Livelli
organizzativi e
funzionali del
sistema
nervoso
MODELLI NEURONALI:
1) Comprensione misure sperimentali
2) Analisi teorica del sistema
3) Predizione interazioni in reti neuronali
4) Ricostruzione delle funzioni nervose
NEURONE
=
UNITA’ COMPUTAZIONALE DEL SISTEMA
NERVOSO
Codificazione impulsi nervosi
Trasmissione impulsi nervosi
Registrazioni da fettine di tessuto cerebellare
(tecnica del patch-clamp)
Repetitive firing
A
B
20 mV
200 ms
20 mV
200 ms
-62 mV
C
5 mV
ADP
sAHP
fAHP
100 ms
bursting
resonance
A
40 mV
200 ms
0.5 Hz
Spike freq. (Hz)
70
2 Hz
6 Hz
60
50
40
30
0
10 Hz
5
10
15
Stim. Freq. (Hz)
Vm (mV)
-35
Depolarization (mV)
B
200 ms
-40
-45
0
5
10
15
Stim. Freq. (Hz)
Circuito equivalente
dVm Vm  E r 
I m  I c  I i  Cm


dt
Rm
dVm
 Cm
 Gm Vm  E r 
dt
Modello a circuito parallelo
I  Ic  IK  INa  ICl
I C
dV
 gk (V  EK )  gNa (V  ENa )  gCl (V  ECl )
dt
Conduttanze voltaggio e tempo dipendenti
Canali ionici : teoria del gating
Gating:
tempo-dipendenza
cinetica di primo ordine
dy
  (1  y )  y
dt
allo stato stazionari o
dy
 0   (1  y )  y
dt
da cui
a
y


b
(1-y)
y 


sostituend o
dy
   (   ) y  y (   )  y (   )  (   )( y  y )
dt
integrando
dy
 (   ) t
 y  y   (   )dt  ln ( y  y)  (   )  C  y  y  Ae
nella condizione al contorno y 0  y(t  0 )
y 0  y  A  A  y  y 0
quindi

y  y  ( y  y 0 )e (   )t
detto
y 

1

y  y  ( y  y 0 )e
t /  y


Gating: voltaggio dipendenza
 (V )   0eVzF / RT
 (V )   0e (1 )VzF / RT
 0  AeG 0 / RT
 0  Be G 0 / RT
Processo attivato dalla
depolarizzazione
Processo inattivato dalla
depolarizzazione
y 
 (V )

 (V )   (V )
 0e VzF / RT
0


 0e VzF / RT   0e (1 )VzF / RT  0   0e VzF / RT
se  0   0 allora
y 
1
1
e VzF / RT
Dinamica del Ca2+ intracellulare
esistono conduttanze Ca-dipendenti, ed è quindi necessaria una
rappresentazione esplicita della dinamica del Ca2+
Ca2+
I Ca  g Ca (V  VCa )
VCa
Ca2+

Caout 
RT

ln(
Cain 
2F
Pompe, tamponi ecc.
d Ca
1 I Ca

  Ca (Ca  Ca0 )
dt
zF Vol
Sistema di ODE del primo ordine
 dV
gi (V  Ei )
1

i

(V 
) dove  m  Rm / g tot

g tot
 dt  m
 d Ca
1 I Ca

  Ca (Ca  Ca0 )

zF Vol
 dt
 dy i
 dt   i  ( i   i ) y i

Soluzione con metodi di integrazione numerica
Modello di Hodgkin-Huxley (HH)
dV
I C
 g K (V  E K )  g Na (V  E Na )  g L (V  E L )
dt
g Na  g Na YNa  g Na m 3 h
g K  g K YK  g K n 4
Estrazione parametri cinetici
Ricostruzione conduttanze
Ricostruzione risposta eccitabile
CC 
dV
dV
0I C
  Ii
dt
dt
i
VC 
dV
 0  I   Ii
dt
i
Predizione conduzione negli assoni
 2Vm
Vm



 Vm  0
m
2
t
t
2
θ  ka/ 2 Ri C m
equazione di cavo (Rall)
veloci tà di conduzione (HH)
Sinapsi
sinapsi eccitatorie
sinapsi inibitorie
g syn  a e  at
I syn  g syn (V  E syn )
I syn
1 ms
Modelli multicompartimentali
V2
V1
V3
In ogni compartimento
gi (V  Ei )  syn g syn (V  E syn )  br g br (V  Ebr )

dV
1
i

(V 
)
dt  m
g tot
Parametri cinetici
modello
Conductances
State Variables
Activation
n
Vrev
(mV)
0.013
87.39
3
gNa-f

(s-1)

(s-1)
0.9(V+19)/(1-exp(-(V+19)/10))
36 exp(-0.055(V+44))
Inactivation
1
0.315 exp(-0.3(V+44))
4.5/(1+exp(-(V+11)/5))
Activation
1
0.00024-0.015(V-4.5)/((exp(-(V4.5)/6.8)-1))
0.14+0.047(V+44)/(exp((V+44
)/0.11)-1))
Inactivation
1
0.96*exp(-(V+80)/62.5)
0.03*exp((V+83.3)/16.1)
Activation
1
0.091(V+42)/(1-exp(-(V+42)/5))
-0.062(V+42)/
(1-exp((V+42)/5))
5e-4
gNa-r
gNa-p
Gmax
(S/cm2)
2e-4
87.39
87.39
x=1/(1+exp(-(V+42)/5))
=5/()
gK-V Activation
Activation
4
-84.69
0.004
-84.69
3
gK-A
Inactivation
0.003
1
0.13(V+25)/(1-exp(-(V+25)/10))
1.69 exp(-0.0125(V+35))
14.67/(1+exp(-(V+9.17)/23.32))
2.98 (exp(-(V+18.28)/19.47))
0.33/(1+exp((V+111.33)/12.84))
0.31/(1+exp(-(V+49.95)/8.9))
x=1/(1+exp(-(V+46.7)/19.8))
y=1/(1+exp((V+78.8)/8.4))
gK-IR Activation
1
9e-4
-84.69
0.4 exp(-0.041(V+83.94))
0.51 exp(0.028(V+83.94))
gK-Ca Activation
1
0.004
-84.69
2.5/(1+1.5e-3/[Ca]
exp(-0.085V))
1.5/(1+[Ca]/(0.15e-3
exp(-0.085V)))
0.15 exp(0.063 (V+29.06))
0.089 exp(-0.039(V+18.66))
4.6e-4
129.33
*
0.0039 exp(-0.055(V+48))
0.0039 exp(0.012(V+48))
-84.69
0.008 exp(0.025(V+30))
0.008 exp(-0.05(V+30))
Activation
2
gCa
Inactivation
1
gK-slow Activation
1
3.5e-4
x=1/(1+exp(-(V+30)/6))
Repetitive firing
A
modello
20 pA
200 ms
GNa-r x 4
B
fAHP
sAHP
ADP
GK-slow x 1.4
20 pA
200 ms
Repetitive firing
A
B
16 pA
20 pA
(mV)
12 pA
M)
200 ms
0
2
1
0
Spike frequency (Hz)
2 +
[Ca ]
IK-V
INa-f
100
50
150 pA
15 pA
0
0
10
20
Injected current (pA)
3 pA
s t
Vm
-60
150 pA
1 spike latency (ms)
modello
150
IK-Ca
ICa
IK-slow
INa-p
100
3 pA
IK-A
50
INa-r
0
0
10
20
Injected current (pA)
3 pA
IK-IR
175 ms
25 ms
Bursting
A
B
GNa-r=0
mV
100% GK-Ca
Control
0
Vm
50% GK-Ca
M
-60
2
1
0
150 pA
2 +
[Ca ]
IK-V
37% GK-Ca
INa-f
150 pA
15 pA
25% GK-Ca
3 pA
IK-Ca
ICa
IK-slow
INa-p
GNa-p, GK-slow=0
37% GK-Ca
modello
3 pA
20 pA
200 ms
IK-A
INa-r
3 pA
IK-IR
200 ms
Resonance
modello
A
2Hz
100
10 Hz
Spike freq. (Hz)
80
-40
-80
250 ms
60
40
20
0
0
5
10
15
20
Stim. Freq. (Hz)
B
-35
10 Hz
14 Hz
2Hz
100 ms
Depolarization (mV)
Vm (mV)
-40
-45
0
5
10
15
20
Stim. Freq. (Hz)
Modelli tipo HH:
1) sono in relazione alla realtà molecolare
2) derivano da misure sperimentali
3) incorporano un numero arbitrario di meccanismi
4) sono applicabili a sistemi multicompartimentali
5) sono adattabili (modulazione)
6) riproducono il timing degli spikes
7) evolvono dinamicamente
8) sono passibili di analisi teorica
Rete neuronale del cervelletto (schematica)
Trasmissione ripetitiva
Risonanza (frequenza theta)
Plasticità sinaptica: LTP
Modifiche:
neurotrasmissione
eccitabilità intrinseca
La prospettiva:
La realizzazione di reti simulate che incorporino modelli tipo HH
(realistici) potrebbe consentire una migliore comprensione delle
complesse dinamiche delle reti neuronali del sistema nervoso