivato presente in natura dell'ormone estrogeno. Alcune
settimane prima dell'insorgenza di travaglio pretermine spontaneo si osserva
un picco di estriolo salivare, pertanto si è valutata la possibilità di utilizzare
l'estriolo salivare come indice predittivo del rischio di travaglio pretermine.
SalEST™ è una tecnica di laboratorio per la misurazione dei livelli di estriolo
26
salivare, ma il metodo non è soddisfacente. Ad esempio, l'ACOG non raccomanda
il test dell'estriolo salivare come test di screening del travaglio prematuro perché
genera una percentuale elevata di risultati falsi positivi e potrebbe aggiungere
all'assistenza prenatale costi notevoli e interventi non necessari [71]. Il valore
predittivo positivo di un test dell'estriolo salivare è solo di circa il 20% (il valore
predittivo negativo è di circa il 98%) [72]. Inoltre, l'estriolo salivare predice
piuttosto bene la nascita quasi a termine, ma non è particolarmente utile per
la previsione delle nascite pretermine più precoci [197].
Combinazione di marcatori
È stata osservata l'associazione di numerosi marcatori alla nascita pretermine,
tuttavia, pochi hanno dimostrato un valore predittivo sufficientemente valido
quando impiegati da soli. A causa dell'eziologia multifattoriale della nascita
pretermine, i dati attuali sono fortemente indicativi dell'improbabilità di
riuscire a individuare un unico marcatore in grado di predire in modo efficace
una grande percentuale di parti prematuri. La combinazione di marcatori
biochimici non sovrapposti potrebbe migliorare notevolmente il successo di
qualsiasi marcatore singolo nella previsione della nascita pretermine.
La combinazione di marcatori biochimici, lunghezza della cervice e anamnesi
ostetrica remota potrebbe rappresentare uno strumento di screening utile
[163, 164] (figura 8). Diversi studi hanno valutato l'effetto di una combinazione
di marcatori potenziali nella previsione della nascita pretermine e alcuni hanno
mostrato un miglioramento delle prestazioni (tabella 6).
Multipare
Tutti negativi
Nullipare
fFN+
70
60
70
60
CL < 25 mm
Tutti negativi
50
Storia di
nascita
pretermine
40
30
fFN+ e
CL < 25 mm
20
fFN+ e storia
di nascita
pretermine
10
0
31 32 33 34 35 36 37 38
settimane
CL< 25 mm
e storia di
nascita
pretermine
Tutti e tre
Rischio %
Rischio %
50
fFN +
40
CL < 25 mm
30
fFN + e
CL < 25 mm
20
10
0
31 32 33 34 35 36 37 38
settimane
Figura 8. Rischio di nascita pretermine spontanea a varie età gestazionali con varie
combinazioni di fattori di rischio in nullipare e multipare [164].
27
Tabella 6. Esempi di combinazioni di marcatori per la previsione della nascita pretermine.
Donne
Esito
Test
Se
Sp
PPV
NPV
(n)
primario
102
Nascita
pretermine
< 35 sett.
phIGFBP-1
67,0%
83,0%
27,0%
96,0%
LC ≤ 30 mm
100,0 % 45,0 %
15,0 % 100,0 %
phIGFBP-1 +
LC 20-30 mm
75,0%
74,0%
23,0%
97,0%
phIGFBP-1 +
LC < 20 mm
60,0%
77,0%
50,0%
83,0%
51
Nascita
pretermine
entro 7 gg
phIGFBP-1
83,3%
84,4%
41,7%
97,4%
fFN
83,3%
80,0%
35,7%
97,3%
LC < 20 mm
66,7%
95,6%
66,7%
95,6%
LC < 25 mm
66,7%
88,9%
44,4%
95,2%
phIGFBP-1 +
LC < 20 mm
80,0%
97,3%
80,0%
97,3%
fFN +
LC < 20 mm
80,0%
97,2%
80,0%
97,2%
phIGFBP-1 +
LC < 25 mm
80,0%
97,1%
80,0%
97,1%
fFN +
LC < 25 mm
80,0%
97,0%
80,0%
97,0%
45
Nascita
pretermine
< 32 sett.
1 marcatore
92,7%
65,9%
-
su 5* +
2 marcatori
su 5 +
58,5%
97,6%
-
-
3 marcatori
su 5 +
19,5%
100%
-
-
Solo siero**
80,5%
78,1%
-
-
37
Nascita
pretermine
< 37 sett.
CRH
24%
-
-
-
AFP
25%
-
-
-
AFP + CRH +,
classificazione
fattori di rischio
37%
-
-
76
Nascita
pretermine
< 37 sett.
LC ≤ 26 mm
-
-
50
89,1
fFN
-
-
45,2
86,6
LC + fFN
-
-
52,4
94,4
77
Nascita
pretermine
< 37 sett.
IL-6
73%
61%
-
-
IL-8
64%
55%
-
-
phIGFBP-1
48%
68%
-
-
LC < 29,3 mm
82%
48%
-
-
IL-6 + IL-8 +, indice
cervicale 0,36
30%
97%
-
-
IL-6 + IL-8 +, indice
cervicale 0,36
+ phIGFBP-1
10%
98%
-
-
Bibl.
[165]
[166]
[164]
[169]
[176]
[170]
*marcatori valutati: fFN, LC, defensina, α-fetoproteina (AFP), fattore stimolante la colonia di
granulociti
28
**Solo siero = risultato considerato positivo se qualsiasi marcatore sierico, defensina,
α-fetoproteina o fattore stimolante la colonia di granulociti, era positivo.
Biomarcatori potenziali futuri
Citochine
Le citochine sono state studiate come biomarcatori proteici del parto prematuro
imminente. Sono glicoproteine a basso peso molecolare che mediano l'attivazione
delle cellule del sistema immunitario e coordinano la produzione e la secrezione
di anticorpi e altre citochine. Stimolano inoltre le contrazioni uterine mediante
la produzione di prostaglandine e forse causano la maturazione cervicale
pretermine e la PPROM mediante la stimolazione di metalloproteinasi [73].
È stato ampiamente osservato l'aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie
nel siero materno e dei liquidi cervicovaginali durante le infezioni e prima
del parto. Le citochine pro-infiammatorie quali IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α
proteggono l'ospite dall'invasione di microorganismi [74]. Oltre agli effetti
protettivi, questa risposta può anche essere dannosa per l'ospite, pertanto la
cascata immunitaria pro-infiammatoria è rigidamente regolata. La risoluzione
del processo infiammatorio e la guarigione avvengono attraverso l'attività delle
citochine anti-infiammatorie quali l'antagonista dei recettori dell'interleuchina.
Nella patogenesi della nascita pretermine correlata a infezione è implicato uno
squilibrio tra la risposta pro-infiammatoria e quella anti-infiammatoria [75].
La nascita pretermine è stata associata a livelli elevati delle citochine IL-1,
IL-6 e IL-8 anche in assenza di segni di infezione intrauterina [51].
Metalloproteinasi di matrice
Le metalloproteinasi di matrice (MMP) sono responsabili del turnover e della
degradazione delle proteine del tessuto connettivo. Le MMP influenzano l'attività
di varie citochine, il che suggerisce il doppio ruolo che svolgono nell'attivazione
e nell'inattivazione del sistema infiammatorio. Le MMP intervengono come
enzimi proteolitici nel travaglio pretermine e nella PPROM, così come nella
pre-eclampsia, nel ritardo di crescita intrauterina, nella malattia polmonare
cronica, nell'enterocolite necrotizzante, nell'emorragia intraventricolare, nella
leucomalacia periventricolare cistica e nella retinopatia della prematurità [188].
La MMP-9 è coinvolta nella degradazione della membrana basale e di altri
componenti della matrice extracellulare e aumenta nella donna al momento
del parto [76]. La concentrazione di MMP-9 nel siero materno aumenta 24 ore
prima dell'inizio del travaglio. Una predizione così tardiva è di poco valore
nel permettere di adottare misure preventive, ma può aiutare a comprendere
il meccanismo della nascita pretermine [77]. Studi recenti suggeriscono che
nella PPROM intervenga l'aumento dei livelli fetali di MMP-9 e differenziano
i feti con PPROM da quelli che incorrono in travaglio prematuro con membrane
intatte [46]. Ci si è quindi chiesti se la PPROM sia un semplice incidente o se
un feto malato possa iniziare il parto pretermine attivando i meccanismi
responsabili della rottura delle membrane. Il vantaggio teleologico del
secondo caso sarebbe un'uscita più rapida da un ambiente ostile. Anche le
alterazioni delle concentrazioni di altre MMP (MMP-1, 2, 3, 7, 8, 12, 13 e 14)
sono state associate alla nascita pretermine. Poiché le MMP sono coinvolte
nelle complicazioni perinatali della prematurità, costituiscono bersagli
potenziali per l'intervento terapeutico [188].
29
Rilassina
La rilassina è un ormone collagenolitico che causa un aumento della produzione
delle metalloproteinasi di matrice. L'espressione deciduale della rilassina
risulta aumentata nelle pazienti con PPROM. La rilassina causa un aumento
dell'espressione di MMP-1, MMP-3 e MMP-9, pertanto potrebbe causare
l'attivazione di una cascata enzimatica specifica che induce la degradazione
delle membrane [168].
Biomarcatori correlati allo stress
L'evidenza empirica, fondata su studi prospettici basati sulla popolazione,
sostiene fortemente l'ipotesi che i neonati di madri sottoposte a livelli
elevati di stress psicologico o sociale durante la gravidanza siano a rischio
significativamente maggiore di nascita pretermine e basso peso alla nascita.
È noto che lo stress evoca una grande varietà di risposte adattative, tra cui lo
stimolo dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Vari studi hanno mostrato
livelli elevati di ormone rilasciante la corticotropina (CRH) nella placenta,
pertanto si ritiene che questo ormone sia coinvolto nella nascita pretermine
spontanea. Le risposte fisiologiche correlate allo stress potrebbero pertanto
contribuire a esiti avversi della nascita. L'evidenza suggerisce un'associazione
tra lo stress cronico e l'immunosoppressione. Lo stress e le infezioni della madre
costituiscono fattori di rischio di nascita prematura, tuttavia, la natura della
correlazione tra stress e sistema immunitario non è stato studiato a sufficienza
nella gravidanza umana. Le donne a rischio di parto pretermine spontaneo
potrebbero essere individuate unicamente con biomarcatori correlati allo stress,
quali CRH, cortisolo e urocortina, ottenuti dal sangue materno all'inizio della
gravidanza. L'urocortina fa parte del gruppo del CRH e, secondo studi recenti,
la sua misurazione nel plasma materno indica che potrebbe essere un nuovo
marcatore biochimico del parto pretermine [78].
Endocannabinoidi
Gli endocannabinoidi sono sostanze prodotte nell'organismo, che attivano
i recettori dei cannabinoidi. L'anandamide (N-arachidonoiletanolamina)
è stato il primo endocannabinoide scoperto. Negli ultimi anni è stato
dimostrato che livelli circolanti elevati di questo cannabinoide endogeno, in
conseguenza a una bassa espressione del suo enzima metabolizzante, l'amide
idrolasi degli acidi grassi (FAAH), possono contribuire all'aborto spontaneo [79].
È stato osservato che gli endocannabinoidi e l'amide idrolasi degli acidi grassi
possono intervenire nella segnalazione dell'impianto e nel mantenimento della
gravidanza. Alterazioni anomale della secrezione endometriale possono influire
negativamente sull'esito della gravidanza [80]. I ruoli degli endocannabinoidi
e degli agenti che ne modulano i recettori costituiscono aree potenzialmente
molto interessanti di cui approfondire lo studio.
30
PAPP-A
La proteina plasmatica A associata alla gravidanza (PAPP-A) è una glicoproteina
secreta dai tessuti trofoblastici della placenta. Un calo dei livelli di PAPP-A si
riscontra nel primo trimestre nelle gravidanze con sindrome di Down. È stato
mostrato che livelli bassi di PAPP-A nel siero materno sono associati, in assenza
di un cariotipo anomalo anormale, a un aumento del rischio di parto pretermine
o parto pretermine precoce [200]. Bassi livelli di PAPP-A nel siero materno
durante il primo trimestre possono essere indice di un difetto di invasione
trofoblastica nell'interfaccia madre-feto, che induce di conseguenza un parto
pretermine, in particolare in caso di PPROM [201].
sFlt1, sEng e PlGF
La pre-eclampsia è accompagnata da concentrazioni elevate di fattori angiogenici
nel siero materno, quali tirosin chinasi fms-simile solubile (sFlt1), endoglina
solubile (sEng) e livelli ridotti di fattore di crescita placentare (PlGF) libero.
È stato osservato che un aumento moderato di sFlt1 e sEng materne e le
riduzioni di PlGF libero sono associati alla nascita pretermine [204].
Cellule fetali e DNA fetale libero
In ogni gravidanza avviene un certo grado di trasfusione feto-madre.
Lo scambio di cellule tra feto e madre è stato da tempo associato alla preeclampsia. Studi successivi hanno mostrato che le alterazioni delle cellule fetali,
e più recentemente degli acidi nucleici fetali liberi, possono riscontrarsi anche
in altri disturbi correlati alla gravidanza, tra cui travaglio pretermine, ritardo
di crescita intrauterina, iperemesi gravidica o anche nelle gravidanza ad alta
quota. In teoria, tutti i nuovi disturbi e quelli ereditati dal padre con un noto
difetto genico possono essere rilevati nel plasma materno. In studi condotti su
piccola scala si sono osservate concentrazioni elevate di DNA fetale libero nel
plasma materno in caso di (minaccia di) travaglio pretermine, pre-eclampsia
e aneuploidia. Per dimostrare il valore di questi risultati sono necessari studi
su larga scala [202]. Secondo gli studi, il travaglio pretermine sembra essere
associato a un rilascio elevato solo di acidi nucleici fetali liberi, ma non a un
aumento dello scambio cellulare tra feto e madre [203].
31
Polimorfismo genetico
Osservazioni ben fondate sostengono l'influenza genetica sul rischio di nascita
prematura. Numerosi studi hanno riscontrato associazioni tra polimorfismi a
singolo nucleotide (SNP) nei geni delle citochine responsabili dell'infiammazione
nelle donne che partoriscono prematuramente (tabella 7). Tuttavia, la maggior
parte degli studi non possiede potenza sufficiente a stabilire strette associazioni.
Sono stati riferiti polimorfismi nei geni TNF-α, IL-6 e IL-4, nonché in altri
mediatori infiammatori. Sono stati valutati anche i polimorfismi fetali. Gli studi
condotti sui geni candidati possono essere utilizzati nella nascita prematura per
comprendere il contributo del polimorfismo del DNA/predisposizione genetica al
rischio di malattia. L'analisi degli SNP può rivelare opportunità anche per i test
pre-gravidanza effettuati per individuare la possibilità di nascita prematura. Oltre
a sviluppare dosaggi per questi genotipi di SNP, una delle sfide principali consiste
nell'indagare ulteriormente i meccanismi molecolari alla base di SNP già stabiliti,
associati a nascita prematura.
Tabella 7. Studi sui polimorfismi genetici associati alla nascita pretermine
Gene candidato nascita
pretermine
Simbolo
Pubblicazioni IL1A
Annells 2004
[81]
Interleuchina 1 b
IL1B
Goepfert 2005
Moore 2004
Annells 2004
Genc 2002
[82]
[83]
[81]
[84]
Antagonista del recettore
IL-1RN
dell’interleuchina 1
Murtha 2006
Kalish 2006
Genc -2004
Perni 2004
Hao 2004
Witkin 2003
Kalish 2003
Batron 2003
Genc 2002
[85]
[86]
[87]
[88]
[89]
[90]
[91]
[92]
[84]
Interleuchina 4
IL4
Kalish 2004
Annells 2004
[93]
[81]
Interleuchina 6
IL6
Menon 2006
Goepfert 2005
Simhan 2003
[110]
[82]
[112]
Interleuchina 1 α
32
(Bibl.)
Gene candidato nascita
pretermine
Simbolo
Pubblicazioni (Bibl.)
Interleuchina 10
IL10
Annells 2005
Annells 2004
Kalish 2004
[101]
[81]
[93]
Fattore di necrosi tumorale alfa
TNFA
Menon 2006
Genc 2006
Goepfert 2005
Macones 2004
Kalish 2004
Moore 2004
Valdez 2004
Annells 2004
Amory 2004
Chen 2003
Aidoo 2001
Roberts 1999
Dizon-Townson 1997
Wilson 1993
[110]
[111]
[82]
[93]
[83]
[106]
[81]
[113]
[114]
[115]
[116]
[117]
[118]
Recettore del fattore di necrosi
tumorale I e II
Menon 2006
[110]
Recettore toll-like 4
TLR4
Goepgert 2005
Genc 2004
Härtel 2004
Nguyen 2004
Ferrand 2002
Lorenz 2002
Arbour 2000
[82]
[87]
[119]
[120]
[96]
[121]
[122]
Lettina legante il mannosio
MBL2
Annells 2005
Annells 2004
[101]
[81]
Proteina da shock termico 70
Hsp 70
Kalish 2006
Kalish 2004
[86]
[93]
Proteina da shock termico 47
Hsp 47
Wang 2006
[94]
Metalloproteinasi di matrice 1
MMP1
Fujimoto 2002
[95]
Metalloproteinasi di matrice 9
MMP9
Ferrand 2002
[96]
Sziller 2006
Fuks 2005
[97]
[98]
TNFRI
TNRFII
Fas/Fas ligando
Fas
(CD95, Fas/APO-1)
33
Gene candidato nascita
Simbolo
pretermine
Pubblicazioni Kalish 2005
Sziller 2005
Annells 2005
(Bibl.)
[99]
[100]
[101]
CD14
CD14
Kalish 2006
Recettore beta-2 adrenergico
B2AR
ADRB2
Landau 2002
[102]
Ormone rilasciante la
corticotropina
CRH
Baerwald 1996
[103]
CRHBP
Hao 2004
Proteina legante l'ormone
rilasciante la corticotropina
[86]
[89]
Metilenetetraidrofolato reduttasi
MTHFR
Engel 2006
Nurk 2004
Valdez 2004
Lauszus 2001
[104]
[105]
[106]
[107]
Metionina sintetasi
MTR
Engel 2006
[104]
Metionina sintetasi reduttasi
MTRR
Engel 2006
[104]
Serina idrossimetil transferasi
citosolica
SHMT1
Engel 2006
[104]
Fattore di crescita endoteliale
vascolare
VEGF
Papazoglou 2004
[108]
Fattore V
FV
Hao 2004
[89]
Ossido nitrico sintetasi inducibile
NOS2A
Hao 2004
[89]
Recettore mu per gli oppioidi
OPRM1
Hao 2004
[89]
Enzima di conversione dell’angiotensina
ACE
Valdez 2004
[106]
Citocromo P450IA1
CYP1A1
Wang 2001
[109]
Citocromo P450IID6
CYP2D6
Wang 2001
[109]
Citocromo P450IIE1
CYP2E1
Wang 2001
[109]
Aldeide deidrogenasi 2
ALDH2
Wang 2001
[109]
NAD(P)H chinone
ossidoreduttasi 1
NQO1
Wang 2001
[109]
Glutatione S-transferasi teta 1
GSTT1
Wang 2001
[109]
Glutatione S-transferasi mu 1
GSTM1
Wang 2001
[109]
Eposside idrolasi
EPHX
Wang 2001
[109]
34
Marcatori cervicovaginali
Uno studio proteomico caso-controllo ha identificato varie proteine con
espressione differenziale maggiore di fFN nel confronto tra un gruppo
asintomatico e uno sintomatico. Tra queste proteine troviamo calgranuline,
annessine, proteina A7 calcio-legante S100, α-1 glicoproteina acida
e precursore di α-1 antitripsina. Un'ulteriore caratterizzazione di questi
marcatori in un'ampia casistica di soggetti può fornire la base per un nuovo
test per la predizione precoce, non invasiva della nascita pretermine [205].
35
Prevenzione
Per molti anni gli interventi di prevenzione della nascita pretermine sono stati
reattivi più che proattivi e sono stati associati a risultati insoddisfacenti.
Un ritardo di qualche giorno nel parto è spesso associato a un aumento
significativo della sopravvivenza e può ridurre il tasso di morbilità a lungo
termine favorendo la maturazione degli organi e degli apparati in fase di
sviluppo. I dati a disposizione su come gestire queste pazienti in modo
efficace sono in conflitto e sono necessarie ulteriori ricerche in questo campo.
Raccomandazioni tradizionali
Riposo a letto, idratazione e riposo della pelvi sono state le raccomandazioni
tradizionali per le donne a rischio di travaglio pretermine o in terapia tocolitica.
Nessuna di queste ha dimostrato efficacia [123].
Monitoraggio uterino in contesto domiciliare
Il monitoraggio uterino in contesto domiciliare è stato studiato come metodo
di stretta osservazione dell'attività uterina per permettere un intervento
tempestivo. Un'unità paziente leggera e portatile comprende un sensore (ossia
un tocodinamometro) e un dispositivo per la registrazione, la memorizzazione
e la trasmissione dei dati raccolti dal sensore. Il medico analizza i dati
insieme ai sintomi segnalati e comunica alla paziente lo stato in cui si trova
e le misure consigliate [234]. La ricerca non ha mostrato un chiaro vantaggio
del monitoraggio in contesto domiciliare [124].
Cerchiaggio
L'intervento tradizionale per le donne con parti pretermine ricorrenti
o perdite fetali nel secondo trimestre è il cerchiaggio cervicale, ossia una
procedura chirurgica in cui la cervice viene chiusa mediante cucitura durante
la gravidanza. Fu introdotto nel 1955 da Shirodkar [144] e rimane ancora oggi
uno degli interventi chirurgici più controversi in ostetricia [145]. Una cervice
chiusa aiuta il feto in fase di sviluppo a rimanere all'interno dell'utero finché
la madre raggiunge le 37-38 settimane di gravidanza.
La cervice è la parte inferiore dell'utero e si estende nella vagina. Durante una
gravidanza normale rimane chiusa fino al terzo trimestre. I punti vengono tolti
quando è il momento di partorire. Il cerchiaggio cervicale è stato ampiamente
utilizzato per prevenire la nascita pretermine precoce in caso di debolezza
della cervice (talvolta detta incompetenza della cervice). Se una donna presenta
incompetenza della cervice, aumenta la probabilità di parto prematuro perché
la cervice si accorcia o si apre troppo presto. Se la cervice è sana, si assottiglia
36
e si apre alla fine della gravidanza quando ha inizio il travaglio. In presenza
di incompetenza della cervice, l'apertura avviene senza il travaglio e la donna
potrebbe partorire senza sentire le contrazioni. La diagnosi di incompetenza
della cervice è notoriamente complicata. Non esiste alcun test diagnostico
obiettivo e la diagnosi è generalmente retrospettiva.
Esistono cinque tecniche diverse per eseguire il cerchiaggio, che possono essere
vaginali o addominali. Le due più comuni sono la procedura di McDonald e
l'intervento di Shirodkar.
1.
Procedura di McDonald
2.
Intervento di Shirodkar
3.
Procedura di Wurm (cerchiaggio di Hefner)
4.
Cerchiaggio transaddominale
5.
Procedura di Lash
Attualmente è possibile definire tre categorie di pazienti con incompetenza della
cervice. Sulle donne con caratteristiche anamnestiche classiche di incompetenza
della cervice, ossia quelle con due o più perdite fetali al secondo trimestre senza
sanguinamento o chiari segni di travaglio prima della perdita, viene eseguito un
cerchiaggio profilattico o elettivo. La seconda categoria è costituita dai cerchiaggi
urgenti eseguiti su donne asintomatiche in cui l'esame digitale o ecografico
rivela cervice corta o funneling. La terza categoria comprende le donne con
segni evidenti di dilatazione della cervice con appianamento significativo,
ma senza contrazioni uterine. Queste donne sono candidate per il cerchiaggio
di emergenza non elettivo [146].
Il cerchiaggio cervicale non è esente da rischi. Gli effetti avversi segnalati
poco dopo l'inserimento della sutura comprendono dolore addominale,
sanguinamento vaginale, PPROM e lesione della vescica. Complicazioni
tardive possono comprendere infezioni quali la corioamnionite. Dal punto
di vista ostetrico, il cerchiaggio cervicale è controindicato in presenza di
contrazioni uterine, PPROM, morte fetale e malformazioni letali congenite.
Nonostante il fatto che il cerchiaggio cervicale sia una procedura chirurgica
relativamente comune, la sua efficacia non è ancora sufficientemente provata.
La probabilità che porti beneficio è maggiore nelle donne con un rischio molto
elevato di nascita pretermine. Poiché le complicazioni sono relativamente
poche, è probabile che il cerchiaggio continuerà a essere proposto alle donne
con incompetenza conclamata della cervice. Alcuni medici basano la decisione
di inserire il cerchiaggio cervicale in presenza di cervice corta, individuata
mediante ecografia. È stato suggerito che una prassi accettabile sia una serie di
esami ecografici della cervice con inserimento del cerchiaggio solo se indicato,
poiché la maggior parte delle donne trattate con il cerchiaggio non ne ha
necessità [145, 147].
37
Nelle donne a basso rischio (in base all'anamnesi ostetrica) con cervice
corta (< 15 mm), il cerchiaggio non sembra ridurre il rischio di nascita pretermine,
probabilmente in virtù dell'associazione a membrane fetali visibili [148]. Non
è chiaro se il cerchiaggio apporti benefici una volta iniziato il processo patologico
e osservato un accorciamento della cervice, né è stato stabilito a quale lunghezza
cervicale intervenire. L'efficacia del cerchiaggio può variare a seconda della causa
dell'accorciamento della cervice. Sakai et al. hanno osservato che le donne con
concentrazione elevata di IL-8 nelle secrezioni cervicali e cervice corta potrebbero
non trarre beneficio dal cerchiaggio. In queste pazienti potrebbe essere in atto un
processo infiammatorio o correlato a infezione, nel qual caso il cerchiaggio non
è utile e potrebbe essere perfino dannoso [149, 150]. Questi risultati suggeriscono
che il cerchiaggio sia utile solo se l'accorciamento non è accompagnato da
infiammazione, pertanto l'individuazione delle pazienti che potrebbero trarre
beneficio dal cerchiaggio non può essere basata solo sull'anamnesi ostetrica o
sull'ecografia della cervice. Una combinazione di misurazione della concentrazione
di IL-8 nelle secrezioni cervicali, misurazione ecografica della lunghezza della
cervice e anamnesi ostetrica offre più probabilità di individuare le pazienti
che trarrebbero maggiore beneficio dal cerchiaggio per prevenire la nascita
pretermine [151]. Fino alla possibilità di emettere tale diagnosi, il cerchiaggio
dovrebbe essere riservato alle pazienti con insufficienza anatomica [162].
Antibiotici
Le infezioni possono essere una causa importante di nascita pretermine. L'uso di
antibiotici per la profilassi prenatale del travaglio pretermine e della rottura delle
membrane e per la prevenzione della nascita pretermine nelle donne in travaglio
pretermine è stato ampiamente discusso per oltre 30 anni. A donne di varie età
gestazionali con diverso rischio di nascita prenatale sono stati somministrati
antibiotici diversi (es. clindamicina, metronidazolo ed eritromicina) in dosi variabili
e con diverse vie di somministrazione. Non sorprende che si siano ottenuti risultati
diversi. In questi studi, circa un terzo ha suggerito che le terapie antibiotiche
aiutino a ridurre la nascita pretermine, mentre il resto no. Per contro, altri studi
hanno mostrato che in alcune popolazioni l'uso di antibiotici è stato associato a
un aumento delle nascite pretermine [126, 127]. Romero et al. hanno ipotizzato che
il travaglio pretermine sia una sindrome complessa in cui potrebbero intervenire
numerosi fattori diversi dall'infezione, pertanto la somministrazione di antibiotici
come strategia preventiva è destinata a non avere successo o anche a causare danno,
se si presume che l'infezione sia la sola causa del travaglio pretermine [128].
La nascita pretermine precoce è fortemente associata all'infezione e il rilevamento
precoce di flora anormale (anche se ritorna alla normalità) è associato a un
maggiore rischio di eventi avversi rispetto al rilevamento tardivo. Per questo
motivo, la concezione moderna sostiene che, per poter essere efficaci, gli antibiotici
debbano essere somministrati nelle fasi iniziali della gravidanza, prima che si
sviluppi danno infiammatorio del tessuto feto-materno. L'impiego profilattico degli
antibiotici ha maggiore probabilità di successo se riservato alle sole donne a rischio
di nascita pretermine a causa di infezione o flora anomala oppure alle donne con
predisposizione a sviluppare una risposta infiammatoria all'infezione che potrebbe
causare danno [129].
38
Il trattamento antibiotico della vaginosi batterica può prevenire
o ritardare la nascita pretermine?
La vaginosi batterica, sintomatica o asintomatica, è stata associata in molti studi
a esito perinatale insoddisfacente, in particolare a un rischio maggiore di nascita
pretermine. Il trattamento della vaginosi batterica in donne a basso rischio di
nascita pretermine non è raccomandato oggi e la sua efficacia nelle pazienti ad
alto rischio è oggetto di dibattito.
Progesterone
L'ormone femminile progesterone è stato impiegato per prevenire la nascita
pretermine. Il primo studio sugli agenti progestazionali (di cui fa parte il
progesterone) per la prevenzione della nascita pretermine in donne a maggiore
rischio è stato pubblicato nel 1970 da Papiernik. L'esatto meccanismo del
progesterone nella prevenzione della nascita pretermine non è completamente
chiaro, sebbene abbia dimostrato, ad esempio, di essere responsabile di
quiescenza miometriale in vitro inibendo le contrazioni del miometrio,
bloccando gli effetti dell'ossitocina inibendo la formazione di giunzioni
serrate [130]. Le prove raccolte fino agli anni 90 mostravano risultati contrastanti
e si basavano su studi prevalentemente sottopotenziati con criteri di idoneità
variabili. Una metanalisi dei risultati disponibili ottenuti da studi randomizzati,
controllati con placebo, condotta nel 1989 non ha permesso di confermare
una riduzione del rischio di nascita pretermine [131]. Con un'altra analisi,
che impiegava gli stessi studi ma criteri diversi, è stata osservata una riduzione
del 50% nella nascita pretermine, ma nessuna riduzione significativa di
mortalità o morbilità [132].
Due studi condotti di recente negli Stati Uniti [133] e in Brasile [134] hanno
risvegliato l'interesse verso l'integrazione di progesterone. Entrambi questi
studi hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa nell'incidenza
di nascita pretermine di circa il 50-60% tra le donne con storia di nascita
pretermine. Gli studi prevedevano l'impiego di diversi agenti progestazionali
con varie vie di somministrazione. Lo studio NICHD (National Institute of
Child Health and Human Development), condotto negli Stati Uniti, impiegava
una somministrazione intramuscolare alla settimana di progesterone sintetico,
17 alfa idrossiprogesterone caproato (17P), iniziata prima di 21 settimane di
gestazione, mentre nello studio brasiliano le donne venivano trattate in via
profilattica con supposte di progesterone naturale per via vaginale. Nessuno
dei due studi ha mostrato una riduzione dell'incidenza di nascita pretermine
spontanea, a indicare che il progesterone potrebbe sensibilizzare l'utero ai
tocolitici, che di conseguenza prevengono la nascita pretermine invece del
travaglio pretermine in sé.
39
Oggi si ritiene che la terapia con progesterone sia un intervento promettente
e con un buon rapporto costo-efficacia per le donne ad alto rischio di nascita
pretermine ricorrente. Bailit e Votruba (2007) hanno concluso che il trattamento
con 17P delle donne incinte, con nascita pretermine spontanea precedente,
produrrebbe futuri risparmi dei costi medici che supererebbero notevolmente
il costo del trattamento. Secondo i loro calcoli, se la popolazione idonea fosse
trattata a livello globale, i costi medici della prole nel corso dell'intera vita
potrebbero essere ridotti di oltre 2 miliardi di dollari all'anno [136].
Recentemente sono stati condotti vari studi per stabilire la formulazione, la via di
somministrazione, la posologia e l'indicazione ottimali del progesterone (tabella 8).
Tabella 8. Sintesi* degli studi recenti sul progesterone.
Autore [bibl.]Trattamento Esito
Donne (n)
primario
Criteri
trattato
Esito nel
gruppo
Significatività
statistica
Nascita
5/23
pretermine (55%)
< 37 sett.
12/22
(22%)
P < 0,05
Nascita
135/325
pretermine (42%)
< 35 sett.
123/330
(37%)
ns
Progest.
naturale
vaginale
(100 mg)
Nascita 2/72
pretermine (2,8%)
< 34 sett.
13/70
(18,6%)
P = 0,02
IM 17P
(250 mg)
Nascita
90/306
69/153
P < 0,05
pretermine (29,4%)
(45%)
< 37 sett.
Progest.
vaginale
naturale (200 mg)
Nascita
24/125
43/125
P = 0,007
pretermine (19,2%)
(34,4%)
< 34 sett.
Facchinetti (2007) [141]
• 55 donne
IM 17P
Gravidanze singole non a parto dopo un episodio di travaglio pretermine
Rouse (2007) [135]
• 661 donne
IM 17P
Gravidanza gemellare (250 mg)
Fonseca (2003) [134]
• 142 donne Gravidanze singole con storia di nascita pretermine
Meis (2003) [133]
• 463 donne
Gravidanze singole
con storia di nascita
pretermine
Fonseca (2007) [66]
• 250 donne
Gravidanze singole/
gemellari
a basso rischio+
Senza anamnesi di cerchiaggio
e PPROM
o cervice corta
O’Brien (2007)
• 309 donne
Progest.
Alterazioni
Gravidanza singola,
(90 mg)
Accorcia-
storia di nascita
naturale
mento LC
pretermine
vaginale
o accorciamento
LC nel trimestre
intermedio
Esito nel
gruppo di
controllo
LC
significativamente
inferiore
che nel
gruppo
placebo
P = 0,038
IM= intramuscolare, ns= non significativo
Randomizzazione al progesterone solo se LC < 15 mm a > 20 settimane di gestazione.
*Riconoscimenti ai Dott. Manju Chandiramani e Rachel Tribe,
40
King’s College di Londra, Regno Unito.
+
L'effetto degli integratori di progesterone non è universale nelle donne con
nascita pretermine precedente, a indicare che alcune vie della nascita pretermine
non sono influenzate da questa terapia. Ad esempio, in uno studio condotto
su donne con cervice corta, il trattamento con progesterone naturale è stato
efficace nel ridurre il tasso di parto pretermine precoce spontaneo [66] mentre
il 17P sintetico non ha avuto effetto sulle donne con gravidanze gemellari [135].
Questo suggerisce che l'effetto del progesterone potrebbe essere correlato alla
modulazione dell'infiammazione o della maturazione cervicale più che alla
contrattilità uterina [162]. Non è ancora certo se il trattamento con agenti
progestazionali sia anche in grado di ridurre il rischio di mortalità perinatale
e neonatale. Questa evidenza è essenziale prima di raccomandare il trattamento
perché esiste sempre il rischio potenziale di effetti avversi imprevisti dovuti
all'esposizione del feto a terapie ormonali o ad altri trattamenti farmacologici.
L'ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) raccomanda
di riservare l'uso dell'integrazione di progesterone per prevenire la nascita
pretermine alle donne con storia documentata di nascita pretermine spontanea
precedente [140].
Sicurezza del progesterone sintetico 17P e naturale
Negli anni '50 e '60, le progestine sintetiche venivano somministrate spesso
alle donne gravide, ad esempio per il trattamento o la prevenzione dell'aborto
spontaneo. Dopo la tragedia del talidomide negli anni '60, tutti i prodotti
farmaceutici diventarono sospetti per il loro potenziale di effetti avversi imprevisti
sullo sviluppo fetale. Si ritenne che alcune progestine fossero associate alla
mascolinizzazione e alla malformazione del feto [155, 156] e il loro impiego sollevò
notevoli preoccupazioni. In risposta a tali preoccupazioni, l'FDA statunitense
richiese un'etichetta di avvertenza su tutti gli agenti progestazionali in cui fosse
indicato l'aumento del rischio di difetti alla nascita in caso di somministrazione
nei primi 4 mesi di gravidanza. L'avvertenza fu eliminata nel 1999.
Recentemente una ricerca nella letteratura scientifica condotta su larga scala ha
nuovamente sollevato preoccupazioni sulla sicurezza dell'uso di 17P sintetico
per la prevenzione della nascita pretermine. Nei due studi clinici principali
condotti a oggi, uno dei quali è lo studio NICHD, si è osservato un segnale di
tossicità embrio-fetale associata a 17P [137, 133, 154]. Nonostante l'interesse
positivo, anche i risultati dello studio NICHD comprendevano un'avvertenza
sulla possibile associazione del progesterone sintetico 17P all'aumento di aborto
spontaneo e mortinatalità. Lo studio è stato seguito da uno studio di follow up
di quattro anni richiesto dall'FDA, condotto su bambini esposti a 17P nell'utero,
ma questa volta i ricercatori non osservarono differenze tra i bambini esposti a
17P e i bambini placebo [153]. Recentemente, un'analisi retrospettiva di Rebarber
et al. condotta nel 2007 ha messo in risalto l'importanza della continuazione
del trattamento con 17P perché è stato osservato che la sospensione precoce
del farmaco è associata a un aumento del rischio di parto pretermine [138].
Rebarber ha inoltre osservato un'associazione tra l'uso di 17P per la prevenzione
del parto pretermine ricorrente e l'aumento del rischio di sviluppo di diabete
mellito gestazionale [139]. Un altro problema del 17P è la sua preparazione
41
con olio di ricino (un olio vegetale ottenuto dai semi di ricino). L'FDA ha
ritirato l'approvazione della produzione di olio di ricino da parte delle aziende
farmaceutiche, ma le farmacie possono ancora usarlo per preparare il 17P.
Alcuni hanno ipotizzato che l'olio di ricino nella formulazione potrebbe
non essere benefico per la gravidanza [155].
Secondo uno studio su larga scala condotto dal Fetal Medicine Foundation
Second Trimester Screening Group nel 2007, il progesterone naturale
somministrato per via vaginale sembra essere un'opzione sicura [66].
Questioni irrisolte relative alla terapia con progesterone:
• Qual è la formulazione ottimale di progesterone (sintetico o naturale)?
•Q
ual è la via di somministrazione ottimale (iniezioni, somministrazione
per via vaginale)?
• È stata stabilita la sicurezza a lungo termine di questi farmaci?
•N
on è disponibile nessun farmaco approvato dall'FDA per l'indicazione
di nascita pretermine.
Integrazione alimentare
Lo stato nutrizionale della madre influisce sull'esito della gravidanza.
Si ritiene, ad esempio, che livelli sierici bassi di folato, ferro o zinco durante
la gravidanza siano associati a un aumento del rischio di nascita pretermine
[142, 194, 195]. Malone et al (2007) hanno riferito che l'integrazione di folato
prima del concepimento è associato a una riduzione del 50-70% dell'incidenza
di nascita pretermine precoce [158]. È stato anche riferito che un basso consumo
di pesce sia associato alla nascita prematura [143]. Secondo uno studio francese,
diverse categorie di pesce potrebbero essere associate in modo diverso agli
esiti della nascita. È stato osservato che il consumo di pesce sia associato a un
aumento della durata della gestazione e il consumo di crostacei alla diminuzione
della crescita fetale [159]. Nonostante la forte evidenza a favore dell'uso di oli
di pesce per prevenire la nascita pretermine, in particolare nelle donne che ne
consumano quantitativi insufficienti e sono a rischio di nascita pretermine, le
raccomandazioni sul dosaggio e sui tempi di assunzione di omega-3, nonché
sul profilo dei soggetti candidati, richiedono ulteriori ricerche. L'integrazione
alimentare serve ad aiutare la madre ad assumere quelle sostanze che potrebbero
mancare nella sua dieta. È meno chiaro il suo ruolo nelle donne con una dieta
ben bilanciata che fornisce già tutti i nutrienti, vitamine e minerali necessari.
Esistono numerosi meccanismi potenziali con i quali lo stato nutrizionale della
madre potrebbe influire sulla nascita pretermine. Le donne magre potrebbero
avere un volume ematico e un flusso di sangue uterino ridotti, mentre le donne
obese presentano una maggiore probabilità di anomalie congenite ed è più
probabile che i loro bambini vengano partoriti pretermine [196]. Le donne obese
sono anche più soggette a sviluppare pre-eclampsia e diabete, con conseguente
nascita pretermine iatrogena indicata da queste condizioni.
42
Diagnosi e trattamento
Il meccanismo del parto umano non è noto e attualmente non esistono
metodi per predire quando una donna andrà in travaglio a termine, tanto
meno pretermine. Dopo aver stabilito la minaccia di travaglio pretermine,
i medici possono tentare di arrestare o attenuare le contrazioni uterine
utilizzando farmaci tocolitici. Tuttavia, circa metà delle donne trattate con
placebo non partorisce entro una settimana dall'inizio della terapia. In altre
parole, o la diagnosi di travaglio pretermine è sbagliata o la minaccia di
travaglio pretermine si neutralizza naturalmente e l'utero torna a uno stato
quiescente. Queste domande non possono essere risolte fino a quando non
sarà completamente chiaro il meccanismo fisiologico del parto.
Non esiste evidenza che i tocolitici siano in grado di prolungare la gravidanza
per un tempo sufficiente a migliorare l'esito perinatale, tuttavia molti medici
li impiegano per conseguire risultati a breve termine, ad esempio per poter
trasferire la madre in un centro di riferimento terziario che disponga di buone
strutture ostetriche e neonatali o per guadagnare tempo per somministrare
glucocorticoidi e migliorare la maturazione dei polmoni del feto. Deve essere
comunque sottolineato che numerosi episodi di minaccia di travaglio pretermine
sono falsi allarmi e che alcune donne vengono trattate inutilmente.
Diagnosi
La diagnosi di travaglio pretermine viene emessa quando una donna tra 22 e 37
settimane di gestazione si presenta con un'attività uterina persistente (almeno
una contrazione ogni 10 minuti o più frequenti) e alterazioni progressive della
cervice (dilatazione > 2 cm; accorciamento > 80%), con o senza rottura
prematura delle membrane o sanguinamento vaginale. Le indagini iniziali
comprendono valutazione della frequenza cardiaca del feto (cardiotocografia),
speculum vaginale o esame digitale (a seconda dello stato delle membrane) per
la valutazione della cervice e tamponi vaginali alti per l'analisi microbiologica.
Dovrebbe essere condotta una valutazione dei possibili fattori predisponenti,
ad esempio anormalità fetali, distacco della placenta, infezione intrauterina.
La sola presenza di contrazioni uterine non può essere utilizzata per diagnosticare
il travaglio pretermine perché spesso è difficile distinguere una vera attivazione
uterina che porterà a parto pretermine dalle contrazioni di Braxton Hicks che
si verificano in numerose gravidanze con parto a termine. La diagnosi deve
essere sostenuta dall'evidenza di alterazioni progressive della cervice uterina.
Alcune pazienti potrebbero presentarsi senza contrazioni, ma con una cervice
dilatata (dilatazione cervicale silente). Se la lunghezza della cervice è ≥ 30 mm,
è improbabile che la donna sia in travaglio pretermine, in particolare se il test
della fibronectina fetale è negativo. D'altro canto, la presenza di alterazioni
progressive e avanzate della cervice è un forte indicatore di vero travaglio
pretermine e il rischio di parto aumenta con la riduzione della lunghezza
cervicale (< 25 mm), in particolare in presenza di “funneling” della cervice
che si ha quando le membrane fetali penetrano nel canale cervicale [215] [216].
43
La diagnosi corretta di PPROM è importante perché influenza il trattamento
del travaglio pretermine, anche se non vi è sempre associata. Una perdita
persistente di liquido trasparente dalla vagina ha valore diagnostico in un'elevata
percentuale di casi, tuttavia la perdita di urina o la produzione eccessiva
di liquido vaginale possono essere interpretate erroneamente come liquido
amniotico. Talvolta potrebbe essere presente una perdita di liquido trasparente
in conseguenza di incompetenza della cervice senza reale rottura delle
membrane. Le alterazioni del pH vaginale possono aiutare la diagnosi di rottura
delle membrane; durante la gravidanza, il pH vaginale è acido (4,5 o inferiore)
ma diventa alcalino in presenza di liquido amniotico. Tuttavia, la presenza di
liquido seminale o di alcune infezioni vaginali che aumentano il pH potrebbero
produrre falsi positivi. Una perdita persistente di liquido amniotico può portare
a oligoidramnios (liquido insufficiente nella cavità uterina). In caso di PPROM
precoce, alcuni medici sono a favore dell'amnioinfusione per tentare di prevenire
l'ipoplasia polmonare del feto secondaria all'oligoidramnios. Tutti i casi di
PPROM richiedono un attento monitoraggio, indipendentemente dall'attività
uterina, a causa del rischio di infezione vaginale ascendente. Segni di infezione
(corioamnionite clinica) comprendono temperatura elevata (≥ 38,5°C), tachicardia
materna, conta leucocitaria elevata, dolorabilità dell'utero e perdita vaginale di
odore sgradevole. Tuttavia potrebbe essere difficile individuare un'infezione
sub-clinica [217].
Trattamento
La diagnosi di travaglio pretermine è molto difficile prima di una dilatazione
cervicale avanzata e potrebbe essere necessario ripetere più esami vaginali
per accertare le alterazioni progressive della cervice. Questo è importante
per ridurre al minimo il trattamento non necessario di donne che non sono
in travaglio pretermine. Dopo aver emesso una chiara diagnosi di travaglio
pretermine, i benefici del tentativo di prolungare la gravidanza devono essere
soppesati contro i rischi di effetti collaterali fetali o materni. Il fattore più
importante nel trattamento del travaglio pretermine è l'età gestazionale.
Dopo 34 settimane non vi è alcun beneficio misurabile per il bambino e
molti medici non tentano di arrestare il travaglio. Dalla 28a alla 34a settimana,
il prolungamento della gravidanza riduce significativamente la morbilità
perinatale. Prima della 28a settimana, il prolungamento di qualche settimana
o anche di qualche giorno è associato a un miglioramento significativo della
morbilità e mortalità perinatali. Il trattamento della minaccia di travaglio
pretermine prima della 24a settimana di gestazione è estremamente difficile
e richiede un'attenta considerazione del rischio di seria disabilità a lungo
termine nei neonati sopravvissuti.
44
Se la presenza di travaglio pretermine attivo è confermata da contrazioni uterine
persistenti, appianamento cervicale superiore all'80% e dilatazione progressiva
della cervice fino a 3-5 cm, il trattamento comporta riposo a letto e rassicurazione
psicologica della paziente. I parenti devono essere informati dei rischi. Possono
essere somministrati tocolitici per inibire le contrazioni uterine e corticosteroidi
per indurre la maturazione dei polmoni (vedere di seguito). A questo stadio è
importante contattare il pediatra per preparare il sostegno neonatale; se questo
non è disponibile localmente, deve essere presa una decisione relativamente al
trasferimento della paziente a un centro di riferimento terziario dotato di buone
strutture neonatali. In assenza di PPROM, non è raccomandato l'uso profilattico
di antibiotici [218]. Se l'episodio di travaglio pretermine è associato a PPROM
e/o in presenza di segni di colonizzazione batterica, ad esempio da streptococco
di gruppo B, si raccomanda la somministrazione di antibiotici. La scelta degli
antibiotici non è chiara e alcuni studi hanno messo in avviso contro l'impiego
di co-amoxiclav nelle donne a rischio di parto pretermine a causa di un possibile
collegamento con complicazioni neonatali quali l'enterocolite necrotizzante [219].
Se dopo 48 ore di trattamento tocolitico, l'attività uterina rimane inibita e non
si verificano ulteriori alterazioni della cervice, il trattamento può essere sospeso
e la paziente continuerà la gravidanza e partorirà a termine o si ripresenterà con
un altro episodio di travaglio pretermine che dovrà essere nuovamente trattato.
Se le contrazioni persistono nonostante il trattamento (3 o più ogni 10 minuti)
e la cervice è completamente appianata con ≥ 5 cm di dilatazione, le possibilità
di arrestare il travaglio sono minime ed è consigliabile concentrarsi su un parto
più sicuro possibile, tenendo presente che può avvenire molto rapidamente in
caso di travaglio pretermine avanzato. Sebbene sia desiderabile il trasferimento
a un ospedale terziario, il trasporto non è indicato in caso si rischio imminente
di parto [220].
Il feto pretermine è meno in grado di affrontare l'asfissia o il trauma da parto
rispetto a un feto a termine, pertanto è necessario prestare estrema cautela
per ridurre al minimo questi rischi, in particolare in caso di presentazione
podalica che è più comune nel travaglio pretermine che in quello a termine.
Se la presentazione è cefalica, il parto vaginale è la via preferita. Nella
presentazione podalica è controverso se il metodo elettivo debba essere
il parto vaginale o cesareo [221].
Il monitoraggio fetale durante la fase di dilatazione comprende la registrazione
elettronica della frequenza cardiaca del feto e, se indicato, il prelievo di sangue
fetale per l'analisi dei gas e del pH al fine di diagnosticare eventuale ipossia.
L'analgesia epidurale è la forma ideale di sollievo dal dolore durante il travaglio
e il parto perché evita il rischio di depressione da farmaco sistemico nel neonato
pretermine. Le linee guida generali per il parto vaginale a termine si applicano
anche ai parti pretermine, ma è importante ridurre al minimo il trauma. Il parto
con la ventosa è da evitare, in particolare nei neonati molto pretermine per
evitare il rischio di emorragia intracranica.
45
Non vi sono differenze nelle indicazioni di parto cesareo tra i parti a termine
e pretermine, tuttavia il segmento uterino inferiore è più stretto nell'utero
pretermine e la tecnica chirurgica è più complessa. È importante far nascere il
feto pretermine con trauma minimo e talvolta è necessario praticare un'incisione
longitudinale invece che trasversale per creare spazio sufficiente per un parto
sicuro. Le complicazioni chirurgiche (danno alla vescica, lacerazioni del
legamento largo) sono più comuni nei parti cesarei pretermine che a termine.
Idealmente, prima del parto sarebbe utile allertare un neonatologo e i genitori
dovrebbe essere consigliati e coinvolti in eventuali piani di rianimazione del
bambino. Sia che il parto sia vaginale o con taglio cesareo, la presenza di un
neonatologo esperto che fornisca assistenza immediata nelle condizioni
migliori possibili è essenziale per migliorare l'esito per il neonato [222].
Cerchiaggio di emergenza
La decisione di eseguire un cerchiaggio di emergenza nell'ambito del trattamento
del travaglio pretermine nelle donne con appianamento e dilatazione avanzati
della cervice, ma senza contrazioni (incompetenza della cervice) richiede
un'attenta considerazione ed è da valutare caso per caso. L'intervento può risultare
tecnicamente difficile e potrebbe provocare la rottura delle membrane [223, 224].
Corticosteroidi
Un bambino nato molto precocemente è a rischio di difficoltà respiratorie
(sindrome da sofferenza respiratoria). Un unico ciclo di trattamento a
base di corticosteroidi, somministrato a una donna che potrebbe partorire
prematuramente, aiuta a sviluppare i polmoni del bambino. Tuttavia, questo
beneficio non dura più di sette giorni. Non è chiaro se sia utile ripetere la
somministrazione prenatale di corticosteroidi per le donne che rimangono
a rischio di nascita pretermine dopo un ciclo iniziale. Secondo Crowther
e Harding, la somministrazione prenatale di cicli ripetuti di corticosteroidi
riduce l'incidenza e la gravità delle malattie polmonari del neonato e il rischio
di gravi problemi sanitari nelle prime settimane di vita [160]. Tuttavia, questi
benefici sono associati a una riduzione di alcuni valori di peso e circonferenza
della testa alla nascita. I dati sui benefici e sui rischi a lungo termine sono
ancora insufficienti [160, 161].
46
Tocolitici
I tocolitici sono farmaci utilizzati per arrestare il travaglio prematuro
e vengono somministrati al fine di guadagnare tempo per la somministrazione
di corticosteroidi che accelerano notevolmente la maturità dei polmoni del
feto, ma il cui effetto si ha dopo un giorno o due. Un altro scopo della terapia
tocolotica è quello di permettere il trasferimento della madre a un centro
di assistenza terziario. Il ritardo del parto può ridurre il tasso di morbilità
a lungo termine favorendo la maturazione degli organi e degli apparati in
fase di sviluppo. I tocolitici non sono esenti da rischi per la madre e il feto.
Effetti collaterali tipici sono nausea e cefalea.
I beta-agonisti e i calcio-antagonisti possono causare problemi al ritmo cardiaco.
Per questi motivi, i tocolitici devono essere riservati alle donne con un rischio
reale di nascita pretermine e non devono essere somministrati come profilassi
alle donne asintomatiche o alle donne le cui contrazioni non sono vere
contrazioni da travaglio. Vengono impiegati vari tipi di farmaci, con tassi di
successo ed effetti collaterali diversi. La scelta del tocolitico per il trattamento
del travaglio pretermine si basa sull'esperienza e sulla disponibilità locali. Tutti
i farmaci prolungano la gravidanza di oltre 48 ore. L'uso della terapia tocolitica
nel tentativo di ridurre il parto pretermine non ha ridotto il tasso complessivo
di nascite pretermine [125]. Sebbene la terapia tocolitica rappresenti lo standard
di trattamento, non esiste un farmaco approvato dall'FDA e non vi è unanimità
sulle terapie farmacologiche tra i medici.
• Beta-agonisti: ritodrina, terbutalina, salbutamolo, isossuprina
• Calcio-antagonisti: nifedipina
• Inibitori della sintetasi delle prostaglandine: indometacina
• Donatori di ossido nitrico: gliceriltrinitrato
• Antagonisti dei recettori dell'ossitocina: atosiban, barusiban
• Solfato di magnesio
A metà del 20° secolo veniva spesso prescritto l'alcool etilico come tocolitico,
ma studi in doppio cieco successivi hanno mostrato che non era efficace.
47
Problematiche per i medici
La nascita pretermine rimane una causa importante di mortalità neotatale
e di disabilità a lungo termine, pertanto la sfida più grande per i medici
consiste nell'individuare le donne a rischio in modo da non somministrare
un trattamento non necessario a chi non lo necessita. Inoltre, la possibilità di
determinare le donne ad alto rischio di travaglio pretermine permetterà di
sviluppare disegni di studi clinici mirati alle donne che mostrano maggiore
probabilità di trarre beneficio da qualsiasi intervento. L'ostacolo principale al
progresso del trattamento del travaglio pretermine è il fatto che non si conosce
il meccanismo del parto. È necessario individuare i processi endocrini e
biochimici che spiegano il motivo per cui le donne entrano in travaglio. Solo
allora sarà possibile sapere se il travaglio pretermine è un'accelerazione dello
stesso meccanismo che agisce a termine o se è precipitato da altre scorciatoie
fisiopatologiche. Questa informazione contribuirà anche al trattamento del
travaglio disfunzionale e migliorerà il tasso di successo dell'induzione del
travaglio. Per i neonatologi, la nascita molto pretermine ed estremamente
pretermine continuerà a porre grandi difficoltà. Serve altro lavoro per
valutare l'impatto a lungo termine dei deficit neurosensoriali e delle
alterazioni comportamentali associati alla nascita pretermine.
Le opinioni unanimi degli esperti sulla nascita pretermine possono essere
riassunte come segue [225]:
•È
essenziale chiarire le vie fisiologiche del travaglio normale a termine,
da utilizzare come base per comprendere il travaglio pretermine.
Questo obiettivo dovrebbe comprendere ulteriori studi sulla fisiologia
del miometrio umano e della maturazione della cervice.
•A
questa finalità, sono necessarie nuove ricerche interdisciplinari che
comprendano studi clinici di alta qualità e potenza adeguata a valutare
l'esito per il neonato e il lattante.
• Sono necessari altri studi clinici per:
– determinare il rischio e i benefici della somministrazione ripetuta
di corticosteroidi
– determinare i tempi ottimali per l'induzione del travaglio nelle donne
con PPROM
• I benefici/rischi della tocolisi, del progesterone o di altri trattamenti
devono essere valutati in studi randomizzati controllati con placebo.
•D
evono essere individuati bersagli farmacologici selettivi per l'utero
per aumentare l'efficacia e ridurre al minimo gli effetti collaterali.
•L
a significatività della colonizzazione batterica intrauterina anormale
nel travaglio pretermine spontaneo richiede ulteriori indagini.
•È
necessario definire il ruolo delle cellule immunitarie intrauterine
e dei mediatori infiammatori nel travaglio spontaneo.
• Il trattamento della PPROM trarrà beneficio da una migliore
comprensione del processo di riparazione delle membrane fetali.
48
Note conclusive
L'ultimo trimestre di gravidanza è necessario per la maturazione dei polmoni
e di altri organi del feto in preparazione alla vita extrauterina. Se questo processo
viene interrotto da un parto prematuro, le probabilità di sopravvivenza del
neonato diminuiscono notevolmente [226]. La nascita pretermine si verifica
sia nei paesi ricchi che in quelli poveri, ma i primi hanno il vantaggio di
un'assistenza neonatale migliore. Nonostante i notevoli miglioramenti in
ostetricia e neonatologia, i tassi di mortalità perinatale in molti paesi sono
rimasti relativamente costanti per decenni. Anche negli ospedali in cui i tassi
di sopravvivenza sono migliorati, si osserva un'ampia gamma di handicap
e morbilità a breve e lungo termine nei neonati sopravvissuti, in particolare
nei gruppi molto pretermine ed estremamente pretermine. Il tasso elevato di
disabilità neurosensoriali di questi neonati rappresenta una sfida complessa
e duratura per la società [227].
La qualità della ricerca sul parto umano e il travaglio pretermine è elevata,
tuttavia riflette sforzi frammentari di gruppi che operano in relativo isolamento,
mentre per offrire contributi sostanziali alla risoluzione del problema del
travaglio pretermine sono necessarie attività di ricerca concertate tra più
laboratori. Questo richiederà studi fisiologici e biochimici tradizionali, ma
anche moderni approcci genomici e proteomici, nonché nuove tecniche di
imaging, elettromiografia, bioingegneria e nanotecnologia. Inoltre, lo sviluppo
di nuovi biomarcatori, metodi diagnostici e farmaci uterini selettivi deve essere
convalidato con studi clinici di disegno appropriato e potenza sufficiente
a produrre conclusioni valide [228, 229, 230].
49
Iniziative internazionali per
la prevenzione della nascita
pretermine
Esempi di iniziative realizzate per risolvere il problema
crescente della nascita pretermine
March of Dimes
(www.marchofdimes.com) USA (data di fondazione: 1938)
March of Dimes è un'organizzazione con la missione di migliorare la salute dei bambini prevenendo
i difetti alla nascita, la nascita prematura e la mortalità infantile. L'organizzazione realizza il suo scopo
attraverso programmi di ricerca, servizi di comunità, attività di educazione e patrocinio mirati a salvare
le vite dei bambini.
La campagna contro la prematurità di March of Dimes è un'iniziativa multimilionaria
di ricerca, sensibilizzazione ed educazione che aiuta le famiglie ad avere bambini più sani
(data di inizio: 30 gennaio 2003).
Scopi della campagna:
• Sensibilizzare sul problema della prematurità
• Ridurre il tasso di nascite premature
La March of Dimes ha pubblicato un kit di strumenti di valutazione del travaglio pretermine basati
sull'evidenza, che ha l'obiettivo di standardizzare la valutazione e la diagnosi del travaglio pretermine
tra gli operatori sanitari.
EAPM (European Association of Perinatal Medicine)
(www.europerinatal.com/new_site) Europa (data di fondazione: 1968)
Lo scopo dell'associazione è quello di riunire gruppi e individui in un'organizzazione europea con la
finalità di promuovere la scienza della medicina perinatale a beneficio di un livello elevato di salute
fisica e mentale delle donne, delle madri e dei loro figli in Europa.
Gruppo di studio attuale:
European Association of Perinatal Medicine - Gruppo di studio sulla nascita pretermine
SMFM (Society for Maternal-Fetal Medicine)
(www.smfm.org) Stati Uniti (data di fondazione: 1977)
La Society for Maternal-Fetal Medicine è l'organizzazione di appartenenza di ostetrici/ginecologi
con specializzazione e formazione supplementare in medicina materno-fetale. L'SMFM ospita un
convegno scientifico annuale e patrocina il miglioramento delle politiche pubbliche e l'ampliamento
dei finanziamenti e delle opportunità di ricerca nel campo della medicina materno-fetale.
Gli operatori sanitari sottospecializzati in medicina materno-fetale sono in grado di fornire assistenza
o consulenza per la madre o il feto in una gravidanza con complicazioni, ad esempio in caso di:
• Gravidanze gemellari, trigemine o più
• Travaglio e parto pretermine ricorrente
• Rottura prematura delle membrane
• Perdita fetale ricorrente
50
ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology)
(www.acog.org) Stati Uniti (data di fondazione: 1951)
L'American College of Obstetricians and Gynecologists è un'associazione professionale di medici
specializzati in ostetricia e ginecologia negli Stati Uniti.
ACOG persegue la propria missione contro la nascita pretermine attraverso:
• Educazione
• Ricerca
• Pratica
• Linee guida e raccomandazioni
NANEA (North Atlantic Neuro-Epidemiology Alliances)
(www.nanea.dk) Danimarca e Stati Uniti
NANEA è una collaborazione scientifica tra due organizzazioni: Università di Aarhus, Danimarca
e i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) di Atlanta, Stati Uniti.
Attualmente i settori di ricerca principali di NANEA comprendono:
• paralisi cerebrale
• parto pretermine
• stile di vita durante la gravidanza
• autismo
PREBIC (Preterm Birth International Collaborative
(www.prebic.net) Internazionale (data di fondazione: 2004)
Le attività di PREBIC sono iniziate il 7 giugno 2004 durante un seminario sui biomarcatori e la nascita
pretermine svolto in Danimarca.
Lo scopo della collaborazione è quello di sostenere e migliorare la creazione di una rete internazionale
di ricercatori che si occupano di nascita pretermine e l'avvio di progetti di ricerca multinazionali su tale
argomento.
PGP (Preterm birth Genome Project)
Internazionale (data di fondazione: 2007)
Il consorzio PGP comprende sperimentatori provenienti da 4 continenti, una comunità che collabora
per identificare i geni che predispongono alla nascita pretermine. Il comitato direttivo del consorzio
PGP è costituito da membri scelti da PGP e PREBIC ed è presieduto da un rappresentante dell'OMS.
Lo scopo della collaborazione è quello di individuare i geni che intervengono nella predisposizione
alla nascita pretermine e ad altri esiti avversi della gravidanza, associati alla nascita pretermine.
Il conseguimento di questo obiettivo sarà favorito dalla concentrazione delle risorse di più gruppi
di ricerca di tutto il mondo.
51
SAFE (Special Non-Invasive Advances in Fetal and Neonatal Evaluation Network)
(www.safenoe.org) Europa (data di fondazione: 2004)
La rete SAFE è un consorzio europeo che si prefigge lo scopo di sviluppare metodi diagnostici non
invasivi ed è stato fondato per operare per un periodo di 5 anni. È sponsorizzato dal progetto FP6
dell'UE (EU Framework 6 Program) e conta 49 partner provenienti da 19 paesi.
A seguito dei convegni scientifici sponsorizzati dalla rete SAFE è stato creato il gruppo europeo per
il travaglio pretermine con la finalità di consolidare la collaborazione e pubblicizzare la necessità
di investimenti in fondi di ricerca per una migliore comprensione del parto umano e del travaglio
pretermine.
Action Medical Research
(www.action.org.uk) Regno Unito (data di fondazione: 2003)
Action Medical Research è un'istituzione di carità nazionale indipendente basata sul sostegno
di volontari, che attualmente finanzia 68 progetti di ricerca di alta qualità con un impegno
economico di 7 milioni di sterline.
Touching Tiny Lives è la campagna di Action Medical Research che mette in luce la necessità urgente
di nuove ricerche per aiutare i bambini malati e vulnerabili. Lo scopo è quello di raccogliere 3 milioni
di sterline per nuove ricerche vitali che aiutino a prevenire la nascita prematura e le complicazioni
potenzialmente letali della gravidanza.
Tommy´s the Baby Charity
(www.tommys.org) Regno Unito (data di fondazione: 1992)
Si tratta del principale istituto di carità del Regno Unito a sostegno dei bambini, creato per finanziare
la ricerca medica e fornire informazioni sulla gravidanza.
Tommy’s esiste per salvare le vite dei bambini attraverso il finanziamento della ricerca e la produzione
di informazioni sulle cause e sulla prevenzione dell'aborto spontaneo, della nascita prematura e della
mortinatalità. Il suo obiettivo è quello di dimezzare entro il 2030 il numero di bambini che muoiono
durante la gravidanza o alla nascita.
CPN, BILBO, Canadian Neonatal Network, progetto Nascita prima della 29a
settimana
(www.cpn-rpc.org) Canada (data di fondazione: 2003)
La rete CPN è costituita da ricercatori canadesi che collaborano in attività di ricerca correlate
all'assistenza perinatale.
La rete BILBO creerà un database nazionale standardizzato di gravidanze ad alto rischio di nascita
molto pretermine dalla 22a fino ad oltre la 28a settimana di gestazione. Queste reti offrono ai ricercatori
l'opportunità di partecipare a progetti di collaborazione a livello nazionale.
GAPPS, The Global Alliance for the Prevention of Prematurity and Stillbirth
(gappsseattle.org) Stati Uniti
Ospedale pediatrico con sede a Seattle, diretto da Craig Rubens, MD, PhD.
L'organizzazione GAPPS riunisce un team internazionale di ricercatori che si occupano della salute
della madre e del bambino per studiare i problemi nelle nascite pretermine e della mortinatalità.
52
Glossario e abbreviazioni
A
B
ACOG (American College of
Obstetrics and Gynecology)
Batteriemia
Associazione professionale di medici specializzati
in ostetricia e in ginecologia negli Stati Uniti.
Alloantigene
Antigene esistente in forme alternative (alleliche)
in una specie, che induce una risposta immunitaria
quando una forma viene trasferita ai membri della
specie che non la possiedono.
Amnioinfusione
Instillazione di liquido nella cavità uterina prima
del parto.
Antigene
Qualsiasi sostanza che induca il sistema
immunitario a produrre anticorpi per combatterla.
Un antigene può essere una sostanza estranea
presente nell’ambiente, quali sostanze chimiche,
batteri, virus o pollini, oppure può essere formato
all’interno dell’organismo, come nel caso delle
tossine batteriche o delle cellule tissutali.
Apnea
Termine tecnico per la sospensione della
respirazione esterna. Durante l’apnea i muscoli
della respirazione non si muovono e il volume
dei polmoni rimane inizialmente immutato.
Appendicite
Condizione caratterizzata dall’infiammazione
dell’appendice. Sebbene i casi lievi possano
risolversi senza trattamento, è perlopiù necessaria
la rimozione dell’appendice infiammata.
Arteria spirale
Arterie a chiocciola presenti nell’endometrio
premestruale o progestazionale.
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)
Sistema neuroendocrino dell’organismo che
comprende l’ipotalamo, l’ipofisi e le ghiandole
surrenali. Questo complesso sistema di
comunicazione è responsabile della gestione
efficace dello stress e della regolazione di vari
processi dell’organismo, tra cui la digestione,
il sistema immunitario, l’umore, la sessualità e
il consumo di energia attraverso la regolazione
della produzione di cortisolo, neurotrasmettitori
e ormoni principali.
Presenza di batteri nel sangue.
Batteriuria
Presenza di batteri nelle urine.
C
Cerchiaggio cervicale
Procedura chirurgica in cui la cervice viene chiusa
mediante cucitura durante la gravidanza. Viene
utilizzato per il trattamento dell’incompetenza
della cervice, una condizione in cui la cervice si
è leggermente aperta ed esiste il rischio di aborto
spontaneo o nascita pretermine a causa della
mancata chiusura durante la gravidanza.
Cervice
L’estremità inferiore stretta dell’utero in cui
questo si unisce alla parte superiore della vagina.
Citochine
Gruppo di proteine e peptidi utilizzati negli
organismi come composti di segnalazione.
Questi segnali chimici sono simili a ormoni
e neurotrasmettitori e vengono utilizzati per
permettere a una cellula di comunicare con le
altre. Le citochine sono state chiamate anche
linfochine, interleuchine e chemochine, in base
alla loro funzione presunta, cellula di secrezione
o bersaglio di azione.
Citochine proinfiammatorie
Citochine che intervengono nell’amplificazione
delle reazioni infiammatorie e comprendono
IL-1, IL-6, TNF-α e TGF-β.
Clamidia
Malattia comune trasmessa sessualmente causata
dal batterio Chlamydia trachomatis.
Coagulopatia
Termine medico per un difetto del meccanismo
di coagulazione del sangue dell’organismo.
Contrazioni di Braxton Hicks
Contrazioni uterine sporadiche, note anche
come contrazioni di falso travaglio o contrazioni
preparatorie.
53
Corioamnionite
Infezione delle membrane (tessuti placentari)
e del liquido amniotico.
Corion
Membrana più esterna delle due membrane fetali
(l’amnios è la più interna) che insieme circondano
l’embrione.
Corticosteroidi
Ormoni somministrati per maturare i polmoni del
feto, per l’artrite o per altre condizioni mediche.
Cortisolo
Ormone corticosteroide prodotto dalla corteccia
surrenale (nel surrene). Si tratta di un ormone
essenziale che viene spesso detto “ormone dello
stress” perché interviene nella risposta allo stress.
D
Dati demografici
I dati demografici fanno riferimento alla
popolazione selezionata. Quelli usati
comunemente comprendono etnia, età,
reddito, disabilità, mobilità, livello di
istruzione e stato occupazionale.
Decidua
Termine che indica il rivestimento uterino
(endometrio) durante la gravidanza; forma
la parte materna della placenta.
Distacco della placenta
Separazione della placenta dalla parete dell’utero.
Distonia transitoria
Anomalia del tono muscolare, osservata spesso
nei bambini di età inferiore a un anno, nati
pretermine. Potrebbe simulare la condizione
di paralisi cerebrale.
Disturbo complesso
Disturbo causato dall’interazione di più geni
o da una combinazione di fattori di rischio
genetici e ambientali.
E
Ecografia
Esame in cui si utilizzano onde sonore per
valutare le strutture interne. Durante la
gravidanza può essere impiegata per esaminare
il feto. Per misurare la lunghezza della cervice
si utilizza l’ecografia transvaginale.
Ecografia transvaginale (TVU)
Ecografia durante la quale si inserisce una sonda
nella vagina.
Emorragia antepartum
Sanguinamento dalla vagina durante la gravidanza.
Emorragia intraventricolare
Sanguinamento all’interno o intorno ai ventricoli,
ossia gli spazi cerebrali che contengono il liquido
cerebrospinale.
L’emorragia intraventricolare è comune
soprattutto nei bambini prematuri, in particolare
quelli nati molto sottopeso. Il sanguinamento
nel cervello può creare pressione sui neuroni
e danneggiarli. Un danno grave alle cellule può
portare a lesione cerebrale.
Endocannabinoidi
Sostanze prodotte nell’organismo, che attivano
i recettori dei cannabinoidi.
Endotossine
Composti tossici naturali presenti negli agenti
patogeni quali i batteri. Le endotossine non
vengono secrete dai batteri vivi, ma sono un
componente strutturale dei batteri, che viene
rilasciato prevalentemente durante la lisi batterica.
Enterocolite necrotizzante (NEC)
Condizione medica osservata principalmente
nei neonati prematuri, in cui parti dell’intestino
vanno incontro a necrosi (morte tissutale).
Esame digitale
Esame condotto con le dita (dal latino
digitus, “dito”).
Dotto arterioso pervio
Estriolo (E3)
Difetto cardiaco congenito in cui il dotto arterioso
di un bambino non si chiude dopo la nascita.
Uno dei tre estrogeni principali prodotti
dall'organismo umano. Viene prodotto
in quantità significative solo durante la
gravidanza perché viene generato dalla placenta.
Eziologia
Studio delle cause di una patologia.
54
F
Insufficienza/incompetenza della
cervice
Fattore stimolante la colonia
di granulociti (G-CSF)
Cervice indebolita che predispone una donna
a aborto spontaneo nel trimestre intermedio
o a parto precoce (prematuro) per l’apertura
eccessivamente anticipata.
Fattore di crescita di tipo emopoietico che stimola
il midollo osseo a produrre più leucociti deputati
alla difesa dalle infezioni, detti neutrofili.
Feto
Bambino che cresce nell'utero della donna.
Fibronectina fetale (fFN)
Glicoproteina extracellulare che si ritiene agisca
da sostanza adesiva, una “colla tissutale”, tra le
membrane e la parete uterina.
Folato
Forma di vitamina B idrosolubile. Il folato è
presente naturalmente negli alimenti (es. verdure
in foglia come gli spinaci, piselli e fagioli secchi).
È necessario per la produzione e il mantenimento
delle nuove cellule ed è particolarmente
importante durante i periodi di rapida divisione
e crescita cellulari come nell’infanzia e nella
gravidanza. Il folato è necessario per creare il
DNA e l’RNA. Previene le alterazioni del DNA
che potrebbero indurre il cancro.
Fosfolipasi
Enzima che catalizza l’idrolisi di un fosfolipide.
G
Giunzione serrata
Canali intercellulari che permettono il libero
passaggio tra le cellule di ioni e piccole molecole.
Quando il momento della nascita si avvicina, le
giunzioni serrate tra le cellule della muscolatura
liscia dell’utero permettono l’inizio di contrazioni
potenti e coordinate.
I
Iatrogeno = “intenzionale”
In un contesto di nascita pretermine significa
che il medico decide che il bambino deve essere
partorito pretermine a causa di complicazioni
serie per la madre o il feto.
Infezioni sistemiche
Invasione del flusso ematico da parte di
microorganismi virulenti (quali batteri,
virus o funghi) da un focolaio di infezione;
è accompagnata da malattia sistemica acuta.
Interleuchine (IL)
Citochine che agiscono specificamente da
mediatori tra i leucociti.
Iperemesi gravidica
Disturbo raro caratterizzato da nausea e vomito
gravi e persistenti durante la gravidanza, che
potrebbero richiedere il ricovero ospedaliero.
L
Leucomalacia periventricolare
Condizione caratterizzata dalla morte della
materia bianca vicina ai ventricoli cerebrali
a causa di rammollimento del tessuto cerebrale.
Può colpire i feti o i neonati; i bambini prematuri
presentano il rischio maggiore di sviluppare
questa patologia.
Liquido amniotico
Liquido trasparente, leggermente giallognolo che
circonda il feto durante la gravidanza. È contenuto
nella sacca amniotica.
Lunghezza della cervice
Misura inversamente correlata al rischio
di travaglio pretermine. Viene valutata
manualmente o con il metodo più
affidabile dell’ecografia transvaginale.
M
Malattia periodontale = “malattia
delle gengive”
Infezione batterica cronica che colpisce le gengive
e le ossa che sostengono i denti. Si è osservata
un’associazione tra questo disturbo e la nascita
pretermine.
Maturazione della cervice
Processo complesso che causa rammollimento
fisico e distensione della cervice, inducendo
infine appianamento e dilatazione parziali.
Membrane fetali
Strati sottili di tessuto che circondano l’embrione
o il feto svolgendo funzioni di nutrizione,
respirazione, escrezione e protezione; sono
costituite da sacco vitellino, allantoide,
amnios e corion.
55
Metalloproteinasi di matrice (MMP)
Membro di un gruppo di enzimi in grado
di degradare le proteine, quali il collagene,
normalmente presenti negli spazi intercellulari
dei tessuti (ossia, proteine di matrice
extracellulare). Questi enzimi sono detti
metalloproteinasi perché necessitano di atomi
di zinco o calcio per funzionare adeguatamente.
Le metalloproteinasi di matrice intervengono nei
processi di guarigione delle ferite, angiogenesi
e metastasi delle cellule tumorali.
Miometrio
Strato intermedio della parete uterina, costituito
da cellule di muscolatura liscia, che sostiene il
tessuto stromale e vascolare.
Monitoraggio uterino in contesto
domiciliare
Dispositivo impiegato in contesto domiciliare
per monitorare le contrazioni uterine di una
donna gravida e rilevare il travaglio prematuro.
Mucinasi
Enzima che agisce sulle mucine (glicoproteine
presenti nelle secrezioni delle mucose).
N
Nascita pretermine
Parto che si verifica prima di 37 settimane
complete di gravidanza.
O
Oligoidramnios
Liquido insufficiente nella cavità uterina.
Ormone adrenocorticotropo
(ACTH o corticotropina)
P
Paralisi cerebrale
Uno qualsiasi di numerosi disturbi neurologici che
si manifestano nella prima puerizia o nella prima
infanzia e che colpiscono in modo permanente
il movimento del corpo e la coordinazione
muscolare, ma non peggiorano nel tempo.
Peso basso alla nascita (LBW)
Un neonato che pesa meno di 2.500 g al momento
del parto, indipendentemente dall’età gestazionale
alla nascita.
Peso estremamente basso alla
nascita (ELBW)
Un neonato che pesa meno di 1.000 g al momento
del parto, indipendentemente dall’età gestazionale
alla nascita.
Peso molto basso alla nascita (VLBW)
Un neonato che pesa meno di 1.500 g al momento
del parto, indipendentemente dall’età gestazionale
alla nascita.
Pielonefrite
Infezione ascendente delle vie urinarie che ha
raggiunto la cavità pielica (pelvi) del rene.
Polidramnios
Condizione medica caratterizzata da eccesso
di liquido amniotico nel sacco amniotico.
Polimorfismo a singolo nucleotide
(SNP) (pronunciato snip)
Variazione della sequenza del DNA che si verifica
quando un singolo nucleotide (A, T, C o G) del
genoma differisce tra i membri di una specie
o tra i cromosomi accoppiati in un individuo.
Ormone polipeptidico prodotto e secreto
dall’ipofisi. Riveste un ruolo importante
nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
Polimorfismo genetico
Ormone rilasciante la
corticotropina (CRH)
Polmonite
Ormone polipeptidico e neurotrasmettitore
coinvolto nella risposta allo stress.
Ossitocina
Ormone che agisce anche da neurotrasmettitore
nel cervello. Nelle donne, viene rilasciato
in grandi quantità dopo la distensione della
cervice e della vagina durante il travaglio e
dopo la stimolazione dei capezzoli, facilitando
rispettivamente la nascita e l'allattamento al seno.
56
Differenza nella sequenza del DNA tra individui,
gruppi o popolazioni.
Infiammazione dei polmoni.
Pre-eclampsia (PE)
Patologia che compare durante la gravidanza.
È caratterizzata da aumento della pressione
arteriosa e presenza di proteine nelle urine.
Progesterone
Ormone femminile prodotto nelle ovaie che
promuove la crescita del rivestimento dell’utero.
Quando il livello di progesterone diminuisce,
si verifica la mestruazione.
Prostaglandina
Una di numerose sostanze simili agli ormoni
che partecipano a un’ampia gamma di
funzioni dell’organismo, quali la contrazione
e il rilassamento della muscolatura liscia, la
dilatazione e la costrizione dei vasi sanguigni, il
controllo della pressione arteriosa e la modulazione
dell’infiammazione. Le prostaglandine derivano da
una sostanza chimica detta acido arachidonico.
Proteasi
Enzima che digerisce le proteine.
Proteina legante il fattore di crescita
insulino-simile fosforilato 1 (phIGFBP-1)
Proteina portatrice del fattore di crescita insulinosimile 1. Durante la gravidanza, i fattori di crescita
(IGF) e le rispettive proteine leganti (IGFBP) sono
importanti per la crescita dei tessuti del feto e della
madre. L'isoforma altamente fosforilata (phIGFBP-1)
è prodotta dalla decidua. È un indicatore di
danno tissutale nell'interfaccia corio-deciduale
delle donne gravide e un marcatore dell'aumento
del rischio di complicazioni infettive quali la
vaginosi batterica.
S
Sepsi
Infezione del sangue.
Sindrome da risposta
infiammatoria fetale
Condizione caratterizzata da infiammazione
sistemica del feto e da aumento del livello di
interleuchina-6 nel plasma fetale. È associata
all’inizio imminente della nascita pretermine.
Sindrome da sofferenza respiratoria
Sindrome causata nei bambini prematuri da
insufficienza dello sviluppo della produzione di
surfattante e immaturità strutturale dei polmoni.
Sottopeso per l'età gestazionale (SGA)
Neonato il cui peso è inferiore alla norma della
popolazione. È definito come peso inferiore al
10° percentile per l'età gestazionale.
T
Punteggio di Bishop
Taglio cesareo
Sistema di classificazione pre-travaglio
che contribuisce a predire la necessità di
induzione del travaglio. Viene utilizzato anche
per stimare il rischio di nascita pretermine.
Intervento chirurgico per far nascere un bambino,
che viene estratto dall’addome della madre. La
maggior parte dei tagli cesarei viene effettuata
quando si verificano problemi imprevisti durante
il parto.
Progestina
Sostanza naturale o sintetica che simula alcune
o tutte le azioni del progesterone.
R
Retinopatia
Termine generico riferito ad alcune forme di
danno non infiammatorio alla retina dell’occhio.
La prematurità è una delle cause principali di
retinopatia.
Ritardo di crescita intrauterino (IUGR)
Assenza di normale crescita del feto. È causato
da più effetti avversi sul feto, che inibiscono il
potenziale di crescita normale.
Rottura pretermine prematura delle
membrane (PPROM)
Tecnologie di riproduzione
assistita (ART)
Tutti i trattamenti per la fertilità in cui vengono
manipolati sia gli ovociti sia gli spermatozoi.
Tocolitico
Farmaco usato per arrestare o rallentare il
travaglio pretermine prematuro.
Travaglio pretermine
Travaglio (contrazioni regolari e maturazione della
cervice) che inizia prima di 37 settimane complete
di gestazione, con membrane fetali intatte.
Trombina
Enzima che presiede alla conversione del
fibrinogeno in fibrina. La trombina è quindi
un promotore essenziale della coagulazione.
Rottura delle membrane fetali prima della
37a settimana di gestazione. Molto spesso
induce nascita pretermine.
57
U
V
Urocortina
Vaginosi batterica
Con l'urocortina II, fa parte della famiglia dei
neuropeptidi correlati agli ormoni rilascianti
la corticotropina (CRH) e agisce per regolare
le risposte allo stress.
Sindrome prevalentemente asintomatica in
cui i lattobacilli normali della vagina vengono
sostituiti da una flora mista con concentrazioni
elevate di batteri anaerobi.
Uterotonico
Valore predittivo negativo (NPV)
Sostanza che causa contrazioni uterine
(es. ossitocina e prostaglandine).
Probabilità che una persona non soffra del
disturbo indicato quando si ottiene un risultato
negativo del test.
Valore predittivo positivo (PPV)
Probabilità che una persona soffra del disturbo
indicato quando si ottiene un risultato positivo
del test.
Ventosa
Dispositivo di vuoto impiegato per favorire il
parto quando il travaglio non procede in modo
adeguato.
58
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1244-9856-02, gennaio 2009, stampato in Finlandia.