I DISTURBI DELLA CONDOTTA
ALIMENTARE
GABRIELE MASI
Divisione di Neuropsichiatria Infantile,
Università di Pisa
IRCCS Stella Maris, Calambrone (PI)
DISTURBI DI CONDOTTE ALIMENTARI
Categoria diagnostica autonoma con anoressia
nervosa (rifiuto di mantenere un peso
corporeo normale), bulimia nervosa (ripetuti
episodi di abbuffate e manovre di
svuotamento), entrambe accomunate da un
disturbo nella percezione di forma e peso
corporeo, e spesso associate.
Disturbi dell’alimentazione non altrimenti
specificati:
- comportamento anoressico senza amenorrea, o
con peso ancora nei limiti della norma nonostante
dimagrimento;
- forme bulimiche con frequenza sotto la soglia di 2
episodi per settimana per 3 mesi;
- manovre di svuotamento dopo assunzione di poco
cibo;
- alimentazione con abbuffate senza svuotamento;
- forme precoci (<6 anni), scarsa alimentazione,
riduzione di peso, irritabilità al pasto, apatia lontano
dai pasti.
Anoressia nervosa
Intensa e caricaturale paura di ingrassare,
disturbo di percezione di immagine corporea
(convinzione di essere grassi), pervasiva
preoccupazione su forma fisica e peso,
amenorrea (tre cicli consecutivi).
Peso < all’85% di quanto previsto per età e
altezza.
Anoressia nervosa
Tipo restrittivo (restricting): dimagramento
ottenuto solo attraverso riduzione
dell’alimentazione ed esercizio fisico
(“iperattività”).
Tipo con abbuffate e svuotamento (“bingepurging”), con vomiti, lassativi e diuretici.
I due sottotipi possono alternarsi nel tempo
nello stesso soggetto.
Epidemiologia
Effetto di condizioni sociali (modello estetico
femminile) su aumento di incidenza negli
ultimi 50 anni, in particolare prima dei 20
anni.
In adolescenza e giovane età adulta frequenza
di 0.5-1%, ma un congruo numero di ragazze
ha caratteristiche anoressiche (condotte
alimentari disordinate), che non soddisfano i
criteri diagnostici, e che rientrano dei disturbi
alimentari non altrimenti specificati.
Epidemiologia
In USA oltre il 10% delle ragazze di scuola
superiore si provoca vomito, o fa uso di
lassativi, diuretici, o farmaci anoressizzanti,
mentre il 30-40% ammette di avere serie
preoccupazioni sul proprio peso.
La frequenza massima si ha nei paesi
occidentali industrializzati, ma c’è una
crescente incidenza anche in altri gruppi
etnici e socio-economici.
Anoressia prepuberale.
Dati non precisi su frequenza: il criterio del
dimagrimento è meno probante (prevale il
mancato accrescimento) e manca
l’amenorrea (ritardato menarca).
La paura di ingrassare e l’alterazione di
immagine corporea sono influenzate dallo
sviluppo cognitivo, e possono mancare in
epoca prepuberale.
Anoressia prepuberale.
Comportamenti più frequenti: rifiuto di
alimentarsi, lentezza nella alimentazione,
nascondere il cibo, rituali alimentari.
I criteri diagnostici dovrebbero quindi essere
adattati a questa specifica fase evolutiva.
Le forme precoci hanno:
più grave comorbidità e peggiore prognosi,
i casi maschili sono più frequenti rispetto alle
forme più tardive (20% contro 5-10%).
Comorbidità
Disturbi depressivi e disturbi d’ansia in oltre
la metà dei soggetti affetti (effetto di carenza
alimentare?).
Comorbidità con DOC? Manifestazioni OC su
aspetto corporeo e alimentazione fanno parte
integrante del disturbo anoressico.
Circa 1/3 ha un vero DOC, oppure tratti
temperamentali ossessivi (rigidità,
perfezionismo), anche prima dell’esordio
anoressico.
Comorbidità
Tendenza all’isolamento sociale, bassa
autostima su immagine corporea, sia in epoca
prepuberale che puberale.
Fobia sociale specifica (es. mangiare in
pubblico) o dismorfismo corporeo fanno
parte del nucleo anoressico.
Disturbo della personalità, prevalentemente
evitante, ma nelle forme binge-eating più
spesso impulsività, condotte autolesive ed
intenzionalità suicidaria.
Diagnosi
La diagnosi è agevole, ma alcune anoressie
rientrano in altri disturbi psichiatrici (es.
depressione).
Alcune convinzioni sono simil-deliranti,
anche se circoscritte a fisico o alimentazione.
Interviste cliniche: Eating Disorder
Examination (genitori e bambini) Eating
Disorder Inventory (autovalutazione).
Diagnosi
Body Mass Index (BMI): peso in Kg
/l’altezza in metri al quadrato.
Sopra 18 anni un BMI inferiore a 18
corrisponde ad uno stato di emaciazione, per
bambini ed adolescenti correttivi in rapporto
alla crescita.
Storia naturale
Pochi pazienti recuperano completamente,
più frequente un decorso oscillante, talora
deterioramento progressivo.
La metà dei soggetti ha un decorso
soddisfacente, ¼ ha un decorso
insoddisfacente, ed il quarto restante ha una
evoluzione intermedia.
Un terzo dei soggetti ha disturbi dell’umore
ricorrenti, il 5% presenta tentativi di suicidio.
Storia naturale
Nei soggetti con evoluzione positiva più
elevata morbilità psichiatrica per depressione,
ansia, problemi scolastici.
Sequele mediche: ridotta crescita,
ipogonadismo ipotalamico, ipoplasia del
midollo osseo, anomalie del SNC (sostanza
grigia), problemi cardiaci.
Forme precoci: ritardi di crescita, ritardo o
arresto puberale e osteoporosi.
Mortalità del 5% in pazienti anoressici.
• Nei DCA i farmaci non vanno mai
considerati come trattamento primario e
non vanno usati come unico rimedio.
• Il trattamento esige una forte integrazione
tra competenze psichiatriche e pediatriche
• Va sempre considerata la necessità di un
ricovero ospedaliero in ambiente
appositamente attrezzato per il trattamento
di questi disturbi.
Trattamento
Approccio educativo per il soggetto e la famiglia.
Approccio psicologico individuale e familiare.
Monitoraggio delle condizioni biologiche.
Interventi medici di sostegno.
Interventi nutrizionali.
Intervento farmacologico sintomatico.
Forme restrittive più resistenti al trattamento.
I farmaci usati sono antidepressivi, antipsicotici,
stabilizzatori dell’umore, farmaci che potenziano
l’appetito.
Antidepressivi:
azione su sintomi depressivi, ed effetto antiOC, sertralina,fluvoxamina,fluoxetina,
clomipramina.
Attenzione a funzione cardiaca, aggravata
dai triciclici.
I dati su SSRI sono modesti in fase acuta,
mentre sembra che maggiore l’efficacia per
la prevenzione delle ricadute in pazienti che
hanno acquisito un buon controllo del peso.
• Strober: No effect of
adjunctive fluoxetine on
eating behavior during the
inpatient treatment of AN.
(1999)
• Studio caso storicocontrollo
• 34 mg (SD=18) di
fluoxetina
• 66 adolescenti (età 14-24)
• Attia: Does fluoxetine
augment the inpatient
treatment of AN? (1998)
• Random, placebo, doppio
cieco
• 60 mg di fluoxetina
• 31 donne (età 16-45)
L’aggiunta di fluoxetina non apporta alcun miglioramento
alla sintomatologia anoressica, ma anche i sintomi bulimici
o connessi alla depressione non migliorano.
Malnutrizione e terapia con SSRI
• La refrattarietà dell’AN al trattamento con
fluoxetina è assoluta o è piuttosto funzione
della fase della malattia in cui viene
applicato?
• Lo stato di malnutrizione può impedire
l’efficacia del serotoninergico?
Kaye (1998)
Relapse
prevention
with fluoxetine
in anorexia
nervosa
AN
Malnutrizione
< livelli plasmatici
di triptofano
Attività
serotoninergica
ridotta
Iperattività
fisica Riduzione dell’
alimentazione
Attività
serotoninergica
aumentata
Inpatient
Treatment
Normalizzazione
dei livelli di
triptofano
Recupero del peso
AN
Vulnerabilità comune del sistema 5HT alle
manipolazioni dietetiche
BN
Serotonin Neuronal Function and SSRI in Anorexia
and Bulimia Nervosa
W Kaye, K Gendall, M Strober (1998)
Use of nutritional supplements to increase the efficacy
of fluoxetine in the treatment of anorexia nervosa
Barbarich, Halmi, Kaye, 2004
• Nutritional
supplement
included:
•
•
•
•
tryptophan
vitamins
minerals
essential fatty
acids
• There was no significant difference in
weight gain between subjects treated
with fluoxetine plus nutritional
supplements versus fluoxetine plus a
nutritional placebo.
• Supplements strategies are ineffective
in increasing the efficacy of fluoxetine
in underweight AN subjects.
Anoressia
Pre-SSRI
• Clomipramina
(Lacey, 1980;
Crisp, 1987)
No improvement in
depression or
weight; presence of
discomfort and
adverse affects
• Amitriptilina
(Biederman,
1985)
• Ciproeptadina
(Halmi, 1986)
Bulimia
• Imipramina
(Agras, 1987)
• Bupropione
(Ferguson, 1988)
• Desipramina
• (Hughes, 1986)
• Amitriptilina
(Mitchell, 1984)
• Trazodone
(Pope, 1989)
• Fenelzina
(Walsh, 1988)
Anorexia nervosa. Treatment efficacy of cyproheptadine
and amytriptiline
Halmi et al: Arch Gen Psychiatry, 1986
• 72 pazienti
• CED (antagonista della serotonina) migliora
• Studio
l’efficacia del trattamento nelle pazienti non
randomizzato in
bulimiche, mentre peggiora il trattamento nelle
doppio cieco
pazienti bulimiche.
• Tre gruppi:
1)ciproeptadina2
)amitriptilina
• Tale effetto diversificato è stata la prima
3)placebo
dimostrazione della validità della differenza
•
del tipo restricted e del tipo binge-eating.
Antipsicotici:
azione sul disturbo del pensiero e della
percezione corporea (simil-delirante)
Effetto di aumento dell’appetito.
Antipsicotici a maggiore azione antiOC, risperidone, olanzapina, pimozide,
aloperidolo.
Problemi e vantaggi degli antipsicotici
• L’acquisto di appetito e di peso indotto dall’antipsicotico
può peggiorare la compliance.
• Necessità di convincere e sostenere il paziente nei primi
tempi della terapia. Un tempo di almeno due mesi pare
necessario perché l’antipsicotico agisca nell’AN, ed è solo a
questo punto che la compliance può migliorare.
• I miglioramenti nel comportamento alimentare sono in
stretta relazione con la riduzione dell’agitazione, della
labilità del tono dell’umore (e dei pensieri deliranti).
Altered Dopamine Activity in AN
(a short story)
• Kaye, 1984: L’acido omovanilico (HVA), il
maggiore metabolita della dopamina, è ridotto nel
LCS di anoressiche sottopeso.
• Kaye, 1991: soggetti con anoressia (non distinti in
forme restrittive e forme binge-eating) che hanno
recuperato peso hanno livelli normali di HVA nel
LCS.
• Kaye, 1999: nelle forme restrittive di AN, a
differenza di quanto avviene nelle forme bingeeating, i bassi livelli di HVA nel LCS permangono
anche dopo che hanno recuperato il peso
Six-Month open trial of Haloperidol as an adjunctive
treatment for AN: a preliminary report
Cassano, 2002
•
•
•
•
14
12
10
8
*
*
6
*
4
• BMI: 15.7
2
0
1-2 mg/die
11 casi Anr
età: 22.8 (ds 4.2)
età esordio 16.6
18,1
– p=.03
IM
B
CE
IC
IN
T0
T3
SI
P
PM
• EAT: 25.3
– p=.009
8.6
Practice Guideline for the
treatment of patients with ED
(APA, 2000)
• Sebbene non vi sia alcun
studio controllato che ne
dimostra l’efficacia, i
nuovi antipsicotici, dati a
basse dosi e di solito in
associazione con gli
antidepressivi, sono
ampiamente usati nella
pratica clinica.
Casi resistenti
(Severe and desperate AN, Difficult to treat,
malignant chronic anorexia, highly obsessive and
compulsive)
• Refrattarietà alla riabilitazione nutrizionale,
ai tentativi farmacologici con antidepressivi,
alla ospedalizzazione.
• Durata pluriennale della sintomatologia
anoressica.
• Pensieri riguardo al corpo o al peso con alta
connotazione ossessiva o delirante.
Risperidone in AN (Letter)
Newman-Toker J (2000) J Am Acad Child Adol
Psychiatry
• 19 anni; restricting; BMI: 14,6; 1,5mg per 6
mesi
• 12 anni; restricting; BMI: 15,9; 0,5mg
1,5mg per 9 mesi
Olanzapina nella anoressia nervosa
Autore
Anno
N Casi Età
49
Dose
mg
10
Tempo
mesi
6
Hansen
1999
1
La-Via, Kaye
2000
2
15-27
10-15
1-5
Jensen
2000
3
30-50
5
4
Mehler
2001
5
12-17
5-10
2
Powers
2002
14
14-56
10
3
Malina, Kaye
2003
18
16-37
5
4
La dopamina gioca un ruolo
nel controllo della attività
motoria, ed in alcuni tratti
temperamentali come la
ricerca di novità e la
dipendenza dalla
ricompensa.
DOPAMINA
Ossessività,
riduzione appetito, ecc
SEROTONINA
SSRI
Neurolettici
Atipici
Neurolettici
Tipici
LOW-DOSE OLANZAPINE MONOTHERAPY
IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH
ANOREXIA NERVOSA, RESTRICTING
SUBTYPE: FOCUS ON HYPERACTIVITY
C. Leggero, E. Brunori, S. Calderoni, R. Carissimo,
S. Maestro, F. Muratori
J Child Adoles Clin Psychopharmacol ,
in press
Abstract:
13 adolescents with Anorexia Nervosa, Restricting
Subtype (mean age 13.7 ± 2.3 years, age range 9.6
– 16.3 years)
Olanzapine monotherapy (starting dose 1.25-2.5
mg/day, mean dose 4.13 mg/day).
Results: 7 patients resulted responders to
treatment according to a reduction of at least 50%
at the EAT-26. The only measure who
significantly improved in responders but not in non
responders was the SIAB. Conclusions: It is
suggested that its efficacy may be mediated by a
decrease of hyperactivity.
Stabilizzatori dell’umore:
pochi dati su litio, anch’esso per la
azione di promozione sull’appetito.
Farmaci che promuovono l’appetito
Azione istaminergica: ciproeptadina
(Periactin, Carpantin) (12-16 mg/die), scarsi
risultati.
Farmaci che favoriscono lo svuotamento
gastrico: cisapride (Alimix), nei pazienti che
riferiscono ripienezza gastrica (lieve effetto
depressogeno, rischio di aritmie).
Farmaci che promuovono l’appetito
Supplementazione di zinco: analogia
fenomenica tra sintomi anoressici e sintomi
da carenza di zinco (perdita di peso, riduzione
dell’appetito, umore depresso): scarsi risultati
(lieve aumento dell’appetito ed una certa
riduzione della sintomatologia ansiosodepressiva).
Bulimia nervosa
Abbuffate (consumo vorace di grandi
quantità di cibo, ai confini della
commestibilità, senza scelta, con perdita di
controllo).
Senso di colpa e preoccupazione per l’effetto
su peso e forma del corpo, con
comportamenti di compenso (peso e forma
corporea nella norma, fluttuante).
Bulimia nervosa
Bulimia con condotte di eliminazione
(svuotamento con vomito, lassativi e
diuretici) o senza condotte di eliminazione
(controllo del peso con esercizio fisico).
La frequenza di episodi (abbuffate e
compensi) almeno due volte alla settimana
per tre mesi.
Prevalenza 1-3% (adolescenti e giovani
adulti). Ma 1/3 delle adolescenti femmine
hanno saltuari comportamenti bulimici.
Rapporto maschi/femmine 1:10.
Comorbidità
Comorbidità più frequente è con i disturbi
depressivi, che generalmente fanno seguito al
disturbo alimentare, o con disturbo bipolare.
Frequenti disturbi d’ansia, in particolare ansia
sociale.
Rispetto alla anoressia è molto più elevato
il rischio di dipendenza da alcool e da
sostanze (30%), che spesso si associa ad un
disturbo bipolare/borderline di personalità.
Comorbidità
Esiste un sottogruppo di pazienti bulimici ad
alto rischio, con impulsività, comportamenti
dissociali, sessualità promiscua, dipendenza
da sostanze e rischio suicidario.
Il rapporto tra pregresso abuso sessuale e
disturbo alimentare è più importante nella
bulimia che nella anoressia.
Storia naturale
Esordio tipico in tarda adolescenza, nel corso
di una dieta.
Decorso variabile, generalmente oscillante.
Circa 1/3 dei pazienti sono ancora
nell’episodio indice dopo 3 anni.
Tra quelli che recuperano, i 2/3 hanno una
ricaduta entro 1 anno e mezzo, e tra quelli
che recuperano dal secondo episodio, la metà
ha una ulteriore ricaduta.
Storia naturale
Globalmente la evoluzione può essere
considerata buona nel 60% dei casi,
intermedia nel 30% e negativa nel 10%, con
una mortalità dell’1%. Le forme meno
intense sono quelle con prognosi migliore.
Complicanze mediche meno acute rispetto
alla anoressia.
Ipocaliemia, disidratazione, lesioni esofagee,
sbalzi della pressione arteriosa possono
richiedere l’ospedalizzazione.
La ricerca farmacologica nella
bulimia nervosa è largamente più
ampia rispetto a quella nei disturbi
anoressici.
•
•
•
•
Frequenza maggiore del disturbo
Insorgenza in età giovanile-adulta
Condizioni cliniche non precarie
Idoneità del trattamento
ambulatoriale
• Richiesta del trattamento da parte
del paziente
Trattamento
I trattamenti farmacologici sono più efficaci
nella bulimia che nell’anoressia, come
complementi di un progetto terapeutico
(psicoterapie, terapie familiari, counseling
dietetico).
Indicazione precoce se c’è comorbidità
depressiva.
Effetto su sintomi bulimici maggiore rispetto
a sintomi anoressici.
Trattamento
Antidepressivi: triciclici, IMAO ed oggi
SSRI (fluoxetina, fluvoxamina): azione
antibulimica (sia abbuffate che svuotamento),
indipendente da azione antidepressiva.
Dosaggi efficaci più elevati di quelli per la
depressione: fluoxetina 40-60 mg/die;
fluvoxamina 200-300 mg/die.
Trattamento
La maggior parte di questi studi sono a breve
termine (8-10 settimane); mancano dati sul
lungo termine, così come sono carenti le
indicazioni circa la durata del trattamento.
La terapia dovrebbe essere mantenuta per
almeno per 12-18 mesi, in analogia al
disturbo ossessivo-compulsivo.
Medication and Psychotherapy in the treatment of Bulimia Nervosa.
B Timothy Walsh et al: Am J Psychiatry 1997
• TCC, PS e fluoxetina come trattamenti isolati
producono significativi miglioramenti clinici
• Il trattamento PT è superiore a quello PF
• A breve termine la TCC è più efficace della PS ma
l’efficacia a lungo termine è la medesima
• L’aggiunta di fluoxetina alla PT produce
miglioramenti non presenti con placebo
• L’aggiunta di PT alla fluoxetina produce
miglioramenti
• L’azione della fluoxetina sulla bulimia è
indipendente da quella sulla depressione
Trattamento
Altri farmaci sono stati usati nei disturbi
bulimici, ma nessuno ha uguale efficacia
degli antidepressivi.
Stabilizzatori dell’umore: TOPIRAMATO,
litio, CBZ.
Antagonisti degli oppiati endogeni, sulla
base della ipotesi di un loro coinvolgimento
nella genesi del disturbo alimentare.
Studi controllati con naltrexone non hanno
evidenziato una superiorità del farmaco.
Binge Eating Disorder
a) Quadro clinico
Episodi di abbuffata senza comportamenti
compensatori inappropriati in soggetti obesi e non
obesi. Il più frequent cluster clinico è caratterizato
da binge eating, obesità, stress per l’immagine
corporea e psicopatologia, soprattutto depressione.
Criteri diagnostici includono la ssunzione di cibo
in quantità ampiamente eccedente quanto la
maggior parte delle persone assume nello stesso
lasso di tempo, con un senso di perdita di controllo
Binge Eating Disorder
a) Quadro clinico
Almeno 3 delle caratteristiche seguenti:
. Mangiare molto più rapidamente del normale;
. Mangiare fino a sentirsi sgradevolmente pieno;
. Mangiare quando non c’è senso di fame;
. Mangiare da solo per senso di vergogna;
. Disgusto, depressione o colpa dopo mangiato.
Il binge eating si verifica almeno 2 volte alla
settimana per 6 mesi, e determina sofferenza..
Binge Eating Disorder
La specificià del BED è ancora discussa, dato
che le persone obese con o senza BED non
sono distinguibili, e il BED è spesso instabile,
con possibili remissioni con placebo.
E’ una entità autonoma, o una
variante/sottotipo di bulimia, o un sottotipo
comportamentale di obesità, o una
caratteristica emergente legata a comorbidità
tra disturbi primari, es. obesità e depressione?
Binge Eating Disorder
Quadro clinico
•Esordio prevalentemente in tarda adolescenza,
con 2 diversi pattern di esordio, dopo l’inizio di
una dieta (come in BN), o prima della dieta, con
inizio più precoce (11-13 anni) e più frequenti
disturbi psichiatrici, depressione e BN.
•E’ probabile una continuità tra infanzia,
adolescenza ed età adulta.
Binge Eating Disorder
La perdita di controllo sulla alimentazione in
soggetti sovrappeso è presente in 1/3 dei bambini
obesi tra 6 e 10 anni, ed il 5.3% soddisfa I criteri
diagnostici per BED.
Questi bambini presentano più ansia, depressione,
umore negativo, insoddisfazione della immagine
corporea.
Un binge eating clinicamente significativo è
riportato nel 30% di un gruppo di adolescenti obesi
(14-16 anni), un dato simile a quello di obesi
adulti.
Quindi il binge eating è un problema frequente in
bambini ed adolescenti obesi.
Binge Eating Disorder
Necessità di criteri meno stringenti:
•Ricerca di cibo in assenza di fame, con senso di
perdita di controllo, associato ad almeno uno tra:
•Ricerca di cibo in risposta acd un affetto negativo;
o come rinforzo, ricompensa, con furto o
nascondere cibo.
•Durata almeno 3 mesi, senza comportamenti
compensatori (es. vomito).
Binge Eating Disorder
•TRATTAMENTO
•Tre categorie di farmaci sono stati usati nel BED:
antidepressivi, soppressori centrali dell’appetito, e
anticonvulsanti
Antidepressants
•SSRI: fluvoxamina (50-300 mg/die), sertralina
(50-200 mg/die), fluoxetina (20-80 mg/die), e
citalopram (20-60 mg/die).
Binge Eating Disorder
•TRATTAMENTO
•Raggruppando gli effetti dei 4 studi, la differenza
tra farmaco e placebo, sulla base della riduzione
del 50% della frequenza degli episodi era 23 (20.2
sulla base della cessazione di episodi). La risposta
al placebo era 33.3%. Questi dati sostengo
l’efficacia degli SSRI nel trattamento del BED.
•Grilo et al. (2005) hanno randomizzato 108
pazienti con BED in: CBT, fluoxetina (60
mg/day), placebo, CBT+ fluoxetine, e
CBT+placebo. I remission rates sono condizionati
da CBT, ma non da fluoxetina.
Binge Eating Disorder
TRATTAMENTO
b) Soppressori centrali dell’appetito
•Sibutramina: efficace in 7 su 10 patienti con BED
dopo 12 sewttimane, per numero di episodi e per
riduzione di peso (Appolinario et al., 2002).
•Risultato confermato in uno studio controllato
(Appolinario et al., 2002, 2003), con sibutramina
(15 mg/die) in binge eating, peso e sintomi
depressivi.
Binge Eating Disorder
TRATTAMENTO
•c) Topiramato
Open trials (Shapira et al., 2000; Appolinario et
al., 2002a) su topiramato nel ridurre frequenza
degli episodi e riduzione di peso.
Studio controllato contro placebo (McElroy et al.,
2003b): 64% dei pazienti trattati con topiramato,
30% dei pazienti trattati con placebo sono
migliorati significantivamente (perdita di peso
media 5.9 kg versus 1.2 kg).
•McElroy et al (2004): 42 settimane, inizio 25 mg,
massima dose 600 mg/die: Miglioramento duraturo
sia in frequenza di episodi che in peso corporeo,
ma frequente interruzione per effetti indesiderati.
Binge Eating Disorder
TRATTAMENTO
•d) In sintesi
•E’ opportuno un trattamento multimodale per
ridurre gli episodi, il peso corporeo e normalizzare
I comportamenti alimentari e l’assunzione
calorica, la gestione delle caratteristiche associate,
come vergogna nel mangiare,
•Anche sintomi o disturbi associati, quali
depressione o discontrollo degli impulsi, possono
essere obiettivi del trattamento.
Binge Eating Disorder
TRATTAMENTO
In sintesi
La farmacoterapia dovrebbe essere considerata nei
pazienti refrattari agli altri trattamenti, o con
patologie associate, o nella obesità più grave.
•Farmaci di prima scelta sono gli SSRI
•Se I pazienti sono molto sovrappeso e non
rispondono agli SSRI, o in presenza di
comorbidità bipolare, può essere considerato il
topiramato.
•La scarsa esperienza con sibutramina ne
sconsiglia l’uso.
I DISTURBI D’ANSIA IN ETA’
EVOLUTIVA
GABRIELE MASI
IRCCS Stella Maris, Calambrone (PI)
DISTURBI D'ANSIA IN ETA’ EVOLUTIVA
Prima degli anni ‘80: disturbo reattivo, condizione
transitoria, scarsa rilevanza clinica.
DSM III (1980): condizione frequente, potenzialmente
invalidante, talvolta precursore di ansia di adulti
Progressiva attenzione a incidenza, fenomenologia,
strumenti diagnostici, strategie terapeutiche.
Anni ‘90: developmental psychopathology: rapporto
tra quadro clinico e livello di sviluppo cognitivo ed
emotivo: specificità dei quadri ad esordio precoce
FORME CLINICHE
DSM III-R (1987):
Delimitazione di forme specifiche per l'infanzia
e l'adolescenza:
Disturbo da ansia di separazione
Disturbo di evitamento
Disturbo iperansioso
(Mutismo elettivo)
DSM IV (1994):
Forme infantili: Disturbo da ansia di separazione
(Mutismo selettivo)
Forme comuni a bambini ed adulti:
Disturbo d'ansia generalizzata (ex disturbo iperansioso)
Disturbo di panico (con o senza agorafobia)
Fobia sociale (ex disturbo di evitamento)
Fobia specifica
Disturbo ossessivo-compulsivo
Disturbo post-traumatico da stress
Disturbo d’ansia dovuto a condizione medica generale
Disturbo d’ansia indotto da sostanze
Disturbo d’ansia NAS
Sintomi di presentazione prevalenti:
. Lamentele somatiche: mal di testa, mal di pancia, dolori
diffusi
. Difficoltà ad addormentarsi, risvegli notturni, visite
notturne nella camera dei genitori
. Problemi alimentari
. Evitamento di attività esterne ed interpersonali (scuola,
feste, dormire fuori, estranei)
. Eccessive necessità di rassicurazioni (situazioni nuove,
andare a letto, scuola, temporali, cose brutte possibili)
. Inattenzione o calo scolastico
. NON necessariamente pervasivi (alcune attività restano
indenni)
DSM IV (1994):
Impostazione categoriale unitaria (forme infantili e adulte)
A) Sottolineare la continuità della psicopatologia: gran
parte della psicopatologia degli adulti ha le sue radici nella
psicopatologia infantile. La comprensione della
psicopatologia infantile è lo strumento più importante per
la prevenzione della psicopatologia adulta
B) Rischio di perdere di vista la specificità neurobiologica,
neuropsicologica, fenomenologica, prognostica e
terapeutica delle forme ad esordio precoce (sottotipo?)
I disturbi d’ansia ad esordio precoce
rappresentano uno specifico sottotipo?
Diversa distribuzione tra i sessi (maggiore nei maschi)
Esordio insidioso
Andamento subcontinuo (non episodico)
Maggiore sensibilità a fattori ambientali
Minore sensibilità ai trattamenti (farmacologici)?
Maggior carico genetico?
Diversa espressività clinica (diverso livello di sviluppo)
L’attacco di panico in età evolutiva
6-10 anni: improvvisa ed acuta tensione o paura, poi
terrore, pianto, agitazione motoria, fuga; palpitazioni,
difficoltà di respiro, nausea, sudorazione, senso di
svenimento; molto spesso forme oligosintomatiche o
incomplete, talora notturne. Attribuzioni esterne.
10-12 anni: dolori toracici, rossore, tremore, mal di testa,
vertigini. Iniziali sintomi cognitivi (paura di morire).
Adolescenza: più frequenti sintomi cognitivi, paura di
morire, poi paura di diventare matto o perdere il controllo,
più tardi derealizzazione o depersonalizzazione.
Attribuzioni endogene.
(Masi et al., J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001)
PREVALENZA DEI DISTURBI D'ANSIA
- Disturbo da ansia di separazione: 3.5-4%
- Disturbo d'ansia generalizzato: 2.5-4.5%
- Fobia specifica: 2-3%
- Disturbo ossessivo-compulsivo: 2-3%
- Fobia sociale: 2%
- Disturbo di panico: 1-2%
- Disturbi d’ansia (incidenza complessiva) 10%?
I confini incerti dei disturbi d’ansia
Longitudinale: apparente transizione tra i diversi
disturbi d’ansia nel corso dello sviluppo ed in età
adulta (es. disturbo d’ansia di separazione e
disturbo di panico; DAG come porta di ingresso
verso altri disturbi d’ansia e dell’umore)
Trasversale: elevata coesistenza di diversi disturbi
d’ansia, che si associano con frequente
sovrapposizione dei sintomi (e dei criteri
diagnostici).
Comorbidità
Più del 80% dei bambini/adolescenti con disturbo
d'ansia ha almeno due diagnosi, alcuni più di tre.
Disturbi multipli d’ansia (DAS, fobie, fobia sociale,
panico, DAG) ed in associazione con disturbi
dell’umore (depressione, disturbo bipolare)
La comorbidità in età evolutiva è più elevata che negli
adulti.
- Maggiore immaturità neurobiologica
- Maggiore indefinitezza dei confini nosografici
- Difficoltà di adattare i criteri della psichiatria
adultomorfa alla psichiatria dell’età evolutiva
“Polidiagnosi” significa “molte malattie”?
Le categorie diagnostiche dei disturbi d’ansia sono
entità patologiche reali, oppure modalità (provvisorie)
di organizzare i dati della clinica (sindromi), finalizzate
alla prognosi ed al trattamento?
Il concetto di comorbidità è utile?
La caratterizzazione delle diverse associazioni tra
disturbi d’ansia ed affettivi può consentire di
individuare possibili pattern clinici o percorsi
psicobiologici o psicopatogenetici che collegano quadri
clinici omogenei (es. ansia di separazione e disturbo di
panico) o eterogenei (es. disturbi d’ansia e bipolarità).
Lifetime comorbidity in childhood and adolescence onset BD
Childhood onset BD
Adolescence onset BD
N=20
N=23
p
OCD
6 (30.0)
Social phobia
5 (30.0)
Panic Disorder
4 (20.0)
Separation Anxiety 3 (15.0)
GAD
4 (20.0)
ADHD
10 (50.0)
Pharm hypomania, 7 (35.0)
7 (30.5)
7 (30.5)
7 (30.4)
4 (17.4)
4 (17.4)
2 (8.7)
5 (21.7)
ns
ns
ns
ns
ns
.003
ns
Index Episode,
Depressive 11 (55.0)
7 (30.4)
(Hypo)mania 3 (15.0)
11 (47.8)
Mixed
6 (30.0)
5 (21.7)
ns (.07)
(Masi et al., Canad J Psychiatry, 2001)
Rapporto tra fattori endogeni ed esogeni
Esperienze stressanti o traumatiche possono
modificare nello sviluppo l’attività di alcuni circuiti
neurali (lobo limbico, amigdala, aree settoippocampali, ipotalamo), ed agire in combinazione
con pregresse vulnerabilità genetiche.
Esperienze stressanti o traumatiche possono
modulare la espressività di geni chiave nei neuroni,
ed attraverso di essi la sintesi di trasmettitori,
sostanze neurotrofiche, ecc, influenzando struttura e
funzione cerebrale.
STRUMENTI PER LA DIAGNOSI
(tipologia, gravità, compromissione funzionale)
- Anamnesi
- Interviste strutturate (K-SADS) con
bambini e genitori, anche per la comorbidità
- Rating scales di gravità clinica generali (MASC,
PARS) e specifiche per disturbi (Y-BOCS,
Liebowitz, SASI)
- Strumenti di valutazione globale (CGI-S, CGI-I) e di
compromissione funzionale (C-GAS)
EVOLUZIONE
- Risoluzione spontanea (40-60%)
- Insorgenza di nuovi disturbi d'ansia e/o dell'umore
e/o del comportamento (40-60%), con un rischio 3-4
volte superiore ai controlli normali
- Rapporto tendenziale gravità-durata
- Temperamento come fattore di fragilità di fronte ad
eventi sfavorevoli
Continuità longitudinale (bambini-adulti)
Quali sono i meccanismi per cui il disturbo può
esaurirsi, cronicizzare, oppure modificarsi?
Fattori di vulnerabilità e di resistenza
- temperamento
- intelligenza
- variabili ambientali
Forme precoci come specifici sottotipi?
Prevalenza nel sesso maschile, andamento
insidioso e cronico, maggiore sensibilità a fattori
esterni, diversa comorbidità, minore sensibilità a
trattamenti farmacologici
TRATTAMENTI: studi su adulti
Farmaci approvati per disturbi d’ansia,
diversi farmaci con la stessa indicazione.
. SSRIs, NSRIs: prima scelta
. BDZ: azione rapida, più efficaci su sintomi
somatici, non dati sul lungo termine, non
effetto prolungato nel tempo.
Iniziare con BDZ, poi progressiva
sospensione?
TRATTAMENTI: Child/Adolescent
Multimodal Study (CAMS)
Finanziamento NIMH
Ansia Separaz, Ansia General, Fobia Sociale
N=488
Sertralina vs. CBT vs. Comb vs. placebo
Fase acuta 12 settimane
Follow-up 6 mesi
Comb>CBT=sert>placebo
Walkup et al.,. NEJM, 2008
TRATTAMENTI
Quanto a lungo mantenere la terapia?
. I farmaci riducono il senso soggettivo di
ansia e paure
. Durante la malattia, i bambini inseriscono
l’ansia nel loro senso di identità
. Dopo il miglioramento, essi devono
“riapprendere” quello che sono adesso
. Se sono stati male per XX anni, quanto
tempo ci vuole per “riapprendere”?
. Talvolta loro non vogliono “uscirne”
. Talvolta i dottori dimenticano questo.
IL DISTURBO D’ANSIA DI
SEPARAZIONE
GABRIELE MASI
IRCCS Stella Maris, Istituto di Neuropsichiatria
dell’Infanzia e dell’Adolescenza,
Calambrone (Pisa)
DISTURBO D’ANSIA DI SEPARAZIONE
Ansia di separazione normale nello sviluppo precoce dei
mammiferi come strumento di protezione dai pericoli
ambientali. I mammiferi più evoluti sono quelli più
immaturi alla nascita e quindi più bisognosi della
prossimità protettiva delle figure di attaccamento.
Le ansie di separazione aumentano fino a 3 anni, con
progressiva riduzione ai 5 anni.
In alcuni bambini il superamento di tali ansie è più lento o
difficoltoso.
DISTURBO D’ANSIA DI SEPARAZIONE
Circa il 40% dei bambini ha normali manifestazioni di
ansia di separazione, il 16% ha timori irrealistici su danno
alle figure di attaccamento, il 10% ha timori di danni a sé
stessi in corso di separazione, il 2-4 % supera la soglia
clinica.
Meccanismi neuro-ormonali (ossitocina?) mediano le
condotte di attaccamento e le ansie di separazione?
Il Disturbo d’Ansia di Separazione (DAS), inteso come
entità clinica, rappresenta una mancata risoluzione di
normali ansie iniziali, ed è in continuità con esse, oppure è
una realtà autonoma e diversa?
Età media di insorgenza del DAS: 7.6 anni
Epidemiologia del DAS
Non dati disponibili sulla popolazione italiana.
USA e Nuova Zelanda: 3.5% (Bowen et al., 1990; Anderson
et al., 1987).
Porto Rico: 4.7% (Bird et al., 1988).
USA: 4.3% (Lewinshon et al., 1993).
Canada: 4.9% (Breton et al., 1999).
Australia: 4.2% (Prior et al., 1999).
A differenza degli altri disturbi d’ansia, più frequenti
nelle classi medio alte, il 50-75% dei bambini con DAS
proviene dalle classi sociali più svantaggiate.
QUADRO CLINICO
- Eccessiva ansia in situazioni relative alla separazione
(reale o anticipata) da casa o da figure di attaccamento,
alla loro perdita o a danni a proprio o loro carico.
- Rifiuto di frequenza scolastica o ad allontanarsi da
casa
- Rifiuto a stare a casa da solo, dormire da solo,
dormire fuori casa senza le principali figure di
attaccamento.
- Frequenti incubi su temi di separazione.
- Frequenti lamentele somatiche in occasione di
separazioni reali o temute.
- Esordio prima di 18 anni (early-onset prima di 6).
QUADRO CLINICO
Il rifiuto scolastico rappresenta una delle più
frequenti manifestazioni di DAS.
- Grave difficoltà nel frequentare la scuola, con
assenze frequenti e prolungate
- Grave distress emotivo, con ansia, timorosità, crisi
di angoscia, panico, eccitazione psicomotoria,
lamentele somatiche, egodistonia
- Durante le ore scolastiche il bambino-adolescente
resta a casa con i genitori, spesso facendo i compiti
- Mancano sintomi di disadattamento sociale
QUADRO CLINICO
Il rifiuto scolastico è presente in circa l’1-2% della
popolazione infantile-adolescenziale.
Un rifiuto scolastico è presente nel 75% dei bambini
ed adolescenti con DAS.
Un DAS è presente in circa il 70% dei soggetti con
rifiuto scolastico nella scuola elementare (??).
Altre cause di rifiuto scolastico sono la fobia sociale,
la depressione, le fobie semplici, il disturbo
oppositivo-provocatorio/disturbo della condotta.
QUADRO CLINICO
Il 25% delle forme di rifiuto scolastico va incontro a
remissione nei primi giorni o settimane (il dato
comprende le forme da DOP/DC, meno rigide).
Le forme che persistono per almeno due anni
accademici sono poco sensibili ai trattamenti.
Elementi prognostici negativi sono il decorso
cronico, l’esordio in adolescenza, la comorbidità
depressiva ed un più basso livello intellettivo.
Un terzo dei soggetti con rifiuto scolastico continua a
presentare difficoltà emotive o sociali da adulti.
STORIA NATURALE
Il DAS è un disturbo limitato alla età evolutiva, che
si risolve con l’età?
Oppure è la porta di ingresso in altri disturbi d’ansia
e/o dell’umore (es. spettro panico)?
Oppure si mantiene in età adulta, magari in forma
attenuata?
STORIA NATURALE
Rapporto DAS-Disturbo di Panico:
Studi retrospettivi (Ayuso et al., 1989; Balon et al.,
1989; Zitrin e Ross, 1988).
Studi prospettici (Klein, 1995)
Studi familiari: alta prevalenza di DAS in figli di adulti
con DP ed agorafobia (Berg et al., 1976; Capps et al.,
1996; Weissman et al., 1984).
Studi psicofisiologici: analoghi pattern di anomalie
respiratorie in soggetti con DP e con SAD (ma non
fobia sociale) (Papp et al., 1997).
STORIA NATURALE
I figli di probandi con DP hanno maggiore DAS (?)
I soggetti con DAS hanno DP più precoce.
Le forme di DP ad esordio più precoce hanno maggiore
DAS.
I soggetti con DAS hanno DP con più rapida tendenza
all’evitamento agorafobico (?)
Un pregresso DAS aumenta la vulnerabilità al DP, o la
sensibilità ad eventi di perdita scatenanti il DP?
Un DAP può essere il precursore di un DAS?
Fattore di rischio: esperienze di abbandono,
separazione e perdita precedenti (almeno 1 anno)
i sintomi (2/3 dei DP, 1/3 dei controlli).
- Vulnerabilità alla separazione: inizio
nell’infanzia (attaccamento ansioso), endogena
(ansia di separazione) ed esogena (madri
iperprotettive).
- Successivo compenso, ma timore nei processi
di autonomia.
- Evento di perdita, up-regulation dei recettori
noradrenergici instabili, scatenamento dell’AP,
entro 12 mesi dall’esperienza vitale.
Tab.1. Separation Anxiety Symptom Inventory (SASI)
.Non volevo andare a scuola
.Temevo che ai miei genitori capitasse qualcosa se ero via
.Non volevo essere lasciato solo a casa
.Prima di andare a scuola avevo malesseri fisici
.Avevo paura di incidenti ai miei familiari se non ero con loro
.Avevo paura di perdermi quando ero in luoghi non familiari
.Immaginavo che mostri o animali potessero attaccarmi di notte
.Avevo paura degli estranei quando ero da solo
.Avevo incubi su violenze fatte a me o alla mia famiglia
.Ero molto infelice se ero separato dalla mia famiglia
.Avevo paura che mi facessero male o mi rapissero se ero solo
.Fantasticavo di essere con la mia famiglia se ero via da casa
.Avevo paura di dormire da solo
.Ero molto teso prima di andare a scuola
.Avevo paura del buio
Current comorbidity
(Masi et al., J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001)
18 soggetti (12 maschi, 6 femmine, 7-16 anni, età
media 12.3 +/- 3.1 anni) trattati con paroxetina
GAD
SAD
Agoraphobia
Simple Phobias
Social phobia
OCD
Depression
10 (55.5%)
8 (44.4%)
8 (44.4%)
7 (38.8%)
6 (33.3%)
4 (22.2%)
4 (22.2%)
Lifetime comorbidity
(Masi et al., Child Psych & Hum Dev, 2000)
23 soggetti (14 maschi, 9 femmine, 7-17 anni, età
media 14 +/- 2.6 anni)
GAD
SAD
Agoraphobia
Simple Phobias
Social phobia
OCD
Depression
17 (73.9%)
17 (73.9%)
13 (56.5%)
13 (56.5%)
7 (30.4%)
7 (30.4%)
10 (43.5%)
DISTURBO D’ANSIA DI SEPARAZIONE
(n=118)
Lifetime comorbidity, n (%)
GAD
Social phobia
Panic Disorder
Simple phobias
Depression
Bipolar disorder
OCD
Extern. Disorders
School refusal
68 (57.6%)
49 (41.5%)
35 (29.7%)
38 (32.2%)
53 (44.9%)
30 (25.4%)
30 (25.4%)
11 (9.38%)
62 (52.2%)
DAS ad esordio precoce (< 6 aa) e tardivo (> 6 aa)
DAS precoce
N=45
Age, mean
Age at onset,
Males, n (%)
CGI-S Baseline
CGI-I (6 months)
9.8 (1.1)
4.8 (1.9)
35 (78)
4.4 (1)
2.2 (.6)
Lifetime comorbidity, n (%)
GAD
20 (44)
Social phobia
19 (42)
Panic Disorder
14 (31)
Simple phobias
24 (53)
Depression
25 (55)
Bipolar disorder
16 (36)
OCD
16 (36)
Extern. Disorders
7 (16)
DAS tardivo
N=73
12.6 (2.7)
12.4 (2.9)
40 (55)
4.8 (.7)
2.5 (.7)
48 (66)
30 (41)
21 (29)
14 (19)
28 (38)
14 (19)
14 (19)
4 (5)
p
.000*
.000*
.020*
.012*
.004*
.037*
.943
.950
.000*
.102*
.077
.077
.133
DAS con o senza Disturbo da attacchi di Panico (DP)
DAS + DP
N=35
Age, mean (sd)
Age at onset SAD
Gender, Males
CGI-S (baseline)
CGI-I (6 months)
12.1 (1.9)
8.2 (2.6)
25 (71)
4.8 (.6)
2.5 (.8)
Lifetime comorbidity, n (%)
GAD
25 (71)
Social phobia
18 (51)
Simple phobias
20 (57)
Depression
22 (63)
Bipolar disorder
12 (34)
OCD
10 (29)
Extern. Disorders
2 (6)
DAS no DP
N=83
12.3 (2.7)
8.4 (3.2)
40 (48)
4.2 (.8)
2.2 (.7)
43 (52)
31 (37)
18 (22)
31 (37)
18 (22)
21 (25)
9 (11)
p
.691
.744
.034*
.000*
.044*
.077
.225
.000*
.019*
.229
.889
.597
Masi et al. Psychiatr Res, 2007
DAS con (n=30) o senza Disturbo Bipolare (n=88)
DAS + DB
N=30
Age, mean (sd)
Age at onset SAD
Males, n (%)
CGI-S (baseline)
CGI-I (6 months)
CGAS
11.7 (1.8)
7.5 (1.9)
20 (67)
5.2 (1)
2.6 (.7)
40 (13)
Lifetime comorbidity, n (%)
GAD
18 (60)
Social phobia
19 (63)
Panic Disorder
12 (40)
Simple phobias
10 (33)
OCD
12 (40)
Extern. Disord.
8 (27)
DAS no DB
N=88
p
11.2 (1.7)
8.5 (2.9)
45 (51)
4.0 (.9)
2.1 (.7)
51(13)
.173
.081
.268
.000*
.000*
.000*
50 (57)
30 (34)
27 (31)
28 (32)
19 (22)
3 (3)
.928
.01*
.476
.942
.082
.000*
Masi et al. Psychiatr Res, 2007
Age, mean (sd)
Age onset BD
Gender, Males
CGI-S (baseline)
CGI-I (6 months)
C-GAS (baseline)
BD-PD BD without PD
N=32
N=104
t/χ2
13.6 (2.7)
13.5 (3.0)
-.26
10.1 (2.7)
9.8 (3.3)
-.50
15 (46.9)
66 (63.5)
2.79
4.8 (.8)
5.2 (.9)
.2.33
2.1 (.6)
2.4 (.7)
1.98
41.4 (7.2)
42.2 (7.8)
.51
Lifetime comorbidity, n (%)
Social Phobia
10 (31.3)
Separation Anxiety 11 (34.4)
OCD
15 (46.9)
Gen. Anxiety Dis.
14 (43.7)
ADHD
1 (3.1)
Conduct Disorder
3 (9.4)
Opp. Def. Disorder 6 (18.7)
Externalizing
1.31 (.471)
Anxiety
1.60 (1.2)
24 (23.5)
16 (15.4)
45 (43.3)
31 (29.8)
35 (33.7)
18 (17.3)
28 (27.4)
1.80 (.78)
1.12 (1.06)
.77
5.54
.13
2.15
11.71
1.18
.97
-3.16
-2.02
p
.79
.62
.09
.02*
.03*
.60
.38
.018*
.73
.14
.0006*
.28
.32
.002
.046
Masi et al. Psychiatr Res, 2007
DIAGNOSI
Soglia normalità-patologia
Anamnesi familiare
Condotte di attaccamento familiare
Concettualizzazioni sul concetto di unità familiare
Temperamento (“behavioral inhibition”)
Sintomi circoscritti o pervasivi?
Condotte anticipatorie e di evitamento?
Funzionamento scolastico
Considerazioni su DAS-DP
Il DAS precede sempre il DP
Non esiste rapporto tra DAS ed agorafobia
Non esiste rapporto tra DAS e gravità del DP
Le forme di DAS che preludono al DP sono le più gravi e
durature (più frequente associazione con rifiuto scolastico).
Elevata familiarità: 19/21 soggetti (90%) avevano almeno
un genitore con un disturbo d’ansia, 11/21 (52%) avevano
un genitore con un disturbo depressivo, 7/21(33%) avevano
un genitore con DP trattato farmacologicamente.
DAS familiare (SASI)?
DAS come fattore di vulnerabilità
specifica nei confronti del DP o di
vulnerabilità aspecifica verso disturbi
d’ansia o dell’umore ad esordio precoce?
Total
(157)
SAD
Panic disorder
Social phobia
Simple Phobias
OCD
Depression
Bipolar disorder
Externalizing Dis.
M
(97)
31.8% 29.9%
16.6% 17.5%
28%
29.9%
42%
46.4%
19.7% 23.7%
56%
56.7%
11.%
10.3%
18.5%
25.8%
F
(60)
Ch
(50)
35%
15%
25%
35%
13.3%
55%
13.3%
6.7%
Ad
(107)
52% 22.4%
20% 14.9%
18% 32.7%
42% 42%
12% 23.4%
66% 51.4%
12% 11.2%
18% 18.7%
Comorbidity in 157 patients with Generalized Anxiety
Disorder, according to age and gender
(Masi et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2004)
Rates of comorbidity in OCD patients
(n=94)
Masi et al., in press
46,80%
36,20%
29,80%
27,70%
26,60%
24,50%
25,50%
19,10%
17%
13,80%
11,70%
D
GA
D
SA
.
is.
.
h
D
s
h
i
P
D
lP
ion olar
a
c
s
c
i
i
i
f
s
c
i
n
re Bip
ec
So
p
Pa
p
S
De
GAD=Generalized Anx. Dis., SAD=Separation
Anx. Dis.,
ODD=Oppositional Defiant Dis., CD=Conduct Dis.
HD ODD
D
A
CD
TIC
Anxiety disorders
Mood disorders
Disruptive Behav. Dis.
Tic
Order.
N=30
SAD
PD
Social Phobia
Simple Phobia
Depression
Bipolar Dis.
Tic/Tourette
ADHD
Opp.-Def. Dis.
Conduct Dis.
10 (33.3)
4 (13.3)
9 (30.0)
6 (20.0)
9 (23.3)
6 (20.0)
14 (46.7)
8 (26.7)
5 (16.7)
3 (10.0)
Aggres.
N=21
Contam.
N=23
Hoarding
N=7
p
4 (19.0)
6 (28.6)
9 (42.9)
3 (14.3)
6 (28.6)
5 (23.8)
7 (33.3)
5 (23.8)
4 (19.4)
3 (14.3)
7 (30.4)
2 (8.7)
7 (30.4)
8 (34.8)
7 (30.4)
4 (17.4)
2 (8.7)
6 (26.1)
2 (8.7)
2 (8.7)
1 (14.3)
0 (0)
3 (42.9)
1 (14.3)
1 (14.3)
4 (57.1)
2 (28.6)
2 (28.6)
0 (0)
2 (28.6)
.787
.219
.997
.489
1.000
.219
.040*
1.000
.688
.724
Comorbidity in consecutive OCD patients (7-17 anni),
according to subtype
(Masi et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2005)
GAD
Simple Phobias
SAD
Social phobia
OCD
Panic disorder
Externalizing Dis.
Total
(100)
M
(57)
59%
28%
18%
13%
14%
10%
35%
61.4%
35.1%
12.3%
12.3%
14%
10.5%
47.4%
F
(43)
55.8%
21%
25.6%
14%
14%
9.3%
18.6%
Ch
(36)
52.8%
27.7%
36.1%
5.5%
8.3%
2.7%
36.1%
Ad
(64)
62.5%
28.1%
7.8%
17.1%
17.2%
14%
34.4%
Comorbidity in 100 consecutive dysthimic patients (7-17
anni), according to age and gender
(Masi et al., Can J Psychiatry, 2003)
Comorbidity in youths with BD I, BD II, BD NOS
BD I
N=78
Separ. Anxiety
14 (17.9)
Panic Disorder
12 (15.4)
Social Phobia
20 (25.6)
Simple Phobias
5 (6.4)
Gen. Anxiety Disord. 21 (26.9)
OCD
28 (35.9)
ADHD
28 (35.9)
Oppos.Def. Disord. 16 (20.5)
Conduct Disorder
18 (23.1)
Psychotic Symptoms 41 (52.6)
BD II
N=97
28 (28.9)
36 (37.1)
24 (24.7)
9 (9.3)
43 (44.3)
47 (48.5)
30 (30.9)
14 (14.4)
10 (10.3)
1 (1.0)
BD-NOS
N=42
p
11 (26.2)
ns
2 (4.8)
.0001
6 (14.3)
ns
1 (2.4)
ns
7 (16.7)
.002
11 (26.2)
ns
29 (69.0) <.0001
22 (52.4) <.0001
10 (23.8)
ns
1 (2.3)
<.0001
Number of comorbid disorders, mean (sd)
Externalizing
0.79 (.8)
0.56 (.7) 1.45 (.7) <.0001
Anxiety
1.23 (1.1) 1.82 (1.2) 0.88 (.9)
.0001
Masi et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2007
CONCLUSIONI
L’ansia di separazione è una dimensione
psico(pato)logica che entra in diversi quadri clinici?
Necessità di studi longitudinali
Individuazione di percorsi specifici per sottotipi, in
relazione a fenomenologia, esordio (infanzia o
adolescenza), gravità, comorbidità.
STORIA NATURALE
Possibilità che il DAS non si risolva, ma si
mantenga come tale in età adolescenziale o adulta.
La sindrome adulta in più diretta continuità con il
DAS è il DAS?
I sintomi del DAS adulto definiscono un quadro
specifico, oppure una componente dello spettro
panico-agorafobico, oppure una componente di
diversi quadri ansiosi?
STORIA NATURALE: il DAS in età adulta
Ipotesi: il DAS esiste in età adulta ed i sintomi si
aggregano a formare una sindrome distinta, con
caratteristiche specifiche legate al diverso livello di
sviluppo.
Non esistono criteri per la diagnosi di DAS in età
adulta: adeguatezza dei criteri del bambino?
Diversi studi longitudinali sul DAS indicano la
presenza di persistenti disturbi nel funzionamento
psicosociale nella vita successiva all’infanzia.
STORIA NATURALE: il DAS in età adulta
Cause di mancato riconoscimento:
disturbi associati (DP, agorafobia, depressione)
mascherano il DAS, confusione tra DAS e personalità
dipendente.
La dipendenza è una tendenza pervasiva e
indiscriminata ad attaccarsi eccessivamente agli altri.
L’ansia di separazione si riferisce ad un circoscritto
ambito di preoccupazioni circa la vicinanza o la
sicurezza del legame con le figure chiave di
attaccamento.
Il SAD in età adulta: fenomenologia (I)
La fenomenologia prevalente del SAD adulto prevede:
- Preoccuparsi molto sul fatto che figure di
attaccamento possano andarsene;
- Preoccupazioni circa eventi che possano separare da
figure di attaccamento ;
- Timore di non essere capace di fronteggiare un
abbandono di una figura di attaccamento;
- Timore di danni a carico di figure di attaccamento;
- Preoccupazioni sulla intensità delle relazioni con le
figure di attaccamento;
- Preoccupazione su dove vanno le figure di
attaccamento quando sono separate
- Difficoltà nel dormire da solo la notte;
- Incubi su temi di separazione
Il SAD in età adulta: fenomenologia (II)
- Essere turbati da cambiamenti alla routine quotidiana
che interferiscano con la prossimità alle figure di
attaccamento;
- Ansia di non poter parlare regolarmente con le figure
di attaccamento per telefono.
- Preoccupazione sul fatto che relazioni troppo intime
possano creare problemi
- Parlare molto per mantenere le persone attaccate
- Grave turbamento alla partenza per un viaggio
- Addormentarsi più facilmente con la voce di una
figura di attaccamento, o di tv o radio, o lule accesa
- Tenere qualcosa di simbolico dell’attaccamento nella
borsetta o nel portafoglio per sentirsi più sicuro
STORIA NATURALE: il SAD in età adulta
2/3 dei soggetti riferiscono che i sintomi sono comparsi
nell’infanzia, ed accentuati in età adulta, con una
esperienza stressante relativa alla perdita.
1/3 riporta l’esordio in età adulta, a seguito di un
evento (es. lutto, divorzio).
Alcuni riferiscono un andamento episodico anziché
continuo.
3/4 riferiscono una significativa interferenza funzionale
dai sintomi SAD, con influenza nelle relazioni con il
partner, rifiuto di promozioni lavorative o altri eventi
che ostacolino relazioni strette.
Esiste la possibilità di un esordio di DAS in età
adulta?
IL TRATTAMENTO
Dati prevalenti su bambini con rifiuto scolastico,
che potrebbe essere secondario ad altri disturbi
(fobie semplici, fobie sociale, depressione, disturbo
oppositivo-provocatorio).
Dati prevalenti su interventi non farmacologici, che
sono la prima scelta (cognitivo-comportamentale,
psicodinamico, familiare).
La farmacoterapia va usata in associazione, nelle
forme resistenti al trattamento non farmacologico,
in soggetti maggiormente compromessi.
INTERVENTO PSICOEDUCATIVO
Spiegazione dei sintomi e delle conseguenze, qualità
della vita quotidiana, prognosi, strategie di trattamento.
Intervento psicoeducativo con i genitori: stimolare le
occasioni di autonomizzazione in situazioni nuove,
ridurre le critiche eccessive, stimolare i bambini a
portare a termine le attività nonostante i timori,
favorire l’anticipazione di situazioni nuove.
Collaborazione con il personale scolastico nel caso di
rifiuto scolastico.
INTERVENTI PSICOTERAPEUTICI
Psicoterapia psicodinamica
Terapia cognitivo-comportamentale: identificazione
dei pensieri negativi e loro ristrutturazione,
associato ad esperienze di esposizione allo stimolo.
Validazione di pacchetti di intervento anche per
l’età evolutiva (rifiuto scolastico).
Interventi sulla coppia madre-bambino
DISTURBO D’ANSIA DI SEPARAZIONE:
trattamento farmacologico
Triciclici (TCA): quattro studi controllati IMI vs.
placebo. Solo uno studio (Gittelman-Klein and Klein,
1971) ha dato la superiorità del farmaco (100-200 mg).
Benzodiazepine (BDZ): efficacia a breve termine in
studi aperti, ma non conferma da studi controllati.
Per i dati inconclusivi e gli effetti collaterali di TCA
(cardiotossicità, effetti anticolinergici, antiadrenergici,
antiistaminergici) e BDZ (effetti cognitivi, dipendenza,
assuefazione), TCA e BDZ non sono la prima scelta.
DISTURBO D’ANSIA DI SEPARAZIONE:
trattamento farmacologico
RUPP study on Anxiety Disorders (NEJM, 2001):
studio multicentrico controllato, doppio cieco contro
placebo, 8 settimane con fluvoxamina (dose max 300
mg) in 120 bambini ed adolescenti (6-17 aa) con
disturbo d’ansia generalizzata, disturbo d’ansia di
separazione, fobia sociale.
Gruppo Fluvoxamina 76% responders, Gruppo Placebo
29% responders (p<.001).
Birmaher et al 2003: fluoxetina, 74 soggetti (7-17
anni) stesse indicazioni di RUPP: 61% responders
con fluoxetina, 35% con PBO.
DISTURBO D’ANSIA DI SEPARAZIONE:
altri farmaci
Venlafaxina (con ansia generalizzata e/o fobia
sociale)
Mirtazapina, nefazodone: necessità di studi
specifici.
DISTURBO D’ANSIA DI SEPARAZIONE:
indicazioni conclusive
Gli SSRI rappresentano la prima scelta per efficacia e
tollerabilità. Non esistono dati per specifici SSRI o per dosi
In caso di fallimento può essere fatto un tentativo con
venlafaxina.
Triciclici (imipramina) (monitorando la funzione cardiaca)
sono attualmente farmaci di terza scelta.
Le benzodiazepine possono essere usate solo per brevi
periodi, nel caso di elevati livelli di ansia ed in attesa che
gli altri farmaci inizino il loro effetto.
IL DISTURBO DI PANICO IN
ETA’ EVOLUTIVA
clinica, diagnosi e trattamento
L’attacco di panico (AP) è un episodio critico,
acuto o subacuto, ricorrente, vissuto come
altamente angosciante.
Esistono 3 tipi di attacchi di panico, inattesi, legati
a situazioni, o situazionalmente predisposti.
I primi sono tipici del disturbo di panico (DP),
mentre gli altri possono verificarsi in altri quadri,
quali la fobia sociale, altre manifestazioni fobiche,
o sindromi da stress.
Perché si possa parlare di DP è necessaria la
presenza di ansia anticipatoria e di manovre di
evitamento.
Sintomi dell’attacco di panico (AP):
- Palpitazioni, tachicardia, cardiopalmo
- Sudorazione
- Tremori
- Sensazione di soffocamento
- Sensazione di asfissia
- Dolore o fastidio al petto
- Nausea o disturbi addominali
- Sensazioni di sbandamento, instabilità, testa
leggera, svenimento
- Paura di morire, di perdere il controllo, di
diventare matto
- Derealizzazione (“dove mi trovo?”),
depersonalizzazione (“chi sono?”).
Alcuni sintomi, che non fanno parte della lista del
DSM IV, possono essere definiti atipici:
senso di confusione, sensazione di aver perso
l’orientamento, sensazione di gambe molli,
incertezza nel camminare, avere le gambe rigide,
cefalea, disagio per aria calda, umida o viziata,
ipersensibilità ad odori o profumi, alla luce, ai
rumori, disagio al buio, alle prospettive indefinite
(penombra, binari), astenia, sensazione di
“qualcosa di rotto” nel cervello, sensazioni
soggettive di disturbi visivi o uditivi, sensazione
di non controllare il bisogno di urinare o defecare.
L’attacco di panico in età evolutiva
6-10 anni: improvvisa ed acuta tensione o paura, poi
terrore, pianto, agitazione motoria, fuga; palpitazioni,
difficoltà di respiro, nausea, sudorazione, senso di
svenimento; molto spesso forme oligosintomatiche o
incomplete, talora notturne. Attribuzioni esterne.
10-12 anni: dolori toracici, rossore, tremore, mal di testa,
vertigini. Iniziali sintomi cognitivi (paura di morire).
Adolescenza: più frequenti sintomi cognitivi, paura di
morire, poi paura di diventare matto o perdere il controllo,
più tardi derealizzazione o depersonalizzazione.
Attribuzioni endogene.
(Masi et al., 2000)
I sintomi somatici (soprattutto cardiaci, respiratori
e gastroenterici) sono prevalenti nelle forme meno
gravi e più precoci (attacchi di notte!).
Nelle forme più gravi la paura-terrore, i sintomi
psichici (paura di morire, impazzire, perdere il
controllo) sono più frequenti.
Nei DP ancora più gravi depersonalizzazionederealizzazione, o fenomeni psicosensoriali.
I contesti di attivazione dell’attacco sono più
spesso quelli dove è più difficile l’aiuto o la fuga
(es. autostrade con uscite distanziate, locali
affollati o con vie di fuga difficoltose, mezzi
pubblici che non possono essere fermati, ponti,
tunnel), oppure quelli legati al primo attacco.
Il primo episodio è il più completo e resta
impresso nella mente. Gli attacchi successivi
spesso si attivano sopra l’ansia agorafobica
(timore di non essere riuscito ad evitare uno
stimolo panicogeno, o tentativo di sfidare lo
stimolo panicogeno), e non sono del tutto inattesi.
Spettro panico-agorafobico: manifestazioni
tipiche e nucleari, ma anche le parziali, attenuate,
residuali, atipiche, i sintomi isolati, ed anche le
componenti temperamentali o personologiche,
antecedenti o intercritiche.
Precursori: DAS, DAG, FS, behavioral inhibition.
Caratteristiche personologiche premorbose:
ipersensibilità agli stress (banali), agli spazi chiusi
(fame d’aria), alla rassicurazione (conoscenti,
medici), alla separazione (legami di dipendenza),
agli allontanamenti da luoghi familiari, alle
malattie, alle sostanze stimolanti (caffeina, tè,
Coca-Cola, antidepressivi, cannabinoidi).
Fattore di rischio: esperienze di abbandono,
separazione e perdita precedenti (almeno 1 anno)
i sintomi (2/3 dei DP, 1/3 dei controlli).
- Vulnerabilità alla separazione: inizio
nell’infanzia (attaccamento ansioso), endogena
(ansia di separazione) ed esogena (madri
iperprotettive).
- Successivo compenso, ma timore nei processi
di autonomia.
- Evento di perdita, up-regulation dei recettori
noradrenergici instabili, scatenamento dell’AP,
entro 12 mesi dall’esperienza vitale.
Agorafobia (AG)
Paura di star solo, di allontanarsi da casa, di trovarsi in
situazioni in cui è difficile ricevere un aiuto. E’ la
manifestazione intercritica più importante, fa parte dello
spettro panico piuttosto che di quello fobico (2/3 dei DP).
Collocazione della agorafobia
C’è chi ritiene (USA) che non esista una AG pura, ma che
quest’ultima sia necessariamente legata ad una esperienza
di panico.
Secondo altri (ICD 10) la AG può essere primaria
(sindrome fobica) ed il DP secondario ad essa (altre
sindromi ansiose)
Nel 95% la AG è associata ad un DP in campioni
clinici, mentre in campioni epidemiologici, che
esplorano anche le forme di lieve gravità
(evoluzione di un DAS?), essa ha una maggiore
frequenza come forma pura, a prevalente
incidenza nel sesso femminile.
Forme lievi: manovre cautelative (sedere vicino
all’uscita in locali pubblici, percorrere tragitti
familiari, evitare i mezzi pubblici, portare
ansiolitici), che tendono nel tempo ad estinguersi.
Questi soggetti riescono a fare quasi tutte le
attività quotidiane senza gravi limitazioni.
Forme di media intensità: le limitazioni sono
maggiori, il raggio di azione è ristretto e
condizionato dalla presenza di punti di riferimento
sicuri (farmacie, ospedali, conoscenti), se non
addirittura di un accompagnatore affidabile, ma
strettamente controllato (partner fobico). Con
questo partner fobico diventa possibile un certo
grado di adeguato funzionamento (es. essere
accompagnato al lavoro, andare in vacanza).
Forme gravi: il paziente non esce di casa, deve
essere sempre presente qualcuno con lui, talvolta
il confine è rappresentato dalla propria stanza.
Varianti atipiche di DP.
- Forma oligosintomatica, con intensità rilevante, ma
numero di sintomi sottosoglia (vertigini, palpitazioni,
senso di caldo o freddo). Talvolta durante il sonno.
- Forma con caratteristiche analoghe alla classica, ma
che si ferma prima di raggiungere l’acme (espresso
più spesso dalla paura di morire o di perdere il
controllo). Spesso guarigione parziale in trattamento.
- Forme con prevalente sensibilità a situazioni nelle
quali la respirazione è percepita come difficoltosa
(indumenti stretti al collo, cinture di sicurezza,
cravatte, aria viziata, aria umida, paura di vomitare,
di andare sott’acqua, di essere sepolti vivi, di
soffocare durante il pasto).
- Forme ad espressività fobico-sociale, con timore
di essere umiliati per la comparsa dell’attacco, con
manifestazioni di evitamento e ansia prestazionale.
- Forme ad espressività ipocondriaca, con
manifestazioni fobiche correlate alla ipocondria
(continui ricoveri, difficoltà di andare in ospedali,
leggere notizie mediche, di controllare referti).
- Forme farmacofobiche, ipersensibilità- allergia ai
farmaci (psicofarmaci), lettura avida dei foglietti
illustrativi, evitamento di assunzione dei farmaci.
- Forme con ansia di separazione, elevata
dipendenza o sensibilità alla perdita (es. traslochi).
- Forme con fobie del sonno (addormentamento differito,
rifiuto di ipnotici o di anestesie), per riduzione dei
meccanismi di controllo, sensazione di separazione, ed
attualizzazione del senso della morte.
- Forme con fobia di fenomeni naturali (temporali,
eruzioni, terremoti), ed evitamento di andare in posti
pericolosi (zone sismiche, alta montagna).
- Forme precoci: i sintomi somatici precedono di alcuni
anni i sintomi psichici, le forme oligosintomatiche
precedono di anni quelle conclamate, e le forme
secondarie precedono (per motivi cognitivi) quelle
inattese.
Familiarità del Disturbo da Panico
Prevalenza del disturbo nei figli
di pazienti con DP
di controlli
21% - 42%
2% - 10%
(Weissman et al., 1984; Biederman et al., 1991; 2001; Merikangas et
al., 1998; Unnewehr et al., 1998)
STORIA NATURALE
I figli di adulti con DP hanno maggiore DAS (?)
I soggetti con DAS hanno DP più precoce.
Le forme di DP ad esordio più precoce hanno maggiore
DAS.
I soggetti con DAS hanno DP con più rapida tendenza
all’evitamento agorafobico (?)
Un pregresso DAS aumenta la vulnerabilità al DP, o la
sensibilità ad eventi di perdita scatenanti il DP?
Un DAP può essere il precursore di un DAS?
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
- Disturbi cardiovascolari
- Disfunzioni vestibolari
- Epilessia temporale
- Feocromocitoma
- Ipoglicemia
- Ipo/ipertiroidismo
- Fobia sociale, fobia semplice
- Disturbo da Ansia Generalizzata
- Depressione
- Disturbo da Somatizzazione
(AP mono-oligosintomatici e disturbi intercritici)
Abuso di stimolanti (amfetamine, cocaina, caffeina,
cannabis), sospensione di sostanze che deprimono il SNC
(alcool), reazione acuta ad antidepressivi.
Comorbidità:
Il 25-30% dei DP ha un disturbo depressivo, il 50% se
si valuta lifetime, una percentuale maggiore ha quadri
subsindromici (demoralizzazione reattiva nel 70% di
AG).
Aumento del rischio di DP in parenti di probandi con
depressione, e viceversa: vulnerabilità genetica?
Connessione tra DP e disturbo bipolare, più spesso con
comorbidità DOC: triade sindromica specifica?
Pazienti con DP e DOC ed elevata sensibilità a switch
Comorbidità affettiva: popolazione a sintomatologia
più grave (suicidio, alcolismo) e prognosi peggiore.
Maggiore resistenza alle terapie farmacologiche?
Minore efficacia di interventi psicoterapici?
Diagnosi
Importanza di una anamnesi familiare accurata, per
disturbo di panico, altri disturbi d’ansia, disturbi
dell’umore.
30 soggetti con DP ad esordio precoce (Masi, 2000):
- Il 90% aveva almeno un genitore con un disturbo d’ansia
e/o dell’umore
- Oltre il 50% aveva un genitore con disturbo depressivo
- Il 33% aveva un genitore con DP trattato con farmaci
Il DP precoce è una forma a maggior carico genetico
Genitori affetti riconoscono precocemente il DP del figlio
Trattamento
Negli AP sporadici, senza impatto funzionale,
supporto aspecifico, con intervento
psicoeducativo e monitoraggio.
Intervento psicoterapico su ansia anticipatoria
e su evitamento agorafobico: intervento
educazionale, ristrutturazione cognitiva,
confronto con le situazioni temute.
Gestione del temperamento fobico-ansioso,
della inibizione relazionale, della sensibilità
alla separazione
Trattamento
L’efficacia del trattamento farmacologico del DP è
mediamente del 70%. L’effetto è persistente, la
percentuale di responders tende ad aumentare, in
particolare su AG, ma solo 1 su 5 è completamente
libero (riduzione di intensità e frequenza).
L’efficacia è diversa a seconda che si valuti il
controllo degli attacchi, oppure le invalidanti
conseguenze legate all’evitamento agorafobico.
Possibile intervento integrato, farmacologico (su
attacchi di panico) e psicoterapico (su evitamento,
agorafobia, qualità della vita)
SSRI
Gli SSRI sono farmaci di prima scelta. Tutte le molecole
della categoria hanno una azione antipanico, i dati maggiori
sono su paroxetina (non indicata in età evolutiva), la
sertralina, la fluvoxamina, la fluoxetina.
Scelta condizionata dalla comorbidità (ansia, DOC,
depressione)
Latenza d’azione è di 3-4 settimane, necessità di lenta
titolazione, con incrementi ogni 5-7 giorni.
Non esistono dati sull’effetto del trattamento serotonergico
nel lunghissimo termine.
Studio naturalistico su 18 bambini ed adolescenti trattati
con paroxetina. Durata media del follow-up 13 mesi.
Paroxetina: dosaggio medio iniziale 8.9 mg; dosaggio
medio finale 23 mg (max. 40 mg). Monoterapia.
Strumenti: CGI-S e CGI-I per panic disorder.
Responders (CGI-I 1 o 2) 83%. Riduzione significativa
(p<.0001) di CGI-S. Percentuale di miglioramento
crescente nel corso del tempo. Effetti collaterali modesti.
(Masi et al., J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001)
Triciclici
Rischio di cardiotossicità in età evolutiva (ECG)
Efficacia sostenuta da diversi studi controllati, soprattutto
su imipramina e clomipramina, con dosaggi compresi tra
100 e 250 mg/die (le dosi più alte per la AG).
La latenza di azione sulle 3-4 settimane.
Lenta titolazione iniziale (10-25 mg), e gestione degli
effetti collaterale precoci (frequente interruzione).
Nel trattamento a lungo termine valutare sintomi espansivi
oppure effetti stabili su comportamento (assertività,
disforia, irritabilità, iperattività)
Benzodiazepine
Le BDZ hanno un effetto antiansia (meccanismo
GABAergico). Le BDZ ad alta potenza (alprazolam e
clonazepam) bloccano anche gli attacchi.
Alprazolam: in scheda tecnica l’indicazione per DP, ad
un dosaggio di 3-6 mg/die (in 3-4 somministrazioni).
Efficacia e rapidità d’azione, ma effetti collaterali
(sedazione, rallentamento cognitivo e della memoria), e
nel lungo termine il rischio di abuso e dipendenza,
soprattutto in alcolisti o in disturbi di personalità.
Le BDZ possono gestire l’esordio del trattamento
(primo mese) con SSRI (rapida efficacia e gestione
dell’ansia da SSRI), o eventuali momenti di scompenso.
Farmaci antiepilettici
Valproato: studi in aperto su pazienti, inibizione di AP da
infusione di lattato.
Gabapentin: azione su panico, fobia sociale (craving).
Carbamazepina: proposta nelle forme di DP con maggiore
componente di depersonalizzazione e derealizzazione, e
nelle forme atipiche con impulsività, irritabilità,
aggressività, con derealizzazione e fenomeni vegetativi,
con alterazioni EEG. Scarsa efficacia.
Strategia dell’intervento farmacologico
SSRI: prima scelta
In caso di grave sintomatologia o marcato peggioramento iniziale
dopo SSRI, somministrare pro tempore BDZ ad alta potenza
(alprazolam, clonazepam).
Nel caso di mancata efficacia ai dosaggi e per i tempi adeguati,
biterapia con SSRI ed un TCA ad azione noradrenergica (es.
imipramina) o serotonergica (clomipramina).
In caso di resistenza o di comparsa di fenomeni di eccitazione,
associare (o sostituire) con acido valproico o con gabapentin in
forme più leggere.
Tattica
Prima fase: scelta ed aggiustamento, per 3-4 mesi.
Seconda fase: mantenimento 12-18 mesi, dosaggio pieno.
Terza fase: lenta riduzione fino alla sospensione, attuata
nel corso di circa 4-6 mesi.
Durata media di un trattamento è di 18 mesi.
Alcuni pazienti (50-70%) hanno ricadute alla minima
riduzione del farmaco. Terapia con dosaggi insufficienti o
per tempi ridotti è destinata ad un probabile fallimento, in
particolare per i quadri associati ad agorafobia.
L’ansia sociale in età evolutiva come
dimensione transnosografica
Gabriele Masi
IRCCS Stella Maris, Calambrone (PI)
Istituto di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva,
Calambrone (Pisa)
FOBIA SOCIALE
. Marcato e persistente timore di situazioni sociali o
prestazionali che possono creare imbarazzo.
. L’esposizione a tali situazione determina
invariabilmente una risposta ansiosa immediata,
che può assumere le caratteristiche di un attacco di
panico situazionale.
. L’ansia anticipatoria di situazioni sociali
comporta l’adozione di strategie di evitamento.
. Il quadro clinico complessivo (ansia anticipatoria,
strategie di evitamento, crisi di ansia acuta)
rappresenta un significativo motivo di interferenza
nelle normali attività della vita quotidiana.
FOBIA SOCIALE
. Il bambino deve avere capacità di relazioni sociali
adeguate con persone familiari, e l’ansia deve
presentarsi sia con adulti che con coetanei.
. L’ansia sociale può manifestarsi solo con pianto,
agitazione, reazioni di paralisi, o fuga.
. Nei più giovani può mancare la consapevolezza
della irragionevolezza della condotta fobica.
. La durata delle manifestazioni fobiche è almeno 6
mesi (una fase di più intensa timidezza fa parte
delle possibilità dello sviluppo normale).
FOBIA SOCIALE
Caratteristiche associate:
. ipersensitività alla critica, al rifiuto, alla
valutazione negativa;
. difficoltà nell’esprimere opinioni o prese di
posizione (bassa assertività);
. bassa autostima e sentimenti di inferiorità;
. visione persecutoria del mondo esterno.
Il pattern fobico sociale influenza
atteggiamenti e scelte vitali (es. sociali,
scolastiche, ecc.).
FOBIA SOCIALE
Possibilità di sottodiagnosi:
. Mascheramento da parte di altri disturbi (in
particolare disturbo d’ansia generalizzato e
depressione) e confusione con normale timidezza.
Età media di esordio: 11.3-12.3 (Last et al., 1992)
Stime cliniche di prevalenza: 1-2%.
Campioni epidemiologici (12-17 anni):
Essau et al., 1999: 16%
Wittchen et al., 1999: 9.5% nelle femmine, 4.9%
nei maschi.
Non esistono dati su età scolare.
Mutismo selettivo
Persistente incapacità di parlare in situazioni
sociali specifiche, mentre in altre situazioni
(generalmente familiari) è possibile parlare.
Il 90% delle forme di mutismo selettivo sono
associate a fobia sociale, e probabilmente ne
sono una modalità di espressione clinica.
L’esordio è in genere prima dei 5 anni di età,
anche se non sempre clinicamente evidente.
Può durare mesi o anni, oppure cronicizzarsi,
nelle forme con più grave fobia sociale.
Aspetti evolutivi dell’ansia sociale
Capacità di vedere sé stesso come oggetto
sociale e provare imbarazzo: 4-5 anni
Capacità di assumere la prospettiva dell’altro
e di anticipare e provare preoccupazione su
una valutazione negativa dell’altro: 8 anni
Evidenza primaria che il proprio aspetto ed il
proprio comportamento sono oggetto di
valutazione altrui: adolescenza.
Aspetti evolutivi dell’ansia sociale
Evoluzione-sviluppo della normale ansia, sulla base
delle richieste della pre-adolescenza (ruolo sociale,
richieste scolastiche, modificazioni corporee,
rapporto con i coetanei, prestazioni sportive, ecc)?
Ruolo dello sviluppo cognitivo
Cambiamento del ruolo genitoriale:
Genitori troppo richiestivi? Genitori poco presenti?
In qualche momento della adolescenza ogni
soggetto può (deve?) sperimentare ansia sociale.
Distinzione tra ansia sociale normale e patologica?
Temperamento inibito (TI):
irritabilità nel primo anno di vita,
timidezza e timorosità nella seconda infanzia,
introversione in età scolare.
- Maggiore rischio di DAS, disturbi fobici, fobia
sociale e agorafobia rispetto ai soggetti non inibiti.
- I figli di soggetti con disturbo d’ansia hanno
maggiore frequenza di TI.
- I genitori di bambini con TI hanno più frequente
fobia sociale ed altri disturbi d’ansia.
Il temperamento inibito potrebbe essere un fattore
di rischio per lo sviluppo di disturbi d’ansia.
Bambini con TI (con timorosità nelle relazioni,
genitori timidi, timore delle novità, disposizione
all’ansia, ecc.) sviluppano modalità interattive di
ritiro già in Scuola Elementare, con esposizione (ed
induzione) ad esperienze sociali non gratificanti,
sviluppo di cognizioni negative, sviluppo di un
disturbo clinico in adolescenza (FS ma anche altri
disturbi d’ansia).
Bambini con TI meno grave possono attenuare la
loro disposizione nel corso dell’infanzia, in
presenza di condizioni ambientali (familiari)
favorevoli.
Temperamento inibito (TI) fattore di rischio per
fobia sociale, più che per ogni altra forma di ansia.
Rischio di FS in temperamento inibito
Hayward et al., 1998: 2242 studenti di Scuola
Superiore, self-report su temperamento nella scuola
elementare + intervista diagnostica su stato attuale.
Gli adolescenti che avevano riportato TI alle scuole
elementari avevano un rischio 5 volte superiore di
avere FS alle scuole superiori.
Precursore? Recall bias ??
Relazione tra TI e ansia sociale?
Schwartz et al., 1999: follow-up di 12 anni in 79
adolescenti riconosciuto come TI a 2 anni (Kagan)
61% dei bambini identificati come TI a 2 anni aveva
ansia sociale in adolescenza, che nel 34% aveva un
significato clinicamente invalidante.
Essere non inibiti a 2 anni aveva un ruolo protettivo
nei confronti di ansia sociale: solo il 20% dei TI a 2
anni rivelava di non aver MAI avuto ansia sociale
generalizzata, versus 48% dei non inibiti.
Il temperamento inibito rappresenta una
forma di predisposizione (vulnerabilità)
del bambino allo sviluppo di ansia
sociale, ma non è dimostrato che sia un
precursore specifico di fobia sociale.
Nel corso dello sviluppo una parte dei
bambini con temperamento inibito
diventa non inibita, mentre non si
osserva una tendenza inversa.
Fattori genetici
Pochi studi gemellari su fobia sociale e non conclusivi
Kendler et al (1992): più alta concordanza in mono
rispetto a di-zigoti, ma elementi genetici giustificano
solo il 30% dello sviluppo di FS (50% in FS
confermata a distanza di 7 anni) (Kendler et al. 1999).
Fattori genetici hanno un ruolo MODERATO in FS.
Non è chiaro se tale ruolo sia specifico, o condiviso da
altri disturbi d’ansia, o altri disturbi con affettività
negativa (ansia e depressione).
Fattori ambientali
Bambini ansiosi con almeno 1 genitore ansioso hanno
un esito peggiore dopo trattamento cognitivocomportamentale rispetto a bambini senza genitori
ansiosi (Cobham et al., 1998).
L’ansia genitoriale è un fattore di mantenimento
dell’ansia del bambino?
Esistono aspetti specifici dell’ansia genitoriale che
sono più legati all’ansia dei figli, rispetto ai controlli?
Un gruppo di adulti con FS ricostruiva genitori più
controllanti ed iperprotettivi e con minore espressività
delle emozioni rispetto ai controlli (Parker, 1979;
Arrindell et al., 1989).
Fattori ambientali
Pochi studi su ATTUALI relazioni genitori-bambini FS
Caster et al. (1999): opinioni di 2708 adolescenti circa
gli “stili” dei loro genitori e contesto familiare.
I più isolati socialmente percepivano i loro genitori
come socialmente più isolati, meno socialmente attivi,
più preoccupati delle opinioni degli altri, e più
preoccupati della timidezza dei loro figli.
Messer e Beidel (1995): bambini con disturbo d’ansia
in età scolare percepivano i loro genitori come più
“restrittivi” rispetto ai bambini normali ed a quelli con
ansia non clinica (“testologica”). Padri più rigidi in
soggetti con ansia clinica e non clinica.
Fattori ambientali
Barrett et al.1996; Dadds et al.1996: Effetto FEAR
Family Enhancement of Avoidant-Aggressive Responses
Presentazione di scenari ambigui (es. vedere bambini
che giocano al tuo gioco preferito) che i bambini
interpretano e su cui formulare piani d’azione. Scenario
e piano discussi dopo con genitori.
Bambini ansiosi percepiscono le situazioni più
minacciose e scelgono piani più evitanti, confrontati con
controlli (normali ed oppositivi).
Nelle discussioni, i genitori degli ansiosi rinforzano la
percezione dei bambini e li scoraggiano da soluzioni non
evitanti. Dopo la discussione con i genitori, i bambini
ansiosi RINFORZANO l’evitamento (gli oppositivi
l’aggressività).
Fattori ambientali
CONCLUSIONI
E’ probabile che le caratteristiche genitoriali
e l’ambiente familiare attraverso il
modellamento delle condotte evitanti e la
limitata esposizione a situazioni sociali,
abbiano almeno un effetto MODERATO
sullo sviluppo della fobia sociale in bambini
ed adolescenti.
Eventi vitali traumatici
Più studiati in soggetti adulti (50%, > in FS specifiche)
Il 20% di controlli normali è stato esposto ad esperienze
sociali traumatiche senza sviluppare FS.
Bambini con FS o temperamento inibito sono
maggiormente esposti a esperienze sociali negative (<
accettazione nel gruppo dei coetanei) e ad
autoisolamento, sin dai primi anni della Scuola
Elementare, che possono aggravarsi all’ingresso in
adolescenza.
Incontro tra esperienze sfavorevoli e vulnerabilità
costituzionale
SOTTOTIPI DI FOBIA SOCIALE
Generalizzata: paure nella maggioranza delle
situazioni.
Non generalizzata, circoscritta, specifica, limitata a
specifici contesti (es. mangiare in pubblico, scrivere,
parlare in pubblico).
Distinzione reale? Differenza qualitativa o
quantitativa (diversi livelli di gravità)?
In età evolutiva?
SOTTOTIPI DI FOBIA SOCIALE
In età evolutiva? Prevalenti forme generalizzate?
Beidel e Turner (1988): solo 11% forme specifiche.
Wittchen et al.(1999): campione epidemiologico
(3021 soggetti, 14-24 anni): 50% delle generalizzate
(almeno 3 contesti) versus 19% delle non
generalizzate esordiscono prima di 12 anni.
Forme generalizzate: maggiore compromissione
funzionale, maggiore comorbidità (ansia, depressione,
alimentari), comorbidità crescente con l’età, più
frequente storia di inibizione comportamentale,
familiarità psicopatologica. Sottotipo vero?
QUADRO CLINICO
75% riporta pochi o nessun amico
50% non è coinvolto in attività extrascolastiche con
coetanei
50% afferma che non gli piace la scuola
10% rifiuta di frequentare la scuola con regolarità
Frequenti somatizzazioni (cefalea, dolori addominali)
La frequenza dello stress è quasi sempre quotidiana.
Percezione di essere “perdenti”, isolati, emarginati,
spesso egodistonica (“voglio un amico”).
FENOMENOLOGIA DELLA FOBIA SOCIALE IN
ADOLESCENZA: sintomi più frequenti (%)
Effettuare interrogazioni alla cattedra…………………………..86.9
Leggere ad alta voce in classe ………………………………….86.9
Aggiungersi ad una conversazione in atto ……………………..82.6
Iniziare una conversazione …………………………………….82.6
Scrivere alla lavagna in classe …………………………………73.9
Fare lezioni di ginnastica ………………………………………69.5
Invitare un compagno ad uscire ………………………………..69.5
Andare ad una festa con amici …………………………………65.2
Usare il bagno pubblico (es. a scuola) …………………………60.8
Andare in un negozio senza comprare nulla …………………...56.5
Andare in un negozio da soli …………………………………..52.1
Chiedere informazioni ad uno sconosciuto …………………….39.1
Rispondere al telefono ………………………………………….39.1
Mangiare in pubblico …………………………………………..30.4
QUADRO CLINICO
Sintomi più frequenti a scuola, con rifiuto scolastico
(nel 30-40% dei casi dovuto a FS?).
La FS può non determinare motivo di allarme per, se
non tardivamente (interrogazioni orali).
I soggetti con fobia sociale possono soffrire in silenzio,
almeno nelle prime fasi del disturbo, mascherando la
FS con atteggiamenti di superiorità, interessi atipici e
solitari.
Più tardiva è la diagnosi, maggiore sarà la resistenza ai
trattamenti, o il rischio di dipendenza da sostanze.
COMORBIDITA’
Frequente comorbidità con altri disturbi d’ansia e
dell’umore.
Strauss e Last (1993) (DSM-IIIR): 66% di
comorbidità con disturbi d’ansia; 17% con disturbi
dell’umore.
Beidel et al., (1999) (DSM-IV) (età scolare): 60% con
disturbo di asse I (36% disturbi d’ansia): DAG 10%,
ADHD 10%, fobie 10%, umore 6%. Mutismo
selettivo 8%.
Albano et al., (1996): 71% comorbidità, 45% 2 o +,
DAG 43%, fobie 26%, umore 19%. Fobia sociale
precede i disturbi in comorbidità.
COMORBIDITA’ DELLA FOBIA
SOCIALE AD ESORDIO PRECOCE
Disturbo d’ansia generalizzato .……89/117 (76.1%)
Disturbo d’ansia di separazione ….. 38/117 (32.5%)
Disturbo di panico …………………18/117 (15.4%)
Disturbo ossessivo-compulsivo ……44/117 (37.6%)
Depressione.……………………… 54/117 (46.1%)
Disturbo bipolare ………………… 28/117 (23.9%)
ADHD …………………………… 17/117 (14.5%)
DOP-DC………………………….. 18/117 (15.4%)
Total
(157)
M
(97)
SAD
31.8% 29.9%
Panic disorder
16.6% 17.5%
Social phobia
28%
29.9%
Simple Phobias
42%
46.4%
OCD
19.7% 23.7%
Depression
56%
56.7%
Bipolar disorder
11.%
10.3%
Externalizing Dis. 18.5%
18.7%
F
(60)
Ch
(50)
35%
15%
25%
35%
13.3%
55%
13.3%
25.8%
52%
20%
18%
42%
12%
66%
12%
6.7%
Ad
(107)
22.4%
14.9%
32.7%
42%
23.4%
51.4%
11.2%
18%
Comorbidity in 157 patients with GAD, according to age
and gender
(Masi et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2004)
GAD
Simple Phobias
SAD
Social phobia
OCD
Panic disorder
Externalizing Dis.
Total
(100)
M
(57)
59%
28%
18%
13%
14%
10%
35%
61.4%
35.1%
12.3%
12.3%
14%
10.5%
47.4%
F
(43)
55.8%
21%
25.6%
14%
14%
9.3%
18.6%
Ch
(36)
52.8%
27.7%
36.1%
5.5%
8.3%
2.7%
36.1%
Ad
(64)
62.5%
28.1%
7.8%
17.1%
17.2%
14%
34.4%
Comorbidity in 100 consecutive dysthimic patients (7-17
anni), according to age and gender
(Masi et al., Can J Psychiatry, 2003)
Lifetime comorbidity in childhood and adolescence onset BD
Childhood onset BD
Adolescence onset BD
N=20
N=23
p
OCD
6 (30.0)
Social phobia
6 (30.0)
Panic Disorder
4 (20.0)
Separation Anxiety 3 (15.0)
GAD
4 (20.0)
ADHD-CD
10 (50.0)
Pharm hypomania, 7 (35.0)
7 (30.5)
7 (30.5)
7 (30.4)
4 (17.4)
4 (17.4)
2 (8.7)
5 (21.74)
ns
ns
ns
ns
ns
.003
ns
Index Episode,
Depressive 11 (55.0)
7 (30.4)
(Hypo)mania 3 (15.0)
11 (47.8)
Mixed
6 (30.0)
5 (21.7)
ns (.07)
(Masi et al., Can J Psychiatry, 2001)
Rates of comorbidity in OCD patients
(n=94)
Masi et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2005
46,80%
36,20%
29,80%
27,70%
26,60%
24,50%
25,50%
19,10%
17%
13,80%
11,70%
D
GA
D
SA
.
is.
.
h
D
s
h
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P
D
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a
c
s
c
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i
f
s
c
i
n
re Bip
ec
So
p
Pa
p
S
De
GAD=Generalized Anx. Dis., SAD=Separation
Anx. Dis.,
ODD=Oppositional Defiant Dis., CD=Conduct Dis.
HD ODD
D
A
CD
TIC
Anxiety disorders
Mood disorders
Disruptive Behav. Dis.
Tic
COMORBIDITA’
La fobia sociale è frequentemente associata ad altri
disturbi che ne possono mascherare la presenza.
Il DAG e un disturbo depressivo non grave ma
cronico rappresentano la associazione più frequente.
Esiste una vulnerabilità bipolare, espressa anche
dalla frequenza di manifestazioni ipomaniacali in
corso di trattamento, oltre che dalla familiarità.
Il rischio di switch è maggiore nelle forme ad esordio
precoce, nella comorbidità con DOC, e, in minor
misura, con ADHD. Le forme bipolari sono a
maggior rischio di uso di sostanze.
TRATTAMENTO
Intervento precoce su dinamiche familiari
(psicoeducativo, psicoterapeutico).
Psicoeducazione (informazione correttiva su ansia e
stimoli fobogeni); tecniche di gestione somatica
dell’arousal e delle risposte fisiologiche;
ristrutturazione cognitiva (identificando pensieri
maladattivi, favorendo un pensiero realistico).
Trattamento psicoterapico psicodinamico o
cognitivo-comportamentale (Kendall et al., 1997).
Social Effectiveness Therapy for Children (Beidel e
Turner, 1998) (24 sedute, 12 settimane): risposta 67%.
Cognitive Behavioral Group Treatment (Albano et al.,
1995) (16 sessioni di gruppo): risposta 70%.
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
Mutismo selettivo
Black and Uhde, 1994: Fluoxetina, studio in
doppio cieco, 15 soggetti, durata 12 settimane, >
efficacia di fluoxetina rispetto a placebo.
Dummit et al., 1996: Fluoxetina, studio in aperto,
21 soggetti (con altri disturbi d’ansia), riposta
significativa nel 76% dei soggetti.
RUPP study on Anxiety Disorders (NEJM,
2001)
Studio multicentrico controllato, doppio cieco
contro placebo, 8 settimane con fluvoxamina (dose
max 300 mg).
120 bambini ed adolescenti (6-17 aa) con fobia
sociale, con disturbo d’ansia generalizzata, disturbo
d’ansia di separazione
Gruppo Fluvoxamina: 76% responders, Gruppo
Placebo: 29% responders (p<.001).
La diagnosi di FS era associata a < risposta (<.05)
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
Fobia sociale
March et al., Biol Psychiatry, 2007:
Studio controllato venlafaxina contro placebo.
293 outpatients (8-17 anni)
Venlafaxina superiore al placebo (Social Anxiety
Scale) p<.001. Responders 56% vs. 37%.
Suicidalità: 3 con venlafaxina, 0 con placebo
Disturbo d’ansia generalizzato (I)
- Ansia eccessiva, non fissata su un oggetto, estesa al
futuro, al passato, alle proprie capacità
- Continua autovalutazione, necessità di rassicurazioni,
sentimento soggettivo di tensione continua
- Frequente iperattività motoria, faticabilità, difficoltà
di concentrazione, irritabilità, tensione muscolare,
disturbo del sonno
- Lamentele somatiche
Disturbo d’ansia generalizzato (II)
Sintomi associati: tremori, contratture, scosse,
dolenzia o dolorabilità muscolare.
Frequenti sintomi somatici: sudorazione, bocca
secca, nausea, diarrea, pollachiuria, nodo alla gola.
Esagerate reazioni di allarme e iperarousal
vegetativo (tachicardia, dispnea, vertigini).
Il ricorso a sintomi somatici o mentalizzati
differisce nei diversi contesti sociali e culturali.
Disturbo d’ansia generalizzato (III)
Nella metà dei casi il disturbo esordisce
nell’infanzia o in adolescenza (?).
Nei bambini particolare prevalenza di ansia
prestazionale in generale, ma soprattutto
preoccupazioni scolastiche.
Timori per puntualità, per eventi catastrofici
(terremoti, guerre).
Spesso i bambini sono conformisti, perfezionisti,
insicuri. Richiedono continuamente rassicurazioni o
ricercano l’approvazione degli adulti.
GAD Symptoms
Total
n=157
Feelings of tension 157 (100%)
Apprehen expect
147 (94%)
Brooding
105 (67%)
Need reassur
135 (86%)
Physical compl
117 (74%)
Irritability
121 (77%)
Sleep disturb
80 (51%)
Fatigue
102 (65%)
Difficulty concentr 108(69%)
Hyperactivity
84 (53%)
Low self-image
141 (90%)
Males
n=97
97 (100%)
87 (90%)
64 (66%)
86 (89%)
70 (72%)
71 (73%)
48 (49%)
60 (62%)
72 (74%)
55(57%)
88 (91%)
Females
n=60
60 (100%)
60 (100%)
41 (68%)
49 (82%)
47 (78%)
50 (83%)
32 (53%)
42 (70%)
36 (60%)
29 (48%)
53 (88%)
Symptomatology in children and adolescents with GAD
(Masi et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2004)
Disturbo d’ansia generalizzato (IV)
- Frequente associazione con ADHD (20%), con
fobia specifica (40%), con disturbo da ansia di
separazione (50% nei bambini) e con fobia sociale
(1/3 di adolescenti; associazione con depressione
(50%).
- Autonomia nosografica?
- Porta di ingresso verso altri disturbi?
- Categoria diagnostica residua?
- Confini con disturbi dell’umore, con disturbi della
personalità, con disturbi somatoformi, con tipologie
temperamentali.
Sample
(N=157)
Depression 88 (56%)
Males
(N=97)
Females
(N=60)
55 (56.7%) 33 (55%)
Children Adolescents
(N=50)
(N=107)
p
33 (66%)
55 (51.4%)
ns
Bip. Disord. 18 (11.%) 10 (10.3%) 8 (13.3%)
6 (12%)
12 (11.2%)
ns
SAD
50 (31.8%) 29 (29.9%) 21 (35%)
26 (52%)
24 (22.4%)
.002*
Panic dis.
26 (16.6%) 17 (17.5%) 9 (15%)
10 (20%)
16 (14.9%)
ns
35 (32.7%)
ns
Soc. phob. 44 (28%)
29 (29.9%) 15 (25%)
9 (18%)
Simp.Phob. 66 (42%)
45 (46.4%) 21 (35%)
21 (42%) 45 (42%)
OCD
31 (19.7%) 23 (23.7%)
Extern.Dis. 33 (21%)
27 (27.8%)
8 (13.3%)
6 (10%)
ns
6 (12%)
25 (23.4%)
ns
13 (26%)
20 (18.7%)
.006**
Comorbidity in children and adolescents with GAD
(Masi et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2004)
Studio controllato: Rynn et al. (2001).
22 soggetti (5- 17 anni) con punteggio > 16 a
HAM-A. Randomizzazione a sertralina (50 mg) o
placebo per 9 settimana.
Hamilton Anxiety scale and CGI (Severity and
Improvement): differenza significativa in favore di
sertralina, a partire dalla 4° settimana.
Rynn et al. Am J Psychiatry, 2007.
5- 17 anni.
157 soggetti venlafaxina, 163 soggetti placebo.
Risposta favorevole alla misura primaria (item KSADS, e baseline-endpoint) in uno studio, non in
un secondo, che ha migliorato solo le misure
secondarie (PARS, SCARED).
Responders (CGI<3) con venlafaxina 69% versus
48% con placebo.
Clinica e Terapia Farmacologica nel
Disturbo Bipolare in Età Evolutiva
GABRIELE MASI
IRCCS Stella Maris, Istituto di Neuropsichiatria
dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Calambrone (Pisa)
Disturbi dell’umore
Monopolari:
- Disturbo depressivo maggiore:
(episodio depressivo maggiore)
- Distimia (umore depresso per 1 (2 in adulti) anni)
Bipolari
- Disturbo bipolare I, II, NOS, ciclotimico
(Episodio maniacale, episodio ipomaniacale,
episodio misto)
Disturbi dovuti a
. Condizioni mediche generali
. Sostanze
. NAS
Diagnosi di disturbo bipolare (DB)
• Dati USA: estremo aumento della diagnosi di
disturbo bipolare in età evolutiva (incluso DB
prepuberale)
• Illinois DCFS: aumento del 260% nella diagnosi
dal 1994 al 2001 (Naylor et al. 2002);
• Oltre il 50% dei soggetti < 12 anni ospedalizzati in
USA per disturbi psichiatrici nel 2003 hanno
ricevuto diagnosi di DB (Blader & Carlson, 2007);
• Ricerca di mercato: 93.000 bambini ed adolescenti
trattati con farmaci per DB nel 2001 (Hellander,
2002)
DEFINIZIONE
Disturbo bipolare I: alternanza
depressivi e maniacali o misti
di
episodi
Disturbo bipolare II: episodi depressivi ed
ipomaniacali
Disturbo ciclotimico: alternanza di episodi
ipomaniacali e depressivi sottosoglia (depressione
minore)
EPISODIO DEPRESSIVO MAGGIORE
umore depresso o irritabile
ridotto interesse o piacere in attività prima interessanti
riduzione (aumento) dell'appetito e/o del peso corporeo
disturbo del sonno (riduzione, aumento, inversione)
agitazione o rallentamento psicomotorio
faticabilità, perdita di energia
sentimenti di autosvalutazione, indegnità o colpa
difficoltà di concentrazione, pensiero, decisione
pensieri di morte, ideazione suicidaria
Significativa compromissione funzionale
EPISODIO MANIACALE
Umore persistentemente elevato o irritabile per
almeno 1 settimana, con 3 (4 se umore irritabile):
autostima ipertrofica o grandiosità
ridotto bisogno di sonno
logorrea
fuga delle idee
distraibilità
aumento della attività finalizzata
coinvolgimento in attività piacevoli ma pericolose
Marcata compromissione funzionale
EPISODIO IPOMANIACALE
Umore persistentemente elevato o irritabile per
almeno 4 giorni, con 3 (4 se umore irritabile):
autostima ipertrofica o grandiosità
ridotto bisogno di sonno
logorrea
fuga delle idee
distraibilità
aumento della attività finalizzata
coinvolgimento in attività piacevoli ma pericolose
Intensità inferiore, assenza di menomazione
marcata, ma cambiamento netto e caratteristico
EPISODIO MISTO
Criteri dell’episodio maniacale e dell’episodio
depressivo per almeno 1 settimana, con marcata
compromissione funzionale
Instabilità di: Umore (depresso-ansioso vs irritabileeuforico); Flusso del pensiero (lento-veloce);
Contenuto del pensiero (depresso-grandioso);
Percezioni (attenuata vs espansa); Motricità
(rallentamento vs accelerazione).
Bassa soglia al discontrollo comportamentale
(aggressività, suicidio).
Diagnosi differenziale: disturbo borderline,
depressione agitata, schizofrenia, mania disforica.
Caratteristiche del Disturbo Bipolare
Il disturbo bipolare implica una alterata
regolazione (in eccitazione o inibizione)
di:
- UMORE
- PENSIERO
- ATTIVITA’
Tali aspetti possono andare nella stessa
direzione, o meno (stati misti)
(Kraepelin, 1913)
KRAEPELIN´S SCHEME
Psychiatry, 8th Edition, 1913
1. Pure mania
2. Depressive mania
3. Agitated
depression
4. Mania with poverty
of thoughts
5. Pure depression
6. Manic stupor
7. Depression with
flight of ideas
8. Inhibited mania
1
Attack Types at Different Ages
Manic Attack
Melancholic Attack
Percentage
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Years
Mixed Attack
15
20
25
30
35
40
45
Kraepelin. Manic Depressive Insanity and Paranoia.
Edinburgh: E&S Livingstone; 1921:169.
50
55
60
65
Attack Types at Different Ages
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Years
Mixed Attack
Melancholic Attack
Percentage
Mixed
Manic Attack
15
20
25
30
35
40
45
Kraepelin. Manic Depressive Insanity and Paranoia.
Edinburgh: E&S Livingstone; 1921:169.
50
55
60
65
Models of “Mixed”
Distinct State
Ultradian Cycling
Relationship among different
classifications
Only if elated or grandiose
“Intermediate”
“Broad”
Severe
Mood
Dysreg.
(SMD)
Bipolar NOS (DSM-IV)
• Manic symptoms that don’t fit into any of the
previous diagnostic categories
• Some ways to earn a residual diagnosis
– Manic or hypomanic sx of insufficient duration
(including very rapid cycling)
– Repeated hypomania without a depressive episode
– Manic symptoms, but insufficient number cooccurring
BD-NOS (DSM-IV, 1994; Leibenluft
et al., 2003; Carlson et al. 2004):
- alternanza molto rapida tra sintomi
depressivi e maniacali che non soddisfa i
criteri di durata degli episodi,
oppure
. umore patologico (tristezza, rabbia,
umore espanso) ed arousal associati ad
un minimo di 3 sintomi di mania (uno in
meno del criterio B del DSM-IV).
Severe Mood Dysregulation
Liebenluft et al.
• Chronic irritable /Anger mood
• Markedly excessive reactivity (rages) >
3x/week
• Hyperarousal (2 of 6): Insomnia,
Agitation, Distractibility, Racing
thoughts/flight of ideas, Pressured
speech, Intrusiveness
• Impairment in at least 2 domains
Confusione diagnostica nel disturbo
bipolare
ADHD
CD
Disturbi di
Personalità
Depressione
Unipolare
Diagnosi Iniziale
Abuso di
sostanze
Schizofrenia
Disturbo
Schizoaffettivo
National Institute of Health (2001): fenotipo
“ristretto” e fenotipo “allargato” di mania ad
esordio precoce.
Fenotipo “ristretto”: criteri simili all’adulto,
andamento episodico, prevalenza di sintomi
affettivi (euforia, depressione, grandiosità)
Fenotipo “allargato”: criteri adattati al
bambino, andamento subcontinuo, prevalenza
di sintomi comportamentali (aggressività,
impulsività, condotte a rischio).
Signs and Symptoms
• Mood lability
• Irritability
• Hyperactivity
• Impulsivity
• Aggressiveness
• Distractibility
• Grandiosity
DISTURBO BIPOLARE PREPUBERALE
. Andamento subcontinuo o episodico
. Irritabilità - disforia, oppure euforia e megalomania.
. Ostilità, aggressività verbale o fisica
. Impulsività ed iperattività “finalizzata”, tempeste affettive
. Grandiosità (intolleranza a regole o autorità)
. Piccoli atti dissociali, vittimizzazione, condotte a rischio
. Logorrea concitata, ideorrea, accelerazione, rara insonnia
. Disturbo attentivo
. Ipersessualità
. Momenti (fasi) di ruminazione depressiva o esistenziale,
autosvalutazione, senso di solitudine, ansie abbandoniche
DISTURBO BIPOLARE ADOLESCENZIALE
. Andamento più frequentemente episodico
. Maggiore evidenza di sintomi affettivi
. Condotte a rischio
. Dipendenza da sostanze d’abuso (stimolanti, alcol)
. Elevato rischio suicidario
. Frequenti sintomi psicotici
. Vita caotica e tempestosa, fortemente instabile (BD II)
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
UMORE EUFORICO
L’umore allegro-eccitato può essere legato ad
eventi esterni (gita, feste, regali), oppure può essere
inappropriato al contesto ed invalidante (es. fa il
clown in classe), e persistente dopo frustrazione (es.
dopo una sospensione o una punizione, al di là della
provocatorietà).
E’ necessario ottenere diversi esempi di tali stati
affettivi (es. Era il solo bambino eccitato in quel
momento?), comprendenti il contesto attivante.
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
UMORE IRRITABILE
L’irritabilità è un sintomo aspecifico ( depressione,
distimia, DOP/DC, ansia, ADHD, DOC, psicosi,
DPS, ecc.) o normalità (fame, stanchezza, stress).
Irritabilità iatrogena (SSRI, rebound serale di MPH)
Irritabilità maniacale: estremamente intensa, a volte
episodica, spesso associata ad umore espanso. Crisi
di rabbia (“affective storms”) per motivi futili.
Associazione con auto-etero aggressività.
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
GRANDIOSITA’
Normale grandiosità nel gioco (es. far finta a casa
di essere un insegnante, oppure farlo durante una
lezione, chiedendo al preside di licenziare il vero
insegnante; pretendere a scuola di essere “il re”).
Valutare la capacità di distinguere la realtà dalla
fantasia (chiedere su quali base sa di avere capacità
superiori). La grandiosità è al di là di fantasia.
Valutazione in rapporto a livello di sviluppo,
contesto, persistenza della convinzione grandiosa,
ed effetto della convinzione sul comportamento.
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
RIDOTTA NECESSITA’ DI SONNO
Distinguere altre forme di insonnia (riduzione di
almeno 2 ore per notte) (ansia, depressione, ADHD,
stimoli ambientali, iatrogena, abitudini sbagliate).
Gli insonni stanno a letto, i maniaci sono pieni di
energia, si alzano e vanno a giro in casa, cercando
cose da fare, guardando la tv (es. programmi sex) o
si svegliano presto per fare attività (sonno come
tempo sprecato).
Nella insonnia maniacale non c’è evidenza di fatica
nel giorno successivo.
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
LOGORREA CONCITATA
Bambini eccitati, nervosi, arrabbiati parlano
rapidamente, ma transitoriamente.
Bambini ADHD possono parlare molto, ma non
esiste un cambiamento rispetto alla baseline.
La logorrea maniacale è più spesso diversa dalla
baseline, rumorosa, intrusiva e difficile da
interrompere.
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
FUGA DELLE IDEE
Il passare da un argomento all’altro vissuto come se
i pensieri andassero troppo rapidi (5 televisori
accesi in contemporanea, centrale nucleare nella
testa, non riesco a fermare i pensieri, non cosa
pensare prima, ho bisogno di un semaforo).
Valutare se gli argomenti cambiano rapidamente, in
maniera confusa per chi ascolta. Valutare se i
genitori riescono a seguire il flusso delle idee.
Diagnosi differenziale con bambini con disturbo
linguistico e più piccoli.
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
DISTRAIBILITA’
La distraibilità maniacale deve presentare un
cambiamento dalla baseline (es. sul rendimento
scolastico), in rapporto con un cambiamento
dell’umore, e non giustificato da un disturbo in
associazione (es. ADHD).
Valutare la presenza di una fase eutimica. Valutare
la presenza di ADHD in questa fase. Valutare se in
questa fase l’attenzione era migliore. Diagnosi
rispetto alla distraibilità ansiosa o depressiva o per
disturbo di apprendimento.
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
AUMENTO DI ATTIVITA’-AGITAZIONE
Aumento di attività finalizzata (disegnare molto,
fare costruzioni, scrivere racconti), è tipica di
mania, la agitazione è aspecifica. La agitazione
deve essere diversa rispetto alla baseline, a
differenza di ADHD. L’intensità è maggiore di
quella di ADHD. La urgenza di effettuare l’azione è
maggiore, con eccessiva pressione se ostacolato.
Ipomania più produttiva, mania più disorganizzata.
Agitazione in depressione, ansia, PTSD
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
IPERSESSUALITA’
Escludere abuso o esposizione incongrua.
Nell’abuso la ipersessualità è più spesso tormentata
e compulsiva. Nella mania componente provocante,
erotica e piacevole (“il sesso è bello!”).
Aspetti seduttivi, adultomorfi (es. bacio a bocca
aperta alla madre, toccamenti, danza erotica di
fronte allo specchio). Coprolalia sessualizzata.
Esibizionismo. Immagini o programmi sex. Disegni
o scritte sessualizzate esibiti.
In adolescenza sessualità a rischio, non protetta.
SPECIFICITA’ DELLA BIPOLARITA’
PRECOCE
SINTOMI PSICOTICI
Allucinazioni, deliri, diversi da distorsioni
percettive benigne, e da schizofrenia.
Congruenti o meno con l’umore.
SUICIDALITA’
Elevato rischio di suicidio in adolescenza.
Maggiore in stato misto o in depressione bipolare o
in sintomi psicotici.
Caratteristiche del Disturbo Bipolare
Esistono due tipi di disturbo bipolare II:
1) Solare (“sunny”), con iperattività
intercritica (lavoro, studio, vita sociale,
sessualità, ideazione, viaggi, spese,
ecc.), e minore instabilità dell’umore
2) Oscura (“dark”), con maggiore
instabilità intercritica, maggiore
compromissione funzionale, e
temperamento ciclotimico
Caratteristiche del Disturbo Bipolare
La forma “dark”, con temperamento ciclotimico,
è caratterizzata dal massimo grado di
instabilità dell’umore, del pensiero e del
comportamento, e si associa a:
>>comorbidità di asse I (disturbi esternalizzanti),
massimo rischio suicidario,
elevato uso di sostanze
comportamenti a rischio.
E’ la forma con il massimo grado di
caratteristiche BORDERLINE
Caratteristiche “Borderline” nel Disturbo Bipolare
- Reattività ed instabilità di umore
- Sensitività interpersonale
- Impulsività
- Rabbia- Ostilità
- Ansia
- Uso di sostanze
- Comportamento suicidario
- Comorbidità multipla
(ansia, disturbi esternalizzanti)
Depressione mista
Depressione+(Ipo)mania non euforica:
- irritabilità,
- iperattività mentale
(accelerazione del pensiero, fuga delle
idee, affollamento-sovrapposizione dei
contenuti, passaggio da un pensiero
all’altro),
- iperattività comportamentale
(agitazione psicomotoria, logorrea).
Caratteristiche Del Disturbo Bipolare
Depressione mista,
Irritabilità, agitazione psicomotoria,
accelerazione del pensiero/fuga
delle idee nel corso dell’episodio
depressivo, sono predittori di
elevato rischio suicidario.
Alcohol and Substance
Abuse
60
Alcohol abuse
Subst. abuse
50
40
% 30
20
10
0
BP-II
BP-I
Hypom
MDD
others
Angst 2004
SUICIDE RISK IN BIPOLAR
DISORDER
• 25% of the patients attempt suicide
(depressive/mixed states)
• Up to 10-15% of patients will die from suicide
– Estimated at 30× the general population
– History of hospitalization ↑ risk
• More suicide attempts and completions in
bipolar II
Goodwin & Jamison. Manic-Depressive Illness. New York, NY: Oxford
University Press; 1990. Rihmer et al. J Affect Disord. 1990;18:221-5. Rihmer
& Pestality. Psychiatr Clin North Am. 1999;22:667-73. Bostwick & Pankratz.
Am J Psychiatry. 2000;157:1925-32.
CLINICAL IMPLICATIONS OF DSM IV
SUBTYPING OF BIPOLAR DISORDERS IN
CHILDREN AND ADOLESCENTS
G.Masi, G.Perugi, S.Millepiedi, M.Mucci, C.Pari,
C.Pfanner, S.Berloffa, C.Toni
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2007, 46, 1299-1306
Clinical features in children and adolescents with bipolar disorder
type I, type II and NOS
BD I
BD II
BD-NOS
N=78
N=97
N=42
p
Age, mean (sd)
Age onset BD
Pre-pubertal onset
Males, n (%)
SES
Inpatients, n (%)
CGI-S (baseline)
C-GAS (baseline)
CGI-I (6 months)
Responders, n (%)
14.2 (2.6)
10.3 (3.2)
52 (66.7)
51 (65.4)
3.1 (.6)
43 (55.1)
5.6 (.8)
38.0 (6.3)
2.5 (.7)
46 (59.0)
14.1 (2.7)
10.8 (2.8)
69 (71.1)
59 (60.8)
3.1 (.7)
34 (35.0)
4.9 (.8)
43.4 (7.8)
2.3 (.7)
68 (70.1)
11.4 (2.6)
7.8 (2.5)
39 (92.9)
25 (59.6)
3.0 (.8)
28 (66.6)
5.4 (.6)
39.1 (4.1)
2.3 (.5)
29 (69.0)
<.0001a
<.0001a
.006
ns
ns
<.0001
<.0001b
<.0001b
ns
ns
Masi et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2007
Comorbidity in youths with BD I, BD II, BD NOS
BD I
N=78
Separ. Anxiety
14 (17.9)
Panic Disorder
12 (15.4)
Social Phobia
20 (25.6)
Simple Phobias
5 (6.4)
Gen. Anxiety Disord. 21 (26.9)
OCD
28 (35.9)
ADHD
28 (35.9)
Oppos.Def. Disord. 16 (20.5)
Conduct Disorder
18 (23.1)
Psychotic Symptoms 41 (52.6)
BD II
N=97
28 (28.9)
36 (37.1)
24 (24.7)
9 (9.3)
43 (44.3)
47 (48.5)
30 (30.9)
14 (14.4)
10 (10.3)
1 (1.0)
BD-NOS
N=42
p
11 (26.2)
ns
2 (4.8)
.0001
6 (14.3)
ns
1 (2.4)
ns
7 (16.7)
.002
11 (26.2)
ns
29 (69.0) <.0001
22 (52.4) <.0001
10 (23.8)
ns
1 (2.3)
<.0001
Number of comorbid disorders, mean (sd)
Externalizing
0.79 (.8)
0.56 (.7) 1.45 (.7) <.0001
Anxiety
1.23 (1.1)
1.82 (1.2) 0.88 (.9)
.0001
Masi et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2007
Clinical features in children and adolescents with bipolar disorder
type I, type II and NOS
BD I
BD II
BD-NOS
N=78
N=97
N=42
p
Course, n (%)
Episodic
Chronic
47 (60.3) 60 (61.9) 6 (14.3)
31 (39.7) 37 (38.1) 36 (85.7)
<.0001
Prevalent mood, n (%)
Elated
53 (67.9) 53 (54.6) 14 (33.3)
Irritable
25 (32.1) 44 (45.4) 28 (66.7)
<.0001
Index Episode, n (%)
(Hypo)Mania/Mixed 64 (82.1) 44 (45.4) 36 (85.7)
Depression
14 (17.9) 53 (54.6) 6 (14.3)
<.0001
Masi et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2007
In sintesi:
Disturbo Bipolare I: maggiore percentuale
di sintomi psicotici (diagnosi differenziale con
disturbi psicotici/schizofrenia)
Disturbo Bipolare II: minore gravità,
maggiore comorbidità ansiosa, maggiore
frequenza di un episodio indice depressivo
(diagnosi diff. con depressione unipolare o
disturbo borderline)
Disturbo Bipolare NAS: esordio più
precoce, umore irritabile, decorso cronico,
maggiore comorbidità con disturbi dirompenti
del comportamento (diagnosi differenziale con
disturbi del comportamento)
Disturbo Bipolare II in età evolutiva
La prevalenza di sintomi depressivi,
la comorbidità con disturbi d’ansia e
la difficoltà di riconoscimento della
ipomania possono determinare una
diagnosi errata di depressione
unipolare e sostenere l’utilizzo di
antidepressivi in monoterapia, con
possibile peggioramento dell’umore
e del comportamento (> rischio
suicidario?)
Ipomania in bambini e adolescenti
Una definizione della ipomania in età
evolutiva richiede ulteriori studi.
L’ipomania precoce può essere espressa da:
. sintomatologia non euforica (iperattività,
agitazione, umore disforico-irritabile),
. alternata con sintomi o fasi depressive,
. e frequente associazione con temperamento
ciclotimico.
Triggers for Assessment
• Early onset depression
– Especially atypical, psychotic, acute onset, recurrent
• Episodic irritability and aggression
– Especially embedded in changes in mood & energy
• Family history of bipolar
• Episodic presentation of symptoms (inc. attention
problems and high energy)
• Destabilization on medications
cf. “Index of Bipolarity” in adults; Sachs et al.
FREQUENZA DEL DISTURBO
BIPOLARE 10 ANNI DOPO
DEPRESSIONE PREPUBERALE
Depressione
prepuberale
(n = 72)
48.6%
Bipolare I o II
33.3%
Bipolare I
15.3%
Bipolare II
Controlli
normali
(n = 28)
7.1%
0
7.1%
P
Value
.0001
.001
.34
• Mania in un genitore o in un nonno è un fattore
predittivo di evoluzione bipolare (P=0.02)
Geller et al. Am J Psychiatry. 2001;158:125-7.
Comparing Rates of Comorbidity
in Bipolar Cases
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
CMHC
Case
MGH
WASH-U
COBY
ADHD
ODD
CD
Anxiety
ADHD-Bipolar comorbidity:
clinical implications
G.Masi, G.Perugi, C.Toni, S.Millepiedi,
M.Mucci, C.Pfanner
Bipolar Disorders, 2006, 8, 373-381
RESULTS
37/98 BD patients (37.8%) had a current
diagnosis of comorbid ADHD
The mean age at onset of ADHD was 3.7 ±
1.1 years.
The mean age of onset of BD was 10.0 ± 3.2
years.
BD with or without comorbid ADHD
BD
N=61
Males, n (%)
Inpatients (n, %)
Age, mean (sd)
Age BD onset
Age ADHD onset
CGI-S, mean (sd)
CGAS, mean (sd)
CGI-I (6-month)
30 (49.2)
37 (60.7)
14.7 (2.6)
11.1 (2.9)
---------5.5 (.9)
41.6 (6.1)
2.4 (.6)
BD + ADHD
N=37
p
27 (73.0)
23 (62.2)
12.0 (2.9)
8.1 (2.8)
3.7 (1.1)
5.2 (.7)
38.6 (6.6)
2.1 (.7)
.035*
.948
.000*
.000*
-----.086
.024*
.027*
Masi et al., Bipolar Disord, 2006
BD with or without comorbid ADHD
BD
N=70
Comorbidity, n (%)
Gen. Anxiety Dis. 23 (37.7)
Sep. Anxiety Dis. 14 (22.9)
Panic Disorder
14 (22.9)
Social Phobia
19 (31.1)
Simple Phobias 6 (9.8)
Obsess. Comp. Dis. 33 (54.1)
Tic - TS
6 (9.8)
ODD-CD
23 (37.7)
Comorbid dis.
2.5 (1.6)
BD + ADHD
N=24
p
14 (37.8)
8 (21.6)
3 (12.5)
6 (16.2)
3 (8.1)
15 (16.1)
7 (18.9)
23 (62.2)
2.9 (1.4)
.840
.923
.606
.160
.941
.557
.328
.032*
.235
Masi et al., Bipolar Disord, 2006
Phenomenology of bipolar disorder
BD
N=61
BD + ADHD
N=37
Prevalent mood
Irritable, n (%)
22 (36.1)
Euphoric/elated, n (%) 39 (63.9)
23 (62.2)
14 (37.8)
Course
Chronic, n (%)
Episodic , n (%)
25 (67.6)
12 (32.4)
20 (32.8)
41 (67.2)
p
.021*
.002*
Masi et al., Bipolar Disord, 2006
COMORBIDITY OF CONDUCT DISORDER
AND BIPOLAR DISORDER IN REFERRED
CHILDREN AND ADOLESCENTS
Masi G. Milone AR, Manfredi A, Pari C,
Millepiedi S
J Child Adolesc Psychopharmacol 2007: 46:
1299-13
BD and/or CD lifetime comorbidity, n (%)
CD
N=106
BD
N=109
GAD
42 (39.6) 45 (41.3)
Sep. Anx. Dis. 24 (22.6) 30 (27.5)
Panic Disord.
6 (5.7)
21 (19.3)
Social phobia 28 (26.4) 32 (29.4)
Simple phobias 23 (21.7) 13 (11.9)
Depression
35 (33.0) 31 (28.4)
Obs.Comp. Dis. 16 (15.1) 54 (49.5)
ADHD
61 (57.5) 27 (24.8)
Subst. abuse
34 (32.1) 18 (16.6)
CD+BD
N=92
p
27 (29.3)
16 (17.4)
5 (5.4)
18 (19.6)
16 (17.4)
34 (37.0)
27 (29.3)
61 (66.3)
43 (46.7)
.176
.233
.000*
.271
.160
.655
.000*
.000*
.000*
Masi et al., J Child Adolesc Psychopharmacol, 2008
DEVELOPMENTAL DIFFERENCES
ACCORDING TO AGE AT ONSET IN
JUVENILE BIPOLAR DISORDER
G.Masi, G.Perugi, S.Millepiedi, M.Mucci, C.Toni,
N.Bertini, C.Pfanner, S.Berloffa, C.Pari
J Child Adolesc Psychopharmacol, 2006,16,679-685
Childhood and adolescent onset BD
Age, mean (sd)
Child.-onset
N=80
12.3 (2.9)
Adol.-onset
N=56
15.2 (1.8)
p
<.0001*
Age at onset BD
7.7 (2.1)
13.0 (1.4)
<.0001*
Gender, Males, n (%)
54 (67.5)
27 (48.2)
.02*
CGI-S (baseline)
5.2 (0.8)
5.1 (1.0)
ns
C-GAS (baseline)
41.4 (6.6)
42.8 (8.9)
ns
CGI-I (6 months)
2.4 (0.7)
2.3 (0.7)
ns
Masi et al. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2006
Childhood and adolescent onset BD
Child.-onset
N=80
Adol.-onset
N=56
34 (42.5)
46 (57.5)
43 (76.8)
13 (23.2)
Prevalent mood, n (%)
Elated mood
43 (53.8)
Irritable mood
37 (46.2)
32 (57.1)
24 (42.9)
ns
Mood and course, n (%)
Episodic Elated
22 (27.5)
Episodic Irritable
11 (13.7)
Chronic Elated
21 (26.2)
Chronic Irritable
26 (32.5)
27 (48.2)
16 (28.6)
6 (10.7)
7 (12.5)
.0007*
Course, n (%)
Episodic course
Chronic course
p
<.0001*
Masi et al. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2006
Childhood and adolescent onset BD
Child.-onset
N=80
Lifetime comorbidity, n (%)
Social Phobia
19 (24.3)
Panic Disorder
19 (23.7)
SAD
15 (55.5)
OCD
38 (47.5)
GAD
25 (31.3)
ADHD
31 (38.7)
Conduct Disorder
15 (18.7)
ODD
28 (35.9)
Total number
3.17 (1.4)
Extern.Disorders
1.92 (.80)
Anxiety Disorders
1.27 (1.1)
Adol.-onset
N=56
15 (26.8)
13 (23.2)
12 (44.4)
22 (39.3)
20 (35.7)
5 (8.9)
6 (10.7)
6 (10.7)
2.55 (1.4)
1.30 (.46)
1.25 (.99)
p
ns
ns
ns
ns
ns
.0001*
ns
.001*
.05*
.0001*
ns
Masi et al. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2006
THE CLINICAL PHENOTYPES OF JUVENILE
BIPOLAR DISORDER: TOWARD A
VALIDATION OF THE EPISODIC-CHRONIC
DISTINCTION
G.Masi, G.Perugi, C.Toni, S.Millepiedi, M.Mucci,
N.Bertini, HS Akiskal
Biological Psychiatry, 59, 603-610, 2006
Clinical Subtyping
Episodic
Chronic
CHRONIC (n=77, 56.6%)
(no clearly defined
episodes were apparent)
EPISODIC (n=59, 44.4%)
(episodes had to last at least 7 days, with
marked worsening of the clinical picture)
“Episodic” vs. “Chronic”
Mean age (sd)
Age of onset (sd)
Maales, n (%)
CGI-S (baseline)
C-GAS (baseline)
CGI-I (6 months)
Episodic
N=77
14.5 (2.5)
11.0 (2.9)
49 (63.6)
5.17 (1)
42.5 (8.8)
2.21 (.6)
Prevalent mood, n (%)
Euphoria
50 (64.9)
Irritability
27 (35.1)
Chronic
N=59
12.3 (2.9)
8.4 (2.9)
32 (54.2)
5.14 (.7)
41.3 (5.8)
2.53 (.7)
t or χ2
p
4.82
.000*
5.29
.000*
1.23
.268
.22
.845
.86
.391
-2.71
.008*
25 (42.4)
34 (57.6)
6.87
.009*
Masi et al., Biol Psychiatry, 2006
“Episodic” vs. “Chronic”
Episodic
Chronic
N=77
N=59
t or χ2
p
Lifetime comorbidity, n (%)
Social Phobia
22 (28.6)
12 (21.1)
.98
.323
Panic Disorder
20(26.0)
12 (20.4)
.59
.442
Separation Anxiety 17 (22.1)
10 (16.9)
.55
.457
Obsess-Comp Dis. 39 (50.6)
21 (35.6)
3.07
.078
Gener. Anx. Dis
24 (31.2)
21 (35.6)
.29
.586
ADHD
13 (1.9)
23(39.0)
8.38
.004*
ODD
14 (18.2)
20(33.9)
4.40
.036*
Conduct Dis.
7 (9.1)
14(23.7)
5.48
.019*
Anxiety Dis (tot)
1.6 (1.2)
1.3 (1.6)
1.38
.168
Extern. Dis (tot)
0.4(0.4)
1.0 (1.6)
4.36
.000*
Masi et al., Biol Psychiatry, 2006
In sintesi:
Fenotipo A (Severe Mood Dysregulation):
. Esordio precoce (infantile)
. Umore irritabile (<< elevato)
. Decorso cronico (<< episodico)
. Frequente DB NAS
. > comorbidità con dist. dirompenti del
comportamento (>> ADHD)
. Minore efficacia dei trattamenti
. Storia naturale (???)
In sintesi:
Fenotipo B:
- Esordio adolescenziale
- Minore comorbidità con ADHD
- Più frequente decorso episodico
- DB I o DB II (più raro DB NAS)
- Umore elevato
- < comorbidità con dist. dirompenti del
comportamento
- Migliore risposta ai trattamenti (?)
Percorsi evolutivi
Nel corso dello sviluppo alcuni bambini
modificano la loro sintomatologia, che può
avvicinarsi a quella classica, affettiva ed
episodica
In altri casi, essi possono mantenere in
adolescenza la loro sintomatologia “atipica”, e
possono essere inclusi nel più ampio concetto di
“bipolar spectrum”.
Una importante minoranza può seguire diversi
percorsi, verso disturbi dirompenti del
comportamento, o verso un disturbo depressivo.
Comparing Rates of Comorbidity
in Bipolar Cases
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
CMHC
Case
MGH
WASH-U
COBY
ADHD
ODD
CD
Anxiety
ANXIETY DISORDERS IN CHILDREN AND
ADOLESCENTS WITH BIPOLAR DISORDER:
A NEGLECTED COMORBIDITY
Masi G, Toni C, Perugi G, Mucci M, Millepiedi S,
Akiskal HS
(Can J Psychiatry, 2001, 46, 766-771)
Anxiety Disorders in children and adolescents
with Bipolar Disorder: a neglected comorbidity
SUBJECTS AND METHOD
43 inpatients and outpatients
Mean age, 14.8 (range 7-18)
Sex, males, 26 (60.5%)
Instrument: Diagnostic Interview for Children and
Adolescents-Revised (DICA-R)
DSM IV Diagnosis
Bipolar I
n=24, 55.8%
Bipolar II
n=19, 44.2%
(Masi et al., Can J Psychiatry, 2001)
Anxiety Disorders in children and adolescents
with Bipolar Disorder: number of comorbidities
None
1 Co-morbid Dis
2 o more
15 (34.9%)
18 (41.6%)
10 (23.5%)
Mean age at onset of comorbid Anxiety Disorders
in 43 children and adolescents with Bipolar
Disorder
ADHD
Separation Anxiety
Social Phobia
Generalized Anxiety Disorder
OCD
PD/Agoraphobia
4.2 (0.6)
6.1 (2.7)
6.6 (1.7)
8.6 (1.9)
9.6 (2.7)
10.3 (4.5)
Bipolar Disorder
12.3 (2.9)
(Masi et al., Can J Psychiatry, 2001)
Co-morbidity in child and adolescent-onset BD
Onset
Childhood
Adolescence
n=20
n=23
OCD
6 (30)
7 (30.5)
Social Phobia
5 (30)
6 (30.5)
PD/Agoraphobia
4 (20)
7 (30.4)
Separation Anxiety
3 (15)
4 (17.4)
Generalized Anxiety
4 (20)
4 (17.4)
10 (50)
7 (35.0)
2 (8.7)
5 (21.7)
Comorbid Disorders n(%)
ADHD/CD*
Pharm hypomania
(Masi et al., Can J Psychiatry, 2001)
* p<.05
CONCLUSIONI
La comorbidità con disturbi d’ansia è ampiamente
rappresentata in pazienti con disturbo bipolare ad
esordio precoce.
L’esordio dei disturbi d’ansia precede quello del
disturbo bipolare (fase iniziale “internalizzata”).
La probabilità di sviluppare un disturbo bipolare
aumenta nel caso di disturbi multipli di ansia.
La bipolarità ansiosa ad esordio precoce potrebbe
rappresentare un possibile specifico fenotipo
all’interno dello spettro bipolare.
IMPLICAZIONI CLINICHE
Necessità di cautela quando si valuta la opportunità
di un trattamento con antidepressivi in soggetti con
disturbi d’ansia gravi e multipli, specie se associati
ad instabilità dell’umore e/o familiarità per disturbi
affettivi ((ipo)mania iatrogena o stati misti)
Generalmente la Fobia Sociale precede gli episodi
(ipo)maniacali, e scompare quando gli episodi sono
in corso.
Il Disturbo di Panico ed il DOC, anche quando
precedono gli episodi (ipo)maniacali, possono
persistere o meno durante tali episodi.
OBSESSIVE-BIPOLAR COMORBIDITY:
FOCUS ON CHILDREN AND ADOLESCENTS
Masi G, Perugi G, Toni C, Millepiedi S, Mucci M,
Bertini N, Akiskal HS.
(J Affect Disord, 2004, 78, 175-183)
Comorbidità DB-DOC
OCD-BP
N=30
Age, mean (sd) 14.2 (3.1)
Sex (male),
18 (60.0)
Age onset BP 11.5 (3.1)
Age onset OCD 8.7 (2.6)
BD, Type II
15 (50.0)
Pharm.hypom. 9 (30.0)
Index Episode, n (%)
- Depressive
10 (33.3)
- (Hypo)mania 12 (40.0)
Mixed
8 (26.7)
BP
N=37
OCD
N=35
p
14.6 (3.4)
21 (56.7)
11.8 (3.0)
---11 (29.7)
8 (21.6)
13.9 (3.0)
26 (74.3)
---11.3 (2.2)
-------
ns
ns
ns
<.0001
.09
ns
13 (35.1)
17 (45.9)
7 (18.9)
----------
ns
(Masi et al., J Affect Disord., 2004)
IMPLICAZIONI CLINICHE
In bambini con esordio molto precoce di un
disturbo ossessivo-compulsivo dovrebbe essere
valutata, attraverso una attenta anamnesi
familiare e personale, ed attraverso una
valutazione del temperamento, la possibilità di
una vulnerabilità bipolare.
La possibilità di una ipomania iatrogena
dovrebbe essere ricercata, in particolare in
presenza di una comorbidità depressiva, o con
disturbi d’ansia multipli.
CLINICAL AND RESEARCH
IMPLICATIONS OF PANIC-BIPOLAR
COMORBIDITY IN CHILDREN AND
ADOLESCENTS
Masi G, Perugi G, Millepiedi S, Toni C, Mucci M, Bertini
N, Pfanner C, Berloffa S, Pari C, Akiskal K, Akiskal HS
Psychiatry Research 2007; 153 (1), 47-54.
Obiettivi Terapeutici
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
effetto antimaniacale
effetto antidepressivo
no „switching“
profilassi di episodi depressivi
profilassi di episodi maniacali
effetto antipsicotico acuto
effetto anti-aggressivo
effetto antisuicidario
effetto rapido
minori effetti collaterali
Opzioni terapeutiche nel disturbo bipolare:
Stabilizzatori dell’umore
• Litio (Li)
• Acido valproico (VPA)
• Associazione Li + VPA
• Carbamazepina o Oxcarbazepina
• Lamotrigina (depressione bipolare)
• Topiramato
• Gabapentin
• NB: mantenere il trattamento per almeno 12
mesi nelle forme lievi, 18-24 nelle più gravi
Sali di Litio in età evolutiva
Svantaggi
Vantaggi
Efficacia
ben
documentata
Letteratura
anche in età
evolutiva
Lento inizio di attività
(1-6 settimane)
Necessari
es.ematochimici
periodici
Possibile tossicità renale
e tiroidea
Tremore,
Poliuria e polidipsia
Nausea,
Aumento di peso,
Acne.
TRATTAMENTO : Litio
Dosaggio per livelli ematici 0.6-1.2 mEq/l (0.8-1)
Somministrazioni frequenti ? (due-tre volte/die)
Mantenimento a 0.6 mEq/l (?) (rischio di ricadute)
Controllo preliminare ed in itinere (3-4 mesi) della
funzionalità renale, cardiaca, tiroidea.
- Minore efficacia in soggetti pre-puberi?
TRATTAMENTO : Litio
A dosaggi terapeutici il litio inibisce il release
degli ormoni dalla tiroide, con innalzamento del
TSH ipofisario, che normalizza gli normoni
circolanti, ma può stimolare crescita tiroidea e
nodularità. Una tiroide già disfunzionante (es.
Hashimoto) può non compensare con TSH, con
conseguente ipotiroidismo.
Gli effetti del litio sulla tiroide sono generalmente
reversibili dopo sospensione del farmaco.
NB: anche acido valproico e quetiapina, da soli o
con litio possono ridurre funzionalità tiroidea.
TRATTAMENTO : Litio
Per il monitoraggio tiroideo, ottenere T3, T4, tSH
al primo dosaggio di litio, dopo 1 mese, dopo 3
mesi, poi ogni 6 mesi (ogni 3 mesi se si associa
acido valproico e/o quetiapina).
Con alto TSH effettuare ecografia tiroidea, ed
eventualmente iniziare l-tiroxina.
Non sospendere litio se l farmaco è efficace.
Lower suicide risk with long-term lithium
treatment
• Among 5647 patients (33473 patient-years of risk)
in 22 studies,
• suicide was 82% less frequent during lithiumtreatment (0.159 vs. 0.875 deaths/100 patientyears).
• the computed risk-ratio in studies with rates on/off
lithium was 8.85 (95% CI, 4.12-19.1; P<0.0001).
Tondo L, Hennen J, Baldessarini RJ Lower suicide risk with
long-term lithium treatment in major affective illness: a
meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2001 Sep;104(3):16372.
Azione terapeutica degli SSRI sull’espressione genica
Regolazione genicaParte I
Regolazione genicaParte II
Apoptosi
Sali di litio
Regolazione a lungo termine dell’espressione
genica e neuroprotezione
Li+ modula numerosi altri fattori di trascrizione
genica: per alcuni la regolazione avviene
selettivamente in specifiche aree cerebrali, quali i
lobi frontali, cruciali nella patofisiologia del DB.
Uno dei fattori piu’ interessanti e molto studiati e’
costituito dalla B-cell lymphoma protein 2 (bcl-2).
Alti livelli di questa proteina aumentano la
sopravvivenza neuronale dopo esposizione a stimoli
avversi
(ischemia)
e
promuovono
la
neurorigenerazione.
Sali di litio
Regolazione a lungo termine dell’espressione
genica e neuroprotezione
La soministrazione cronica sia di Li+ che di
acido valproico raddoppia i livelli di bcl-2 nei
lobi frontali e l’aumento delle cellule bcl-2
positive in strati II-III della corteccia frontale.
Numerose evidenze sia neuroradiologiche in
vivo che istologiche post-mortem, hanno messo
in evidenza gradi variabili di atrofia o
depauperamento neuronale nella corteccia
frontale dei pazienti bipolari.
Valproato in eta’ evolutiva
Vantaggi
Efficacia antimaniacale
documentata
Svantaggi
•
Efficacia a lungo termine
(profilassi) non documentata
•
Necessari es. ematochimici
periodici.
•
Possibile trombocitopenia e/o
alterazioni piastriniche
Letteratura su età
evolutiva
Possibilita’ di carico orale •
acuto
Possibile tossicità epatica
•
Associazione con ovaio policistico
•
Nausea, Vomito, Aumento di peso,
Sedazione, Tremore
Polyycystic Ovary Syndrome (PCOS)
La sindrome da ovaio policistico (anovulazione
cronica e iperandrogenismo, con o senza policisti
ovariche) è legata ad obesità, insulino-resistenza e
dislipidemia. La somministrazione di VPA
aumenta il rischio, in particolare in donne di
giovane età. Amenorrea, acne ed irsutismo
possono comparire nel primo mese di trattamento
(stimolo diretto sulla sintesi di androgeni ovarici?).
Evitare incremento ponderale
NB: sembra che il rischio sia >> per trattamento di
epilessia che per usi psichiatrici.
Carbamazepina in età evolutiva
Svantaggi
Vantaggi
Efficacia
antimaniacale
documentata da
studi controllati
(adulti)
• Pochissimi studi in età
evolutiva.
• Necessari es.
ematochimici periodici.
• Possibili dicrasie
ematiche, epatite tossica,
dermatite esfoliativa
• Nausea, Vomito.
Combination of Lithium and Divalproex sodium
in Pediatric Bipolar Symptoms Restabilization
Findling JAACAP 2006
TRATTAMENTO: Nuovi antiepilettici
Lamotrigina
Efficacia nelle depressioni bipolari (Chang eet al,
JAACAP 2006).
Uso clinico (monoterapia): 25 mg/die in settimana 1 e
2, 50 mg/die in settimana 3 e 4, 100 mg/die in settimana
5 e 6. Ulteriori incrementi ogni 2 settimane.
Incrementi più lenti in politerapie.
Gravi effetti dermatologici, più frequenti in bambini
(fino a 1-2%), s. di Stevens-Johnson e s. di Lyell.
Rischio >> in politerapia e/o con acido valproico.
TRATTAMENTO: Nuovi antiepilettici
Topiramato
Possibile utilizzazione in co-terapia con farmaci che
aumentano appetito, o in comorbidità con binge
eating disorder-bulimia (DelBello et al. 2008)
Uso clinico: inizio 25 mg/die, aumenti di 25 mg/die
ogni settimana, fino a 100/200 mg/die, 2-3 volte/die
Riduzione dell’appetito. Controlli di fundus oculi.
Talvolta peggioramento della impulsività.
Scarse evidenze di efficacia sul DB.
TRATTAMENTO: Nuovi antiepilettici
Oxcarbazepina: migliore tollerabilità di CBZ.
Comorbidità con disturbi dirompenti?
Lenta titolazione per ridurre gli effetti indesiderati.
Dose iniziale 300 mg, aumenti settimanali fino a
600-1200 mg/die, in due o tre somministrazioni.
Gabapentin: Indicazione nelle forme meno gravi,
in particolare comorbidità ansiosa (panico, FS).
Modulazione GABAergica (potenziamento di
sintesi e release, non azione diretta su recettori
GABA e reuptake).
Dose iniziale 200-300 mg/die, max 900-1500 mg.
Opzioni terapeutiche nel disturbo bipolare:
Antipsicotici
•
•
•
•
Olanzapina
Risperidone
Quetiapina
Aripiprazolo
• Clozapina
• Antipsicotici tipici (aloperidolo, clorpromazina)
• Mantenere l’associazione con stabilizzatore di umore
• Valutare la possibile sospensione dell’antipsicotico
• Monitorare aumento di appetito e di peso!
TRATTAMENTO
. In adolescenza frequenti i sintomi psicotici e/o
comportamenti distruttivi resistenti a mono-politerapie con stabilizzatori.
. Neurolettici: rischio di effetti extrapiramidali, in
particolare nel lungo termine.
. Efficacia di antipsicotici atipici: olanzapina,
risperidone, quetiapina, clozapina, aripiprazolo.
. Associazione stabilizzatori-antipsicotici atipici
nella fase acuta, poi solo stabilizzatori (quando
possibile).
Interazioni recettoriali degli antipsicotici
Olanzapina
Risperidone
Clozapina
Quetiapina
Aloperidolo
Ziprasidone
Aripiprazolo
Amisulpride
D1
D4
D2 -D3
5-HT2A
5-HT2C
5-HT1A
5-HT6
α1
α2
Musc
H1
Nuovi antipsicotici:
classificazione farmacodinamica
A
T2
A
T2
H
5-
H
5-
M1
5-HT
7
D2
α1
5-H
T1A
α1
Clozapina
Olanzapina
α2
5-HT2C
Quetiapina
T3
D2
H
5
D3
5-H
T6
Risperidone
Ziprasidone
H1
H
5A
T2
ANTAGONISTI
SELETTIVI D2-D3
Amisulpride
5-H
T1A
AGONISTI
DA-ERGICI
PARZIALI
Aripiprazolo
D3
D2
D2
D3
TRATTAMENTO: Antipsicotici atipici
Risperidone (Frazier et al., J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry, 1999),
Olanzapina (Frazier et al., J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry, 2001),
Clozapina (Masi et al., J Child Adolesc Psychopharmacol,
2002)
Quetiapina (Del Bello et al., J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry, 2002).
Aripiprazolo (Biederman et al., CNS Spectrums, 2004)
Sindrome Metabolica
•
•
•
•
•
Obesità
Ipertensione
Ipertrigliceridemia
Low HDL colesterolo
Iperglicemia
[3 or più]
Monitoraggio consigliato
•
•
•
•
•
•
•
Anamnesi personale e familiare (baseline)
Attività fisica, dieta (baseline + ogni visita)
Peso, BMI (baseline + ogni visita)
Pressione arteriosa, frequenza cardiaca (baseline, 3 mesi)
Glicemia, colesterolo, trigliceridi (baseline, ogni 3 mesi)
TSH (baseline, 12 mesi)
(PRL baseline, 3 mesi)
• Controlli mensili per pazienti ad alto rischio (es. Obesi,
rapido aumento di peso, familiarità per diabete, soprattutto
con clozapina e olanzapina)
Monitoraggio consigliato
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fare colazione tutti i giorni
Sostituire bevande dolci con acqua
Piccole porzioni in piccoli piatti
Mangiare lentamente, bevendo molto durante i pasti
Evitare condimenti
Evitare spuntini, se non con frutta o verdura
Consumare 25-30 grammi di fibre solubili al giorno
30-60 minuti di attività fisica al giorno
Fast food non più di 1 volta alla settimana
Evitare i cibi grassi
TV o computer non più di 2 ore al giorno
Depressione Bipolare
• Treat the illness, not the episode!!
• Stabilizzatori (monoterapia o combinazione)
– Litio
– Lamotrigina
– (Valproato)
• Antipsicotici atipici (quetiapina, aripiprazolo)
• Antidepressivi (solo sotto copertura!)
• Psicoterapia
Quetiapina nella depressione bipolare
Calabrese et al., 2005
PHARMACOLOGICAL RESPONSE IN
JUVENILE BIPOLAR DISORDER SUBTYPES:
a naturalistic retrospective examination
G.Masi, G.Perugi, S.Millepiedi, M.Mucci,
C.Pfanner, S.Berloffa, C.Pari , A.Gagliano,
F. D’Amico, H.S. Akiskal
(Psychiatry Res, 2009)
Il Campione
• 266 bambini e adolescenti con diagnosi di
disturbo bipolare,
• età 8-18 anni , età media 13.8 ± 2.8 aa
• 158 maschi e 108 femmine,
• 159 ad esordio prepubere, 107 ad esordio postpubere (età media all’esordio 10.3 ± 2.9 aa)
• 117 pazienti ricoverati, 149 ambulatoriali
• Criterio di inclusione: almeno un episodio
maniacale o misto secondo i criteri del DSM-IV
• Criteri di esclusione: Ritardo Mentale Disturbo
Pervasivo dello Sviluppo, Disturbi Psicotici
• I
266
pazienti
sono
stati
trattati
naturalisticamente
dapprima
con
una
monoterapia con VPA (n=158, 59.4%), litio
(n=90, 33.8%) e antipsicotici atipici (n=18,
6.8%).
• Tra i 158 pazienti trattati con VPA, 94 (59.5%)
sono rimasti in monoterapia, mentre 64 (40.5%)
hanno ricevuto un trattamento concomitante con
un altro farmaco antimaniacale (litio e/o
antipsicotici atipici).
• Tra i 90 pazienti trattati con Litio, 43 (47.8%)
sono rimasti in monoterapia, mentre 47 (52.5%)
hanno ricevuto un trattamento concomitante con
un altro farmaco antimaniacale (VPA e/o
antipsicotici atipici).
Children and adolescents with BD firstly treated with lithium, or VPA or antipsychotics
_________________________________________________________________________
VPA
N=158
Gender (males) , n (%) 92 (58.2)
Inpatients, n (%)
69 (43.7)
Age, mean (sd)
13.3 (2.9)
Age onset, mean (sd)
9.5 (3.1)
CGI-S (bas.), mean (sd) 5.3 (.8)
C-GAS (bas.), mean (sd) 40.4 (5.2)
BD Type I, n (%)
55 (34.8)
BD Type II, n (%)
71 (44.9)
BD Type NOS, n (%)
32 (20.2)
Chronic course, n (%) 72 (45.6)
Irritable mood, n (%)
72 (45.6)
Psychotic sympt., n (%) 36 (22.8)
CGI-I, mean (sd)
Responders, n (%)
Li
N=90
At. Antips.
N=18
54 (60.0)
38 (42.2)
14.7 (2.2)
11.1 (3.0)
5.5 (.9)
39.7 (5.8)
41 (45.5)
35 (38.9)
14 (15.5)
27 (30.0)
44 (48.9)
27 (30.0)
12 (66.7)
10 (55.5)
13.8 (3.6)
9.9 (3.1)
5.6 (.6)
38.6 (3.5)
9 (50.0)
4 (22.2)
5 (27.8)
11 (61.1)
7 (38.9)
7 (38.9)
2.5 (.8)
2.4 (.9)
89 (56.3) 54 (60.0)
F/χ2 (df) p
.5 (2)
1.1 (2)
7.5 (265)
7.8 (265)
2.3 (265)
1.2 (265)
3.7 (2)
3.8 (2)
1.7 (2)
8.8 (2)
.7 (2)
3.1 (2)
2.3 (.7) .7 (265)
10 (55.5) .3 (2)
.780
.578
.000*a
.000*a
.100
.302
.160
.151
.419
.012*
.714
.211
.476
.841
Children and adolescents with bipolar disorder receiving valproic acid in
mono-therapy or needed an associated antimanic medication.
VPA mono
N=94 (59.5%)
Gender (males) , n (%)
Inpatients, n (%)
Age, mean (sd)
Age at onset, mean (sd)
CGI-S (basel.), mean (sd)
C-GAS (basel.), mean (sd)
CGI-I, mean (sd)
BD Type I, n (%)
BD Type II, n (%)
BD Type NOS, n (%)
Chronic course, n (%)
Irritable mood, n (%)
Psychotic sympt., n (%)
51 (54.3)
35 (37.2)
13.2 (3.0)
10.3 (2.9)
5.0 (.8)
42.1 (5.2)
2.3 (.7)
19 (20.2)
56 (59.6)
19 (20.2)
39 (41.5)
40 (42.5)
7 (7.4)
VPA+other
N=64 (40.5%) F/χ2 (df)
p
41 (64.1)
34 (53.1)
13.3 (2.8)
9.4 (2.9)
5.7 (.7)
37.9 (4.3)
2.7 (.8)
1.1 (1)
3.3 (1)
-.2 (156)
1.9 (156)
-5.7(156)
5.3 (156)
-3.2 (156)
.288
.070
.833
.057
.000*
.000*
.001*
36 (56.2)
15 (23.4)
13 (20.3)
33 (51.6)
32 (50.0)
29 (45.3)
20.2 (1)
18.7 (1)
.03 (1)
1.2 (1)
.6 (1)
28.9 (1)
.000*
.000*
.852
.278
.447
.000*
Children and adolescents with bipolar disorder receiving valproic acid in
mono-therapy or needed an associated antimanic medication.
VPA mono
VPA+other
N=94 (59.5%) N=64 (40.5%) F/χ2 (df)
p
Lifetime comorbidity, n (%)
Generalized anxiety disorder
Separation anxiety disorder
Panic disorder
Social phobia
Simple phobia
Obsess-Compuls. disorder
ADHD
Opposit.-Defiant disorder
Conduct disorder
45 (47.9)
29 (30.9)
28 (29.8)
28 (29.8)
20 (21.3)
33 (35.1)
29 (30.9)
25 (26.6)
14 (14.9)
18 (28.1)
9 (14.1)
11 (17.2)
18 (28.1)
5 (7.8)
22 (34.4)
25 (39.1)
20 (31.2)
20 (31.2)
5.4 (1)
5.0 (1)
2.6 (1)
.002 (1)
4.2 (1)
.006 (1)
.8 (1)
2.0 (1)
5.1 (1)
.020*
.025*
.106
.962
.040*
.940
.369
.648
.024*
Total number (sd)
Disruptive Behavior Disorders
Anxiety Disorders
2.7 (1.2)
.7 (.8)
1.9 (1.4)
2.4 (1.2)
1.0 (.9)
1.4 (1.3)
1.5 (156)
-2.2 (156)
2.3 (156)
.125
.029*
.025*
.005 (1)
.945
Pharmacotherapy, n (%)
Antidepressants
VPA
Lithium
Atypical antipsychotics
Psychostimulants
Psychotherapy
35 (37.2)
94 (100)
--------------9 (9.6)
41 (43.6)
25 (39.1)
64 (100)
22 (34.4)
50 (78.1)
12 (18.8)
24 (37.5)
.2 (1)
.4 (1)
.153
.547
Confronto tra gruppi di Bambini e Adolescenti con DB in monoterapia con
litio e con associazione di altro farmaco antimaniacale
Lithium mono
N=43 (47.8%)
Gender (males) , n (%)
28 (65.1)
Inpatients, n (%)
17 (39.5)
Age, mean (sd)
15.2 (2.2)
Age onset, mean (sd)
11.6 (2.7)
CGI-S (bas.), mean (sd)
5.3 (.8)
C-GAS (bas.), mean (sd) 40.4 (5.1)
CGI-I, mean (sd)
2.1 (.6)
BD Type I, n (%)
21 (48.8)
BD Type II, n (%)
18 (41.9)
BD Type NOS, n (%)
4 (9.3)
Chronic course, n (%) 10 (23.2)
Irritable mood, n (%)
21 (48.8)
Psychotic sympt., n (%) 16 (37.2)
Lithium+other
N=47 (52.2%)
26 (55.3)
21 (44.7)
14.2 (2.1)
10.5 (2.5)
5.7 (.9)
39.0 (6.4)
2.7 (1.0)
20 (42.5)
17 (36.2)
10 (21.3)
17 (36.2)
23 (48.9)
11 (23.4)
F/χ2 (df)
.5 (1)
.08 (1)
2.2 (88)
2.0 (88)
-2.2(88)
1.1 (88)
-3.4 (88)
.2 (1)
.1 (1)
1.6 (1)
1.2 (1)
.04 (1)
1.4 (1)
p
.464
.779
.030*
.048*
.029*
.257
.000*
.699
.736
.202
.269
.840
.231
Confronto tra gruppi di Bambini e Adolescenti con DB in monoterapia con litio e
con necessità di associazione di altro farmaco antimaniacale
Lithium mono
N=43
Lifetime comorbidity, n (%)
General. anxiety dis.
10 (23.2)
Separat. anxiety dis.
11 (25.6)
Panic disorder
13 (30.2)
Social phobia
7 (16.3)
Simple phobia
6 (13.9)
Obsess-Compuls. Dis.
22 (51.2)
ADHD
9 (20.9)
Opposit.-Defiant Dis.
7 (16.3)
Conduct disorder
8 (18.6)
Total number (sd)
Disrupt.Behavior Dis.
Anxiety Disorders
2.3 (1.7)
.5 (7)
1.7 (1.6)
Lithium+other
N=47
F/χ2 (df)
11 (23.4)
9 (19.1)
6 (12.8)
10 (21.3)
2 (4.2)
18 (38.3)
21 (44.7)
14 (29.8)
6 (12.8)
.05 (1)
.2 (1)
4.2 (1)
.1 (1)
1.5 (1)
1.0 (1)
4.7 (1)
1.6 (1)
.2 (1)
2.0 (1.3)
.8 (.7)
1.2 (1.0)
.9 (88)
-2.0 (88)
1.8 (88)
p
.816
.632
.077
.737
.213
.310
.030*
.206
.637
.347
.045*
.076
Predittori di scarsa risposta alla monoterapia (VPA, Li)
comuni ai due gruppi:
-Maggiore gravità del disturbo (CGI-Severity)
-Comorbidità con Disturbi Dirompenti
Predittori di scarsa risposta alla monoterapia
nel gruppo VPA (158 soggetti):
- Disturbo Bipolare tipo I (ma non DB II)
- Sintomi psicotici
- Comorbidità con Disturbo della Condotta (non ADHD)
- Assenza di comorbidità ansiosa (> GAD, SAD, Fobie)
Predittori di scarsa risposta alla monoterapia
nel gruppo Litio (90 soggetti):
- Età inferiore
- Esordio più precoce
- Comorbidità con ADHD (non Disturbo della Condotta)
- (Non DB tipo I o sintomi psicotici!)
Predictors of Treatment non response to VPA
(Stepwise logistic regression, Backward procedure)
Variables in equation
Absence of comorbid GAD
CGI Severity Baseline
Psychotic symptoms
Comorbid conduct disorder
Odd Ratio (CI 95%)
3.36 (2.21-4.42)
3.18 (2.10-4.22)
2.51 (1.53-3.49)
2.36 (1.30-3.32)
Model χ2 =13.6, p= .003
Predictors of Treatment non response to lithium
(Stepwise logistic regression, Backward procedure)
Variables in equation
Chronic course
CGI Severity Baseline
Comorbid ADHD
Odd Ratio (CI 95%)
3.36 (2.21-4.42)
3.28 (2.30-4.36)
3.22 (2.19-4.32)
Model χ2 =14.7, p= .003
Conclusioni (I)
Candidati alla terapia con acido valproico
1) Soggetti prepuberi
2) Soggetti con comorbidità ADHD
3) Soggetti con decorso cronico
4) Soggetti con comorbidità ansiosa
5) Soggetti con DB tipo II
Candidati alla terapia con litio
1) Soggetti adolescenti
2) Soggetti con decorso episodico
3) Soggetti con sintomi psicotici
4) Soggetti con disturbo della condotta
5) Soggetti con DB tipo I
Children and adolescents with bipolar disorder (BD) who received two mood
stabilizers (n=20), or one mood stabilizer and an atypical antipsychotic (n=79),
or two mood stabilizers with an atypical antipsychotic (n=12).
VPA+Li
1 MS+AA 2 MS+AA
N=20
N=79
N=12
F/χ2 (df)
p
Gender (males) , n (%) 13 (65)
43 (54.4)
11 (91.7)
6.3 (2)
.044*
Inpatients, n (%)
3 (15)
46 (58.2)
6 (50)
11.9 (2)
.003*
Age, mean (sd)
13.9 (2.8) 13.8 (2.5)
12.8 (2.7)
.8 (110)
.430
Age onset, mean (sd) 9.5 (3.2) 10.2 (2.7)
9.2 (2.7)
1.0 (110) .369
CGI-S (bas.), mean (sd) 5.5 (.6)
5.7 (.8)
5.8 (1.0)
.7 (110)
.510
CGI-I, mean (sd)
2.6 (1.0)
2.7 (.9)
2.9 (.9)
.4 (110)
.670
C-GAS(bas.),mean(sd) 39.6 (4.5) 38.1 (5.5)
38.2(5.4)
.6 (110)
.529
BD Type I, n (%)
11 (55)
41 (51.9)
4 (33.3)
1.6 (2)
.441
BD Type II, n (%)
7 (35)
20 (25.3)
5 (41.7)
1.8 (2)
.405
BD Type NOS, n (%) 12 (60)
18 (22.8)
3 (25)
10.7 (2)
.005*
Chronic course, n (%) 13 (65)
34 (43.0)
3 (25)
5.3 (2)
.071
Irritable mood, n (%) 9 (45)
41 (51.9)
5 (41.7)
.6 (2)
.727
Psychotic sympt., n (%) 8 (40)
29 (36.7)
3 (25)
.8 (2)
.675
Responders, n (%)
11 (55)
36 (45.6)
3 (25)
2.8 (2)
.252
Conclusioni (II):
Efficacia delle politerapie
- Nei soggetti non responders alla monoterapia con uno
stabilizzante (VPA o litio) l’associazione con l’altro
stabilizzatore risultava efficace nel 55% dei casi, in
assenza di aggiunta di farmaco antipsicotico
-Nei soggetti non responders alla monoterapia con uno
stabilizzante (VPA o litio), l’aggiunta di un farmaco
antipsicotico atipico era efficace nel 45.6% dei casi.
-In sintesi:
-Il primo stabilizzatore è efficace in circa il 50% dei casi
- L’aggiunta del secondo antimaniacale (stabilizzatore o
antipsicotico atipico) consente il recupero di altri 2025% di responders.
Conclusioni: 1° episodio depressivo
Se un bambino adolescente ha un chiaro
disturbo bipolare ed è depresso, una
monoterapia antidepressiva è controindicata, ma
non è certo che uno stabilizzante protegga.
Se il bambino-adolescente ha una depressione ed
una familiarità bipolare, discutere con i familiari
i rischi vs. benefici nel lasciare la depressione
non trattata.
Il rischio di sviluppare un disturbo bipolare è <
del rischio di rimanere depresso.
Associare psicoterapie individuali/familiari
Conclusioni: Disturbo d’ansia
Che fare con un bambino con un disturbo
d’ansia ed una familiarità bipolare?
La risposta al trattamento con SSRI è buona.
Si dovrebbe rinunciare a qualcosa di
probabilmente efficace per qualcosa di
possibilmente dannoso?
Necessità di monitoraggio attento di segni
ipomaniacali.
Quesiti (aperti?)
• Nella depressione unipolare ad esordio precoce è
più elevato il rischio che si tratti dell’esordio DB
• In gruppi ad alto rischio (familiarità) sintomi e
disturbi d’ansia multipli predicono un più alto
rischio BD
• In questi casi il trattamento con antidepressivi può
presentare dei rischi
• I dati sulla efficacia del trattamento della
depressione bipolare, anche in adulti, indicano
modesta efficacia (in età evolutiva dati <<<).
• E’ peggio lasciare una depressione non trattata o
rischiare di precipitare uno switch (ipo)maniacale?
CLINICA E TRATTAMENTO DEI
DISTURBI DELL’UMORE
Gabriele MASI
IRCCS Stella Maris
Istituto di Neuropsichiatria Infantile,
Calambrone (Pisa)
Linea di Ricerca di Psicopatologia e Psicofarmacologia
dell’Età Evolutiva
Paris, 1885
Unipolar
Depression
Arles, 1888
Mood Switching
(looks like a flight
into health!)
Auvers sur Oise, 1890
Stage of
Complications
Disturbi dell’umore
Monopolari:
- Disturbo depressivo maggiore:
(episodio depressivo maggiore)
- Distimia (umore depresso per 1 (2 in adulti) anni)
Bipolari
- Disturbo bipolare I, II, NOS, ciclotimico
(Episodio maniacale, episodio ipomaniacale,
episodio misto)
Disturbi dovuti a
. Condizioni mediche generali
. Sostanze
. NAS
DEPRESSIONE
Prevalenza 1-2% nei bambini
3-4% negli adolescenti
Rapporto M/F bambini 1:1
adolescenti 1:2
Il 50% degli adulti depressi riferisce il I° episodio
depressivo a prima di 18 anni (non sempre
riconosciuto): continuità tra età evolutiva ed adulti.
Nel 2002 il 2.8 per mille dei soggetti di età inferiore a
18 anni ha ricevuto un farmaco antidepressivo.
Progressiva riduzione: in 2006-2007 circa 2 per mille
Nei 2/3 soggetti di età compresa tra 14 e 17 anni
Prevalenza (per 1000 abitanti) della prescrizione
di PSICOFARMACI nel periodo 1999-2006
1999
0-17 1.48
>=18 43.55
Tot. 36.91
2000
1.62
48.62
41.21
2001
2.79
73.28
62.14
2002
2.82
77.38
65.43
2003
2.50
73.56
62.15
2004
2.22
76.79
64.77
2005
1.99
79.88
67.72
2006
1.76
79.49
67.35
Fonte: Progetto ARNO – Osservatorio sulla prescrizione
farmaceutica pediatrica; CINECA, Consorzio
Interuniversitario Calcolo Automatico e Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” (Laboratorio per
la Salute Materno Infantile)
DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE
- Episodi depressivi maggiori (almeno due settimane), con:
umore depresso o irritabile
ridotto interesse o piacere in attività prima interessanti
riduzione (aumento) dell'appetito e/o del peso corporeo
disturbo del sonno (riduzione, aumento, inversione, ecc.)
agitazione o rallentamento psicomotorio visibile
faticabilità, perdita di energia
sentimenti di indegnità o colpa
difficoltà di concentrazione, pensiero, decisione
pensieri di morte ricorrenti, ideazione suicidaria
- Compromissione funzionale significativa
DISTURBO DISTIMICO
Disturbo stabile della durata di almeno due anni (un
anno nei bambini), caratterizzato da:
disturbo dell'alimentazione
disturbo del sonno
faticabilità, scarsa energia
bassa autostima
difficoltà di concentrazione o nel prendere decisioni
sentimento di disperazione
Esordio più precoce, lunga durata (fino a 3-4 anni)
Porta di ingresso verso altri disturbi dell’umore (es.
depressione maggiore, depressione doppia, d. bipolare)
Effetto di interferenza determinato dalla lunga durata
Total Males
(100) (57)
Depress
69 37(65%)
Irritability 86 47(82%)
Guilt
61 30(53%)
Females
(43)
32(74%)
39(91%)
31(72%)
Anhedon 53 31(54%) 22(51%)
Fatigue
73 43(75%) 30(70%)
Concentr 58 37(65%) 21(49%)
Hyperact 45 29(51%) 17(39%)
Hypoactiv 17
9(16%) 8(19%)
Insomnia 45 25(44%) 20(46%)
Hypersomn 10
4(7%)
6(14%)
Red appet 29 18(32%) 11(26%)
Incr appet 12
7(12%)
5(12%)
Death th
31
Self-image 79
Hopeless 52
Child
Adol
(36)
(64)
27(75%) 42(65%)
31(86%) 55(86%)
24(67%) 37(58%)
12(33%)
30(83%)
19(53%)
15(42%)
3(8%)
16(44%)
2(5%)
11(30%)
2(5%)
41(64%)*
43(67%)
39(61%)
31(48%)
11(17%)
29(45%)
8(12%)
18(28%)
10(16%)
20(35%) 17(39%)
5(14%) 32(50%)*
46(81%) 33(77%)
30(83%) 49(76%)
30(53%) 22(51%)
16(44%) 36(56%)
(Masi et al., Can J Psychiatry, 2003)
I livelli di gravità
–
Depressione lieve
• Sintomatologia (solo alcuni sintomi)
• Funzionamento (attività possibili, ma con fatica)
–
Depressione moderata
• Sintomatologia (presenti molti sintomi)
• Funzionamento (impedite alcune/molte attività)
–
Depressione grave
•
•
•
Sintomatologia (presenti quasi tutti i sintomi)
Funzionamento (impedite tutte o quasi le attività)
(con sintomi psicotici congrui o incongrui)
DEPRESSIONE
Negli ultimi decenni incremento della frequenza delle
forme meno gravi e ad esordio più precoce.
PERCHE’?
- Maggiore sensibilità diagnostica
- Abbassamento di soglia di richiesta di consultazione
- Maggiori frequenza di condizioni che favoriscono il
passaggio dalla vulnerabilità biologica latente alla
depressione clinica in bambini predisposti.
Es: Richieste e prestazioni scolastiche possono
favorire manifestazioni depressivo-ansiose, alcune
parafisiologiche, altre più chiaramente patologiche.
SINTOMI DEPRESSIVI IN ETA’ PRESCOLARE
- Tristezza, irritabilità
- Apatia, rallentamento
- Scarsa comunicazione verbale
- Scarsa mimica facciale
- Scarso contatto visivo
- Appiattimento degli affetti
- Scarsa (eccessiva) quantità di movimento
- Disturbo del sonno/appetito
- Lamentele somatiche
- Scarso interesse nel gioco
- Tendenza all’evitamento sociale
- Aggressività
- Pianto
Quando la crisi adolescenziale può essere un
disturbo psichiatrico?
Anedonia, passività, sentimenti di inferiorità, perdita di
energia, stanchezza, preoccupazioni intense per
l’aspetto fisico, isolamento sociale, pensieri di morte,
suicidaria
Reazioni aggressive e passaggi all’atto: fughe da casa o
da scuola, comportamenti antisociali, condotte
pericolose, condotte autolesive. Uso di alcool o sostanze.
Sintomi psicotici: deliri ed allucinazioni “affettive”
Cambiamento intenso rispetto al passato, egosintonico o
egodistonico
VARIANTI CLINICHE
- Depressione psicotica (deliri ed allucinazioni): > gravità,
> resistenza ai trattamenti, > rischio bipolare, > familiarità.
- Depressione bipolare(mista): nell’ambito di disturbo
bipolare, spesso a rapidi cicli o con stati misti, >> rischio
suicidario, > rischio di dipendenza da sostanze; predittori?
- Depressione atipica: elevata sensibilità al rifiuto, letargia,
ipersonnia, aumento di appetito e peso, peggioramento
serale, ricerca di carboidrati; ansia; componente istrionica.
- Depressione stagionale: ricorrenze stagionali, episodiche,
caratteristiche simili a d. atipica (< sensibilità sociale).
COMORBIDITA’
Il 50-70% dei bambini/adolescenti depressi presenta altri
disturbi psichici (nel 20-40% più di due)
- Disturbi d'ansia: 60%
- Disturbo oppositivo-provocatorio, condotta: 30%
- ADHD: 20-30%
- Distimia: 20-30%
- Disturbo ossessivo-compulsivo: 10%
- Abuso di sostanze: 10-30%
- ……...
Le diverse forme di comorbidità individuano sottotipi
specifici per espressività, prognosi e trattamento.
DIAGNOSI
- Anamnesi (familiare, personale, scolastica, storia medica,
eventi vitali, risorse e vulnerabilità psicosociali).
- Intervista clinica con soggetti e genitori (K-SADS, DICAR, DISC); scarsa concordanza tra resoconti di bambini e
genitori (es. sintomi internalizzati vs. esternalizzati)
- Valutazione delle possibili comorbidità (ansiosa,
esternalizzata, episodi ipomaniacali pregressi, ecc.)
- Strumenti di valutazione funzionale globale (impatto
sulla vita quotidiana) (es. C-GAS)
- Rating scales, autovalutazione (CDI) o eterovalutazione
(CDRS), sensibili al cambiamento (gravità, andamento
clinico, risposta ai trattamenti) (SCREENING).
PROGNOSI
Aumento del rischio di suicidio, dipendenza da
sostanze, malattie fisiche, esposizione ad eventi
vitali negativi, cattivo adattamento psicosociale.
La prognosi è condizionata da:
- età di esordio, ritardo di diagnosi
- gravità clinica
- comorbidità (es. con disturbi esternalizzanti)
- contesto familiare (aspetti sociali e psichiatrici)
- condizioni socio-economiche
- eventi vitali sfavorevoli
STORIA NATURALE
- Durata (episodio depressivo): fino a 6-9 mesi
- Guarigione: 90% entro 1-2 anni (media 3-4 mesi)
- Cronicizzazione: 10% (diagnosi e trattamento)
- Guarigioni parziali (ansiosa o apatico-anedonica)
- Recidive (40-50% a 5 anni): ambiente, esordio,
gravità di episodi precedenti, comorbidità, terapie.
- Depressione doppia (depressione cronica più lieve
con periodiche acutizzazioni)
- Disturbo bipolare (20-30% a 5 anni?): familiarità
FREQUENZA DEL DISTURBO
BIPOLARE 10 ANNI DOPO
DEPRESSIONE PREPUBERALE
Depressione
prepuberale
(n = 72)
Bipolare I o II
48.6%
Bipolare I
33.3%
Bipolare II
15.3%
Controlli
normali
(n = 28)
7.1%
0
7.1%
P
Value
.0001
.001
.34
• Mania in un genitore o in un nonno è un fattore
predittivo di evoluzione bipolare (P=0.02)
Geller et al. Am J Psychiatry. 2001;158:125-7.
Triggers for Assessment
• Early onset depression
– Especially atypical, psychotic, acute onset, recurrent
• Episodic irritability and aggression
– Especially embedded in changes in mood & energy
• Family history of bipolar
• Episodic presentation of symptoms (inc. attention
problems and high energy)
• Destabilization on medications
cf. “Index of Bipolarity” in adults; Sachs et al.
Depressione Bipolare
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Rallentamento, catatonia
Anergia-ipersonnia (depressione atipica)
Depressione irritabile-labile
Depressione mista (faticabilità, tristezza,
eccitazione ed attivazione sessuale)
Depressione resistente
Rapida ricorrenza o ciclicità
Associazione con multipli disturbi d’ansia
Familiarità bipolare
Generalmente diagnosi tardiva!
Comportamento suicidario
Comportamento autolesivo con lo scopo di uccidersi
– Comprende i tentativi di suicidio ed i suicidi
completati
– La finalità può essere esplicita o inferita
– I tentativi possono avere diversi livelli di letalità
– Sono esclusi atti autolesivi sensa finalità di
uccidersi (es. tagli, bruciature, graffi, ecc)
“Suicidalità”:
una categoria più ampia
• Pensieri suicidari
– Incostanti
– Vaghi
– Senza pianificazione
– Ricorrenti
– Persistenti, pervasivi
– Con pianificazione
Suicidalità
• Atti preparatori finalizzati ad un tentativo
- Interrotti dal soggetto
- Interrotti da altri
- Esitati in un tentativo di suicidio
Suicidalità
• Tentativo di suicidio
ƒInterrotto dal soggetto
ƒInterrotto da altri
ƒ Realizzato
–Senza implicazioni mediche
–Con implicazioni mediche (+/- gravi)
–Con morte (suicidio)
Adolescent suicidality in the U.S. (10-17ys)
N per 100,000
Suicide ideation
16,000
Suicide attempt
8,000
Suicide attempt with
medical treatment
3,000
Suicide
4.7
RISCHIO SUICIDARIO
Seconda-terza causa di morte tra 14 e 25 anni.
12% della mortalità in adolescenza in USA.
In Italia (ISTAT) il suicide rate nei maschi di 1519 anni è passato da 27.3 per milione (1969) a
48.3 (1994), mentre è sceso nelle femmine da 23.2
a 10.8. Il massimo del rischio suicidario maschile
è nel nord Italia (57.1).
RISCHIO SUICIDARIO
Fattori di rischio suicidario:
- pregressi tentativi
- depressione bipolare
- depressione psicotica
- depressione unipolare
- disturbo di personalità (“vuoto”, impulsività)
- dipendenza da sostanze
- depressione con disturbo della condotta
- calo scolastico
- familiarità (depressione, suicidio)
- famiglie violente, impulsive, abuso familiare
- relazioni patologiche (grado di comunicazione)
- eventi vitali
IL TRATTAMENTO DELLA
DEPRESSIONE
TRATTAMENTO: intervento educativo
Forme lievi, esordio precoce e recente
. Incontri non strutturati di sostegno
. Alleanza terapeutica con bambino e famiglia
. Spiegazione del significato dei sintomi
. Impatto dei sintomi sulla qualità della vita
. Strategie di coping
. Gestione dei sensi di colpa
. Rapporti con scuola-insegnanti (fobie scolari)
. Ipotesi e obiettivi del trattamento
TRATTAMENTO: intervento educativo
Il 20-25% dei soggetti migliora dopo una
breve fase di chiarificazione empatica, con
rassicurazioni, colloqui con il bambino,
indicazioni ai genitori ed altri parenti, consigli
ad insegnanti.
In una parte dei soggetti questo intervento può
essere risolutivo, in altri il miglioramento è
transitorio.
TRATTAMENTO: psicoterapie
Interventi individuali, di gruppo, familiari.
L’intervento psicoterapeutico è efficace nel 45-65%
dei soggetti trattati.
Necessità di porsi dei limiti temporali (3 mesi?) per
la valutazione di efficacia.
Predittori di minore efficacia (es. gravità)
Ruolo nella prevenzione di ricadute?
Integrazione psicoterapia - farmacoterapia
TRATTAMENTO: psicoterapie
Predittori negativi di efficacia:
gravità della depressione,
associazione con disturbo della condotta,
depressione bipolare,
depressione psicotica,
cronicità o elevata ricorrenza,
familiarità positiva specifica o aspecifica
TRATTAMENTO: psicoterapie
Predittori negativi di efficacia:
gravità della depressione,
TADS Study (2006): nella depressione moderata il
trattamento combinato (farmaci+psicoterapia) è più
efficace dei trattamenti singoli, nella depressione
grave/gravissima non c’è differenza.
ADAPT Study (2007): in adolescenti resistenti
all’intervento psicosociale: farmaci + psicoterapia e
farmaci + supporto aspecifico non differiscono.
TORDIA (2008): meglio farmaci + psicoterapia
QUINDI:
La depressione è un disturbo non raro, determina
sofferenza soggettiva, è invalidante sul piano
funzionale e sociale, con possibile evoluzione
negativa, talvolta mortale
Non tutti i bambini ed adolescenti rispondono in
modo soddisfacente ad interventi educativi,
psicologici e sociali
La valutazione dei rischi della farmacoterapia va
confrontata con i rischi del disturbo depressivo non
adeguatamente trattato (rapporto rischi/benefici)
Azione dei farmaci antidepressivi
Potenziamento di trasmissione 5HT, NA, (DA)
Molti farmaci antidepressivi, ma un numero limitato
di meccanismi d’azione:
- riduzione della distruzione del trasmettitore
- inibizione della ricaptazione
- azione diretta sul recettore post-sinaptico
- azione su autorecettori inibitori presinaptici, (downregulation) con disinibizione del rilascio (giorni)
- azione sui recettori postsinaptici (down-regulation)
(giorni)
Meccanismo di azione degli SSRI
Decorso temporale di 3 effetti dei farmaci
antidepressivi
Azione terapeutica degli SSRI
sull’espressione genica
Quindi al termine della trasmissione extra ed
intracellulare c’è la sintesi di nuove proteine.
Perché tale sintesi è così importante nalla
comprensione della patologia e della cura?
Le proteine che vengono prodotte possono avere
funzioni di supporto strutturale, o possono
essere modulatori della trasmissione nervosa,
recettori, trasportatori, enzimi, fattori
neurotrofici che agiscono favorendo lo sviluppo
di aree specifiche del sistema nervoso centrale.
Tutto questo può condizionare il funzionamento
delle cellule e delle loro connessioni.
Apoptosi
Stress
Stress
Stress
gene per
il BDNF
BDNF
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors
(SSRI)
Fluoxetina,
Paroxetina,
Sertralina,
Fluvoxamina, Citalopram, Escitalopram
Assenza di effetti anticolinergici
Assenza di cardiotossicità
Minore incremento ponderale
Minori sintomi da sospensione
Assenza di letalità in overdose
Ampio spettro di indicazioni (comorbidità)
Proprietà farmacologiche secondarie
associate agli SSRI
Differenze tra SSRI
Diversi soggetti possono reagire in modo
diverso ai diversi SSRI, in termini di efficacia
e effetti indesiderati
Diverse caratteristiche farmacologiche,
relative ad azione sui trasportatori di
membrana, affinità recettoriali, inibizioni di
enzimi, azione su isoenzimi di P450
DATI PUBBLICATI IN ETA’ EVOLUTIVA
Fluoxetina: superiorità sul placebo in tre studi
controllati, farmaco di prima scelta
Sertralina: Due studi controllati hanno dato
superiorità sul placebo SOLO se i dati venivano
sommati. Modesta riduzione dei sintomi depressivi
Citalopram: superiorità in uno studio controllato
contro placebo, un altro studio non ha evidenziato
superiorità sul placebo.
Fluvoxamina: Nessuno studio controllato
DATI PUBBLICATI IN ETA’ EVOLUTIVA
Paroxetina: efficacia solo in ALCUNE misure di
uno studio controllato su adolescenti. Due studi
non pubblicati non hanno evidenziato superiorità.
Escitalopram: uno studio ha evidenziato superiorità
sul placebo in età evolutiva, uno no (ma positivo
solo nel sottogruppo adolescenti)
Venlafaxina: due studi controllati negativi (positivi
nel sottogruppo adolescenti), uno positivo (+
TORDIA).
•Omega 3: 28 bambini pre-puberi randomizzati con
placebo: Efficacia 70(40)% (?)
Clinical response and risk for reported suicidal
ideation and suicide attempts in pediatric
antidepressant treatment: A meta-analysis of
randomized controlled clinical trials.
Bridge et al, JAMA 2007; 297: 1683-96
27 studi controllati con AD (4751soggetti)
15 studi con depressione,
6 studi con DOC.
6 studi con ansia (non DOC).
Nessun suicidio completato.
Studi su depressione maggiore
15 trials, 2910 pazienti
Rate of response
61% (95% CI 47% to 53%) in trattati con AD
50% (95% CI 47% to 53%) in placebo
Risk difference 11% (95% CI 7% to 15%),
NNT 10 (95% CI 7 to 15). (effetto età)
Rate of suicidal ideation/suicide attempt
3% (95% CI 2% to 4%) in trattati con AD
2% (95% CI 1% to 2%) in placebo
Risk difference 1%
NNH 112.
Studi su Disturbo Ossessivo Compulsivo
6 trials, 705 pazienti
Rate of response
52% (95% CI 46% to 57%) in trattati con AD
32% (95% CI 27% to 37%) in placebo
Risk difference 20% (95% CI 7% to 15%)
NNT 6 (95% CI 4 to 8).
Rate of suicidal ideation/suicide attempt
1% (95% CI 0% to 2%) in trattati con AD
0.3% (95% CI -0.3% to 1%) in placebo
Risk difference 0.5%
NNH 200.
Studi su Disturbi d’Ansia (non DOC)
6 trial, 1136 pazienti
Rate of response
69% (95% CI 65% to 73%) in trattati con AD
39% (95% CI 35% to 43%) in placebo
Risk difference 37% (95% CI 23% to 52%).
NNT 3 (95% CI 4 to 8).
Rate of suicidal ideation/suicide attempt
1% (95% CI 0.2% to 2%) in trattati con AD
0.2% (95% CI -0.2% to 0.5%) in placebo
Risk difference 0.7%
NNH 143.
CONCLUSIONI
NNT va da 3 a 10 mentre il NNH da 112 a
200, indicando un rapporto rischi benefici
favorevole.
L’effetto è modesto per alta risposta al
placebo.
La risposta al placebo è >> nelle forme lievi e
nei soggetti più giovani.
L’efficacia della terapia è maggiore nella
depressione adolescenziale moderata o grave
(es. TADS)
Indicazioni principali:
Depressione
DOC
Disturbo di panico
Fobia sociale con mutismo selettivo
Disturbo d’ansia generalizzata
Disturbo post-traumatico da stress
Disturbi delle condotte alimentari
Disturbi pervasivi dello sviluppo
Disturbi della personalità
………...
EVENTI (COLLATERALI) DEGLI SSRI
. Activation (instabilità fisica o mentale, iperattività,
disinibizione), causata da diversi farmaci, inclusi
stimolanti (RM, DPS), BDZ, anti-istaminici, ecc.;
precoce,dose-dipendente,reversibile. Disinibizione?
. Bipolar switch: più raro, più specifico (euforia,
grandiosità, stato misto, non solo irritabilità),
implicazioni prognostiche (DB), legate al paziente,
non al farmaco (es. familiarità), non dosedipendente, 2-4 settimane di trattamento (?) , non
sempre reversibile, evitare per sempre AD.
. Diagnosi differenziale con euforia da benessere
(“Celebration”), non euforia-grandiosità.
EFFETTI COLLATERALI DEGLI SSRI
. Comparsa di disturbi mascherati da depressioneansia (ADHD, disturbi dirompenti), successivi al
trattamento efficace, con gli stessi tempi di switch.
. Reazione apatica: disinteresse, assenza di
motivazione, con considerazione di conseguenze,
scarsa risposta affettiva, appiattimento,
disinibizione alla provocazione. Dose dipendente.
. Sintomi gastrointestinali: nausea, reflusso,
dispepsia, in genere precoci e transitori.
. Sintomi sessuali: frequenti, poco studiati, minori
in adolescenti che in adulti (?).
. Riduzione di crescita: (?) Non associata a perdita
di peso: soppressione 5HT di GH? (Weintraub et
al., 2002, Nilson et al., 2004).
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI
DEGLI SSRI
Nome
Anti
Sonnolenza Insonnia
Agitazione
colinergici
°
Ipotens
Ortost
Aritmie
Disturbi
gastrointestin.
Increm
peso
fluoxetina
0
0
2
0
0
3
0
fluvoxamina
0
3
0
0
0
4
0
paroxetina
1
1
0
0
0
3
0
sertralina
0
1
1
0
0
3
0
citalopram
1
1
0
0
0
3
0
0. assente o raro
1.
2. intermedio
3.
4. relativamente comune
Effetti collaterali degli SSRI in differenza
percentuale rispetto a quelli osservati in pazienti
trattati con placebo Effetti collater. Fluvoxamin Fluoxetin Sertralina Paroxetina Citalopram
Nausea
26,0
11
14,3
16,4
21,4
Xerostomia
4
3,5
7
6
20,0
Sonnolenza
14
5,9
7,5
14,3
17,9
Emicrania
2
4,8
1,3
-
-
Tremori
-
-
-
-
8,8
Diarrea
4
5,3
8,4
4
7,9
Aneiaculazione
7
1,9
13,3
12,9
3,3
I valori in tabella esprimono la differenza percentuale tra pazienti trattati con SSRI rispetto a quelli trattati con
placebo che hanno sperimentato i diversi effetti collaterali. I risultati sono stati ottenuti da una revisione
complessiva dei molteplici studi condotti a riguardo
(Modificata da Devane35 e Baldwin36)
SSRI: Sindrome da sospensione
Molto minore che con TCA o BDZ
Paroxetina, sertralina, fluvoxamina e
citalopram: emivita di 12-24 ore, possibile
sindrome da sospensione (ansia, vertigini,
disturbi visivi, nausea, agitazione, insonnia).
Non sindrome da sospensione con fluoxetina,
che però ha un lungo wash-out (settimane).
Le 5 azioni dell’antidepressivo triciclico
FARMACI ANTIDEPRESSIVI: Triciclici
Efficacia non dimostrata in depressione infantile
Effetti indesiderati:
. anticolinergici (secchezza orale, stipsi, ritenzione
urinaria, visione indistinta, sedazione),
. anti-alfa-1-adrenergica (ipotensione,stordimento),
. anti-istaminici (aumento di appetito, sonnolenza).
Cardiotossicità dose-dipendente (>5 mg/kg/die).
Morti improvvise in bambini in terapia con triciclici.
Overdose: blocco dei canali del Na, aritmie letali
5% lenti idrossilatori: variabilità (30 volte) in livelli
ematici
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI
TRICICLICI
Nome
Anti
Sonnolenza Insonnia Ipotensi
Agitazione Ortost
colinergici°
Aritmie Disturbi
gastrointestin.
Increm
peso
amitriptilina
4
4
0
4
3
0
4
amoxapina
2
2
2
2
3
0
1
bupropione
0
0
2
0
1
1
0
desipramina
1
1
1
2
2
0
1
doxepina
3
4
0
2
2
0
3
imipramina
3
3
1
4
3
1
3
maprotilina
2
4
0
0
1
0
2
nortriptilina
1
1
0
2
2
0
1
protriptilina
2
1
1
2
2
0
0
trimipramina
1
4
0
2
2
0
3
0. assente o raro
1.
2. intermedio
3.
4. relativamente comune
Nuovi AD ad azione combinata su 5HT-NA
1) Noradrenergic-Serotonergic Reuptake Inhibitor
(NSRI): venlafaxina.
A bassi dosaggi è un SSRI, a dosaggi medi ed alti
anche blocco della ricaptazione di NA, a dosaggi
molto alti riduzione della ricaptazione della DA.
Duloxetina: azione NSRI anche a dosaggi standard
2) Noradrenergic and Specific Serotonergic
Antidepressant (NaSSA): mirtazapina
Blocco di autorecettori NA presinaptici alfa2,
disinibizione della trasmissione NA e 5HT.
Ridotti effetti sessuali, ridotta ansia ed insonnia.
Blocco H1: sedazione e aumento di appetito.
ANTIDPRESSIVI E RISCHIO SUICIDARIO
27.10.2003: FDA (USA): Reports on suicidality in
pediatric patients treated with antidepressant
medications for major depressive disorder.
10.12.2003: Commitee of Safety of Medicines (UK):
Use of selective serotonin reuptake inhibitors in
children and adolescents with major depressive
disorder.
2004 UK: Whittington et al (The Lancet 2004):
evidenze di rapporto favorevole tra efficacia clinica
documentata e rischio suicidario solo per fluoxetina.
European Medicines Agency (EMEA) 06.06.2006
“..estensione della indicazione della fluoxetina in
bambini di 8 anni o più, con depressione moderata o
grave, che non hanno risposto a terapia psicologica.
I benefici dell’uso di fluoxetina superano i rischi, ma
la casa produttrice è chiamata ad ulteriori studi sul
profilo di sicurezza”.
“.. La fluoxetina dovrebbe essere usata in
associazione con psicoterapia in pazienti che non
hanno risposto alla sola psicoterapia per 4-6 sedute”
“Dose iniziale 10 mg, eventualmente 20 mg dopo 12 settimane; valutazione per almeno 9 settimane”
USA: Escitalopram in adolescenti depressi > 17 aa.
Results of the Analysis of
Suicidality in Pediatric Trials
of Newer Antidepressants
Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee and the
Pediatric Advisory Committee
Tarek A. Hammad, MD, PhD, MSc, MS
Senior Medical Reviewer
Division of Neuropharmacological Drug Products
Center for Drug Evaluation and Research, FDA
Codes for Columbia University Classification
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1: suicide attempt (n=27)
2: preparatory actions (n=6)
3: self-injurious behavior, intent unknown (n=24)
4: self-injurious behavior, no intent, primarily to affect
circumstance (n=2)
5: self-injurious behavior, no intent, primarily to affect
internal state (n=5)
6: suicidal ideation (n=45)
7: other: accident
8: other: psychiatric
9: other: medical
10: not enough information (n=7)
11: self-injurious behavior, no suicidal intent (n=4)
12: “other”
Hammad (FDA, 2004)
24 studi controllati con AD (4852 soggetti)
16 studi depressione, 8 studi ansia-DOC.
20 studi inclusi (4 senza eventi).
Nessun suicidio completato.
Suicidalità: 4% nei trattati vs. 2% in placebo
Self-harm ratio:
Depressione: 1.66 (95% CI 1.02-2.68);
Tutte le indicazioni: 1.95 (95% CI 1.28-2.98).
Nei 17 studi con strumenti valutazione di
suicidalità non differenza antidepressivi- placebo.
Overall relative risks (RR) of suicidal behavior
or ideation (codes 1, 2, & 6) by drug
Drug
Relative Risk (95%
CI), MDD trials
Celexa
1.37 (0.53, 3.50)
Luvox
No MDD trials
Paxil
2.15 (0.71, 6.52)
Prozac *
1.53 (0.74, 3.16)
Zoloft
2.16 (0.48, 9.62)
Effexor XR 8.84 (1.12, 69.51)
Remeron
1.58 (0.06, 38.37)
Relative Risk (95% CI),
all trials, all indications
1.37 (0.53, 3.50)
5.52 (0.27, 112.55)
2.65 (1.00, 7.02)
1.52 (0.75, 3.09)
1.48 (0.42, 5.24)
4.97 (1.09, 22.72)
1.58 (0.06, 38.37)
Serzone
No events
No events
Total
1.66 (1.02, 2.68)
1.95 (1.28, 1.98)
* Note that TADS data are added to Prozac
71
Prozac, all indications
(Fixed effect model)
Risk ratio
(95% CI)
% Weight
Study
PROZ(MDD, TADS)
4.62 (1.02,20.92)
16.2
PROZ(MDD,HCCJ)
0.30 (0.01,7.02)
12.9
PROZ(MDD,HCJE)
1.01 (0.34,3.03)
48.9
PROZ(MDD,X065)
1.00 (0.15,6.81)
16.4
PROZ(OCD,HCJW)
1.38 (0.06,32.87)
5.6
Overall (95% CI)
1.52 (0.75,3.09)
.01
.1
1
10
100
Risk ratio
Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6]
72
Zoloft, all indications
(Fixed effect model)
Risk ratio
(95% CI)
% Weight
Study
ZOLO(MDD,501001)
6.57 (0.34,125.49)
12.9
ZOLO(MDD,501017)
1.01 (0.15,7.02)
49.8
ZOLO(OCD, 0498)
0.34 (0.01,8.16)
37.3
Overall (95% CI)
1.48 (0.42,5.24)
.01
.1
1
10
100
Risk ratio
Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6]
73
Celexa, MDD
(Fixed effect model)
Risk ratio
(95% CI)
% Weight
Study
Placebo is
worse
Drug is
worse
CELE(MDD,18)
0.46 (0.04,4.95)
29.1
CELE(MDD,94404)
1.74 (0.60,5.05)
70.9
Overall (95% CI)
1.37 (0.53,3.50)
.01
.1
1
10
100
Risk ratio
Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6]
74
Paxil, all indications
(Fixed effect model)
Risk ratio
(95% CI)
% Weight
Study
PAXIL(MDD,329)
3.78 (0.43,33.21)
18.2
PAXIL(MDD,377)
1.58 (0.33,7.69)
46.3
PAXIL(MDD,701)
1.96 (0.18,21.30)
17.9
PAXIL(OCD, 704)
3.24 (0.13,78.62)
8.5
PAXIL(SAD, 676)
6.62 (0.34,127.14)
9.1
Overall (95% CI)
2.65 (1.00,7.02)
.01
.1
1
10
100
Risk ratio
Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6]
75
Effexor, All indications
(Fixed effect model)
Risk ratio
(95% CI)
% Weight
Study
EFFEX (GAD, 396)
EFFEX(GAD, 397)
1.03 (0.07,16.11)
49.5
EFFEX(MDD,382)
7.43 (0.39,141.66)
24.3
EFFEX(MDD,394)
10.15 (0.57,181.03)
26.1
Overall (95% CI)
4.97 (1.09,22.72)
.01
.1
1
10
100
Risk ratio
Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6]
76
Time to Event Analysis:
Hazard Functions for All SSRIs
in MDD Trials
57 events, 1812
patients, ten trials
• Note that TADS data are NOT added
H az a rd Fu nc tio n
.00 0 2 .00 0 3 .00 0 4 .00 0 5 .00 0 6 .00 0 7
Smoothed Hazard Estimates, SSRIs, MDD Trials
4 events (1
drug and 3
placebo)
0
10 trials, 57 events,
1812 patients
20
40
Days
Placebo
60
SSRI
80
78
Antidepressant-induced suicide risk
Il meccanismo è sconosciuto
Ipotesi proposte
–Behavioral activation
–Switch maniacale o misto
–Persistenza della depressione
–Miglioramento incompleto (energymood dissociation)
–Oscillazioni nei livelli ematici degli
antidepressivi (assunzione irregolare)
Potential “Activation”
Syndrome
Defined as Treatment-Emergent
Hostility or Agitation
Overall relative risks of treatment-emergent
agitation or hostility by drug in MDD trials
Drug
Celexa
Paxil
Prozac *
Zoloft
Effexor XR
Remeron
Serzone
All drugs
Relative Risk (95% CI), MDD trials
1.87 (0.34, 10.13)
7.69 (1.80, 32.99)
1.01 (0.40, 2.55)
2.92 (0.31, 27.83)
2.86 (0.78, 10.44)
0.52 (0.03, 8.27)
1.09 (0.53, 2.25)
1.79 (1.16, 2.76)
* Note that TADS data are NOT added to Prozac
81
Clinical response and risk for reported suicidal
ideation and suicide attempts in pediatric
antidepressant treatment: A meta-analysis of
randomized controlled clinical trials.
Bridge et al, JAMA 2007; 297: 1683-96
27 studi controllati con AD (4751soggetti)
15 studi con depressione,
6 studi con DOC.
6 studi con ansia (non DOC).
Nessun suicidio completato.
Studi su depressione maggiore
15 trials, 2910 pazienti
Rate of response
61% (95% CI 47% to 53%) in trattati con AD
50% (95% CI 47% to 53%) in placebo
Risk difference 11% (95% CI 7% to 15%),
NNT 10 (95% CI 7 to 15).
Rate of suicidal ideation/suicide attempt
3% (95% CI 2% to 4%) in trattati con AD
2% (95% CI 1% to 2%) in placebo
Risk difference 1%
NNH 112.
Studi su Disturbo Ossessivo Compulsivo
6 trials, 705 pazienti
Rate of response
52% (95% CI 46% to 57%) in trattati con AD
32% (95% CI 27% to 37%) in placebo
Risk difference 20% (95% CI 7% to 15%)
NNT 6 (95% CI 4 to 8).
Rate of suicidal ideation/suicide attempt
1% (95% CI 0% to 2%) in trattati con AD
0.3% (95% CI -0.3% to 1%) in placebo
Risk difference 0.5%
NNH 200.
Studi su Disturbi d’Ansia (non DOC)
6 trial, 1136 pazienti
Rate of response
69% (95% CI 65% to 73%) in trattati con AD
39% (95% CI 35% to 43%) in placebo
Risk difference 37% (95% CI 23% to 52%).
NNT 3 (95% CI 4 to 8).
Rate of suicidal ideation/suicide attempt
1% (95% CI 0.2% to 2%) in trattati con AD
0.2% (95% CI -0.2% to 0.5%) in placebo
Risk difference 0.7%
NNH 143.
CONFRONTO TRA INDICAZIONI
Il rischio di ideazione suicidaria/tentativi di
suicidio (analisi solo su adolescenti) è
maggiore nel disturbo depressivo rispetto a
disturbi d’ansia non OCD (OR 9.9, 95% CI 1.6
to 406.3) e OCD (OR 5.8, 95% CI 0.9 to
237.3).
Il rischio risulta minore rispetto allo studio
FDA (7 studi in più inclusi nella meta-analisi)
CONCLUSIONI
NNT va da 3 a 10 mentre il NNH da 112 a
200, indicando un rapporto rischi benefici
favorevole.
Il rischio di complessivo di suicidalità per ogni
trattamento va nella direzione di un aumento,
ma non statisticamente significativo.
Anche se importante questo dato consente un
uso prudente e monitorizzato.
TADS
Treatment for Adolescents with Depression Study
Obiettivi
Valutare l’efficacia di:
• farmacoterapia antidepressiva (fluoxetina)
• psicoterapia cognitivo-comportamentale
• loro combinazione
• confronto con gestione clinica con placebo
nel trattamento di adolescenti con Disturbo
Depressivo Maggiore
. Finanziamento pubblico, multicentrico
TADS
Caratteristiche del Campione
•439 Soggetti
•Età media = 15 anni
•54% Maschi
TADS
Caratteristiche Cliniche
•Depressione Moderata - Grave
ƒCDRS-R (media): 60, CGAS (media):50
ƒ Durata media della malattia > 1 anno
• 50% con comorbidità
ƒ40% con un altro disturbo di umore o ansia
ƒ25% con disturbo dirompente del comportamento
ƒ15% con ADHD (1/3 assumeva psicostimolanti)
TADS
Esclusione di Suicidalità
• Ospedalizzazione entro 3 mesi
• “Alto rischio”
• Azioni suicidarie negli ultimi 6 mesi
• Intenzionalità o attiva pianificazione
• Ideazione suicidaria con famiglia
disorganizzata
TADS
Response rate over 12 weeks
100
80
71%
61%
60
43%
35%
40
20
0
COMB
FLX
CBT
PBO
Response rate over 12 weeks
CDRS: Adjusted Means (ITT)
Mean CDRS Score - Adjusted
60
COMB
50
FLX
CBT
PBO
entry
40
30
Baseline
response
Week 6
Stage I Assessments
Week 12
TADS
Number Needed to Treat (CGI-I)
14
12
10
8
6
4
2
0
COMB
FLX
CBT
TADS
Remission (CDRS < 28)
Rate at 3 months
40
37
35
30
23
25
20
16
17
CBT
PBO
15
10
5
0
FLX
COMB
TADS
PSICOTERAPIA vs. FARMACOTERAPIA
Remissione: Comb: 37%, Flx: 23%, CBT: 16%, Plc: 17%.
50% dei pazienti responders a CGI hanno sintomi residui.
Tempi di risposta: Comb e Flx hanno tempi di risposta più
rapidi di placebo (COMB più rapido di Flx). Comb più
rapido di CBT
Qualità della vita (HoNOSCA, C-GAS): Superiore COMB
Maggiore efficacia in più giovani, meno depressi, migliore
funzionamento, minore hopelessness, minore suicidalità.
Comb > Flx in moderate, non in più gravi
Response rate over 12 months
100
90
Tx Response Rate (%)
LOCF Adjusted Data (N=439)
80
70
60
COMB
50
FLX
40
CBT
30
20
10
0
Wk12
Wk18
Wk36
Assessment
Mo 12
Moderatori di efficacia del trattamento
Gravità della depressione:
Moderata: COMB>FLX>CBT>PBO
Grave-gravissima (CDRS 60 o >):
COMB=FLX>PBO=CBT
Il vantaggio del trattamento combinato
rispetto al farmaco da solo è evidente
soltanto per gli adolescenti con
depressione meno grave
Moderatori di efficacia del trattamento
Combo e fluoxetina: più rapido inizio di efficacia e
tempo di risposta stabile (combo > fluoxetina)
Predittori negativi: durata della depressione, comorbidità
e gravità alla baseline. Fluoxetina: > effetto di placebo
nei più gravi (effect size .69 vs .39).
Funzionamento globale, qualità della vita: solo il Combo
è superiore al placebo in tutte le variabili, Fluoxetina
superiore a CBT solo in global functioning (C-GAS),
CBT not superiore al placebo in nessuna variabile.
Combo più probabile che sia più favorevole come costiefficacia (uso di servizi, ecc) rispetto a monoterapie.
Suicidal Ideation Questionnaire
30
28
Mean Total Score
26
24
COMB
22
FLX
20
CBT
18
PBO
16
14
12
10
Baseline
Week 6
Stage I Assessments
Week 12
TADS
PSICOTERAPIA vs. FARMACOTERAPIA
TADS: rischio suicidario prospettico, baseline-endpoints.
Baseline: ideazione suicidaria nel 29% (item CDRS,
Suicidal Ideation Questionnaire-Jun. High School);
endpoint 10.3% (migliiramento < nel gruppo fluoxetina).
Nessun suicidio si è verificato nello studio; 24 soggetti
(5.5%) hanno presentato eventi correlati a suicidio.
La suicidalità abbassata in tutti i 4 gruppi, con la riduzione
maggiore nel gruppo di trattamento combinato (.002).
Minore miglioramento con solo fluoxetina.
La fluoxetina non ha aumentato i tentativi di suicidio, ma
tali eventi si sono stati più frequenti nei soggetti trattati con
SOLA fluoxetina.
Suicidal Events During Acute Treatment
Relative Risk for FLX v. COMB = 2.5
12
10
8
6
4
2
0
COMB
FLX
CBT
PBO
TADS
Rate of suicidal events over 9 months
(TADS 2007)
TADS
16
14
12
14.7%
10
8
8.4%
6
6.3%
4
2
0
FLX
COMB
CBT
Suicidal ideation at baseline and
suicide event during TADS
• SIQ-Jr score of 31 or greater was
significantly associated with emergence of
suicide event
– Of 125 patients with SIQ>30
• 15% had a suicidal event
– Of the 303, with SIQ<31
• 8% had a suicidal event
[Vitiello et al., 2009]
Suicidal events in TADS (Vitiello et al., 2009)
Prime 2 sett.: 27/44 (2.2/sett); successive 24: 17/44 (0.7/sett)
Adolescents with suicidal events in
TADS (N=31)
(Vitiello et al., 2009, in press)
entry
before event
CGI-severity
CGI-improvement
4.7 (1.3)
-
4.0 (1.3)
3.2 (1.1)
ADS-depression
ADS-irritability
21.0 (7.7) 13.2 (8.5)
2.0 (0.9) 1.7 (1.1)
CONCLUSIONI
Fattori di rischio
•
•
•
•
Incompleto miglioramento
Persistenza di depressione (auto-valutazione)
Pre-esistenza di ideazione suicidaria
Non irritabilità, acatisia, agitazione e insonnia
Rischio persistente lungo tutto il follow-up (3 mesi)
CONFRONTO ADOLESCENTI-ADULTI
145,095 pazienti UK, primary care.
Outcome measures: suicidi (n=69) e condotte
suicidarie non fatali (n=1969).
OR 0.99 per condotte non fatali e 0.57 per
suicidio. Ma OR 1.59 condotte non fatali in
soggetti < 18 anni (p=.02) (nessun suicidio
completato).
Martinez et al., Br Med J, 2005.
A Case-Control Study of Antidepressants and
attempted suicide …….
Results: Among children, antidepressant treatment
was associated with a significant increase in suicide
attempts (OR = 2.08, cases, N = 51; controls, N =
239; p = .03).
Among adults, antidepressant treatment was not
significantly related to risk of suicide attempts (OR
= 0.85, N = 185; controls, N = 893; p = .44), among
adult males, antidepressants were associated with a
significant protective effect (OR = 0.32, N = 57;
controls, N = 268; p = .01).
Olfson and Marcus, 2008
CONFRONTO ADOLESCENTI-ADULTI
FDA (meta-analisi): 100,000 patients from 372
placebo-controlled trials (Stone et al., BMJ 2009)
OR: 0.85 per ideazione suicidaria (Id.Suic), 1.12
per comportamenti suicidari (Comp. Suic.).
> 64 anni (OR=0.37 per Comport. + Ideazione Suicidaria;
0.06 per comportamento suicidario),
25-64 anni (OR=0.79 per Comport. + Ideaz. suicidarie,
1.03 per comportamento suicidario).
< 25 anni: rischio aumentato (OR= 1.62 per Comport.+
Ideaz. suicidarie, 2.30 per comport. suicidario).
Rischio assente in responders < 25 anni (OR=0.97), trend
in non responders (OR=3.46, p=.08).
Annual Suicide Rates for Persons Aged 10 to 17
Years and 18 to 19 Years in U.S., 1996-2005
Bridge, J. A. et al. JAMA 2008;300:1025-1026.
STUDI DI POPOLAZIONE
Durante la fase di aumento di uso di antidepressivi
(1992-2001), il suicide rate si è ridotto da 6.2 a 4.6
per 100,000 (Gibbons et al., 2005).
All’aumento di un punto percentuale di SSRI ha
corrisposto una riduzione di 0.23 suicidi per 100.000
adolescenti all’anno (Olfson, 2003).
Antidepressivi e trend secolare di
suicidio adolescenziale (Gibbons et al., 2007)
Nel 2003-2004, come effetto delle indicazioni
delle agenzie regolatorie, l’uso di SSRIs si è
ridotto del 22% sia in USA che in Olanda.
In Olanda il suicide rate in adolescenza è
aumentato del 49%, con relazione inversa
rispetto alle prescrizioni di SSRI.
In USA, il suicide rate è aumentato del 14%,
l’aumento maggiore dal 1979.
Questi studi di popolazione suggeriscono che
l’aumentato uso di antidepressivi non è
associato ad aumento del suicide rate.
The Treatment of Adolescent
Suicide Attempters
(TASA)
Vitiello et al, in press, Brent et al., 2009
Subject Inclusion Criteria
• Outpatients
• Between the ages of 12-18
• DSM-IV MDD, DD-NOS, or dysthymia
(no bipolar and comorbidities)
• Recent suicide attempt (within past 90
days)
• CDRS-R score ≥ 36 (clinic. depressed)
• IQ ≥ 70
Treatments
124 adolescents randomized (n=22) or
made a choice (n=102) towards:
- a specialized psychotherapy for suicide
attempters (n=17),
- pharmacotherapy (SSRIs, plus lithium
in non responders) (n=14)
- both (n=93),
followed up for 6 months.
TASA: RISULTATI
Psicoterapia + farmaci: 70% miglioramento
(CGI-I) e 50% remissione a 24 settimane.
Tentativi o ideazione suicidaria con necessità
di ricovero inferiori all’attesa, e simili a
quelli di soggetti con depressione senza
rischio suicidario.
Una strategia di trattamento intensivo e
combinato può essere efficace, con
miglioramenti e remissioni simili a quelli di
pazienti depressi non suicidari
Conclusioni (1)
L’aumento del rischio di suicidalità in adolescenti
trattati con antidepressivi rispetto al placebo in
studi controllati è debole, ma coerente nei diversi
studi e tipi di antidepressivo.
Il rischio non è evidente se vengono usati con
strumenti standardizzati di valutazione del rischio
suicidario.
Il rischio di suicidalità con antidepressivi è maggiore
negli adolescenti che negli adulti.
Conclusioni (2)
Studi epidemiologici non confermano la relazione
tra aumentato uso di antidepressivi e suicide rate
in adolescenza; al contrario, emerge una
relazione inversa, sia in USA che in Europa.
E’ probabile una dissociazione nel mondo reale tra
ideazione suicidaria, comportamenti autolesivi e
suicidio, con possibile diversi effetti degli
antidepressivi sui diversi livelli di suicidalità, e
possibili diverse basi biologiche di questi
fenomeni
Conclusioni (3)
Predittori di aumentato rischio suicidario in
trattamento con antidepressivi ? (ideazione
preesistente, risposta insoddisfacente).
Un buon modo di ridurre il rischio suicidario è
trattare efficacemente la depressione.
Difficoltà di studi sistematici di rischio per eventi
estremamente rari come il suicidio (necessità di
campioni molto ampi, durata dello studio molto
lunga), con diverse variabili da esplorare (età,
sesso, patologia, farmaci), e diversi meccanismi
implicati (activation, acatisia, ipomania, etc).
TORDIA: Depressione adolescenziale
resistente al primo SSRI (8settimane)
334 adolescenti con MDD
Randomizzazione per 12 settimane a
-Un altro SSRI
-Un altro SSRI + CBT
-Venlafaxina
-Venlafaxina + CBT
-Risultato: terapia combinata meglio che
monoterapia, SSRI = Venlafaxina, ma minori
effetti indesiderati.
(Brent et al., 2008)
TORDIA: Depressione adolescenziale
resistente al primo SSRI (8 settimane)
Predittori di risposta favorevole:
- Depressione meno grave
- Minori conflitti familiari
- Assenza di compostamenti autolesivi (non
suicidari)
Predittori di > risposta al trattamento
combinato:
- > comorbidità, non storia di abuso, minore
helplessness
Trattamento: Depressione lieve
Fase 1: valutazione, chiarificazione, sostegno
rassicurante ed empatico a bambino e famiglia,
azione sull’ambiente.
Fase 2: 70-80% dei pazienti non si riprenderanno
entro 3-4 settimane: Iniziare un intervento
psicoterapico (durata media 6 mesi, frequenza
settimanale, poi quindicinale).
Valutazione degli elementi di contesto (famiglia,
scuola, gruppo sociale)
Trattamento: Depressione moderata
Fase 1: valutazione, chiarificazione, sostegno
rassicurante ed empatico a bambino e famiglia,
azione sull’ambiente.
Intervento psicoterapico.
Fase 2: Valutazione di efficacia dopo 3 mesi. In
assenza di significativo miglioramento, valutazione
degli elementi di contesto (famiglia, scuola, gruppo
sociale). Proposta di associazione con intervento
farmacologico (fluoxetina)
Fase 3: Escitalopram, Venlafaxina, Triciclici,
potenziamento (litio).
Trattamento: Depressione grave
Fase 1: Valutazione di gravità, sensibilità al
trattamento non farmacologico (breve)
Fase 2: terapia integrata farmacologica (fluoxetina)
e psicoterapica; sostegno familiare.
Fase 3: assenza di risposta alla terapia integrata.
Rivalutare diagnosi, comorbidità, compliance,
condizioni ambientali, malattie fisiche. Rivalutare
la psicoterapia. Cambiamento di farmacoterapia
(sertralina, escitalopram; TCA). Potenziamento con
stabilizzatori. Associazione di antidepressivi con
diversi meccanismi d’azione.
Tattica del trattamento farmacologico
Attendere 4-6 settimane in pazienti con risposta
scarsa o nulla, 6-8 settimane in pazienti con
risposta parziale. Dopo tale periodo cambiare
trattamento.
Nelle prime settimane di trattamento effettuare un
monitoraggio ravvicinato (ogni settimana), per
valutare
compliance,
effetti
indesiderati,
peggioramento, ipomania, tendenze suicidarie.
Effetti collaterali: ridurre
permangono, sospensione.
il
dosaggio.
Se
Fase di continuazione
Dopo la remissione, continuazione per almeno 6-12
mesi, a dosaggio pieno, con controlli ogni mese.
Interruzione dopo 5 mesi: ricaduta nel 60% con
placebo, 34% con farmaco (Emslie et al., 2004).
Al termine del periodo di continuazione sospensione
graduale, dilazionata per 8 settimane (riduzione non
più rapida di 1/4 del dosaggio alla settimana).
Informare sulla possibilità di ricaduta (50% a 5 anni).
Valutazione ogni 2-4 mesi dopo la sospensione.
Depressione Bipolare
• Treat the illness, not the episode!!
• Stabilizzatori (monoterapia o combinazione)
– Litio
– Lamotrigina
• Antidepressivi (solo sotto copertura!)
• Antipsicotici atipici
- Quetiapina
– Aripiprazolo
• Psicoterapia
Errori comuni nella pratica clinica
• Uso eccessivo di antidepressivi
• Uso intempestivo di antipsicotici (tipici- atipici)
• Sotto-utilizzazione dei sali di litio
• Sotto-utilizzazione stabilizzanti (dosi
inadeguate)
• Sospensione brusca dei Sali di litio
• Sospensione brusca degli stabilizzanti
• Sospensione dei trattamenti (ipomania)
• Sottovalutazione dell’uso di sostanze
Naturalistic Study of 32 Patients With Bipolar
Disorder in a Psychiatric Clinic Misdiagnosed
and Treated As Unipolar Depressives
• 55% developed a manic/hypomanic
episode on antidepressants
• 23% developed new or accelerated
rapid cycling
Ghaemi, 2000
Lower suicide risk with long-term lithium
treatment
• Among 5647 patients (33473 patient-years of risk)
in 22 studies,
• suicide was 82% less frequent during lithiumtreatment (0.159 vs. 0.875 deaths/100 patient-years).
• the computed risk-ratio in studies with rates on/off
lithium was 8.85 (95% CI, 4.12-19.1; P<0.0001).
Tondo L, Hennen J, Baldessarini RJ
Lower suicide risk with long-term lithium treatment
in major affective illness: a meta-analysis.
Acta Psychiatr Scand. 2001 Sep;104(3):163-72.
CONCLUSIONI
Usare i farmaci con parsimonia
Usare i farmaci dopo attenta valutazione
diagnostica (es. depressione bipolare!) e gravità
Associare psicoterapia e farmacoterapia
Monitorare attentamente nelle prime settimane
Usare il ricovero ospedaliero nei casi di
farmacoterapia e rischio suicidario
(in studi controllati esclusi i soggetti suicidari!)
CONCLUSIONI
Scelta del trattamento
Considerare:
- età (bambini versus adolescenti)
- gravità (forme moderate o gravi)
- presenza di sintomi psicotici o bipolarità
- storia precedente (trattamenti efficaci)
- stressors ambientali
- disponibilità del paziente e della famiglia
- disponibilità di risorse dei servizi
- disponibilità della famiglia al monitoraggio
- costi
Disturbo ossessivo-compulsivo
in età evolutiva:
clinica e trattamento
GABRIELE MASI
IRCCS Stella Maris, Istituto di Neuropsichiatria
dell’Infanzia e dell’Adolescenza,
Calambrone (Pisa)
DSM IV (1994):
Forme infantili: Disturbo da ansia di separazione
(Mutismo selettivo)
Forme comuni a bambini ed adulti:
Disturbo d'ansia generalizzata (ex disturbo iperansioso)
Disturbo di panico (con o senza agorafobia)
Fobia sociale (ex disturbo di evitamento)
Fobia specifica
Disturbo ossessivo-compulsivo
Disturbo post-traumatico da stress
Disturbo d’ansia dovuto a condizione medica generale
Disturbo d’ansia indotto da sostanze
Disturbo d’ansia NAS
Ossessione
Idea, pensiero, immagine o impulso persistente, vissuti,
almeno in alcune fasi del disturbo, come intrusive e senza
senso, causano ansia e disagio marcati, e sono riconosciuti
come prodotto della propria mente e non imposte
dall’esterno
Compulsione
Comportamento ripetitivo (es. lavarsi le mani, ordinare,
controllare) o atto mentale (es. pregare, contare, ripetere
parole in silenzio), da eseguire spesso in risposta ad
un’ossessione o secondo determinate regole rigide, per
neutralizzare o prevenire un disagio o evento o situazione
temuti, con sensazione soggettiva di coercizione, e senza
alcun piacere nella sua esecuzione.
Dimensione ossessivo-compulsiva
Tendenza incoercibile a compiere pensieri, movimenti,
comportamenti complessi, parzialmente o totalmente al di
fuori del controllo della volontà, con un giudizio critico
variabile nelle diverse condizioni e nei diversi soggetti.
Dimensione riscontrata in diversi quadri clinici, accomunati
dalla appartenenza ad un unico “spettro ossessivocompulsivo”, e frequentemente associati tra loro nei
soggetti affetti e nei loro familiari
Spettro Ossessivo-Compulsivo
EDs
Ipocondria
Dismorfismo
Corporeo
corporeo
Depersonalizzazione
DOC
Disturbi della
condotta alimentare
S. di Tourette
Comportamenti
ripetitivi
in DPS
Hollander, 2001
Comorbidità lifetime
per disturbo del controllo degli impulsi
Compulsione
Impulsi
Baer,
1994
Black,
1998
Berthier,
1998
Winsberg,
1999
Hanna et Al., 2002
Samuels et Al. 2002
Seedat et Al., 2002
.Comportamenti ripetitivi
.Prevengono/riducono ansia ox
Egodistonici
Non associati a piacere
.Comportamenti ripetitivi
.Motivati da ricerca di sensazione
.Egosintonici
.Associati a piacere/addiction
CARATTERISTICHE CLINICHE DEI DISTURBI DEL
CONTROLLO DEGLI IMPULSI (DSM IV TR)
• Fallimento nel resistere all’impulso, alla spinta o alla
tentazione di mettere in atto comportamenti
potenzialmente dannosi per la persona o gli altri
• Una crescente tensione e arousal (attivazione) prima
di commettere l’atto
•Un senso di piacere, gratificazione e sollievo nel
momento in cui viene messo in atto il
comportamento (acting out) o subito dopo
A.P.A. 2000
Disturbi del Controllo degli Impulsi
• Gioco d’Azzardo Patologico: eccessivo assorbimento, tentativi
falliti di smettere, quantità crescenti di danaro, irritabilità agli
impedimenti, rincorsa delle perdite, ecc.
• Cleptomania: ricorrente incapacità di resistere all’impulso di
rubare oggetti privi di valore
• Piromania: abitudine ad appiccare il fuoco per piacere o riduzione
di tensione, senza vantaggio
• Tricotillomania: strappamento ricorrente dei capelli, con rilevante
perdita di capelli-peli
• Disturbo Esplosivo Intermittente: episodi di incapacità di resistere
ad impulsi aggressivi sproporzionati rispetto a fattori scatenanti
• DCI NAS
Disturbi del Controllo degli Impulsi
• DCI NAS (categoria in espansione)
– Oniomania (Shopping patologico)
– Nuove dipendenze (cellulari, computer, videogiochi, ecc.)
– Comportamento Sessuale Compulsivo
– Skin picking
– Automutilazione
– Disturbo da abuso nicotina, alcool e sostanze psicoattive
ICDS: GENDER PREDOMINANCE
• Sesso maschile
- Gioco d’azzardo patologico
- Disturbo esplosivo intermittente
- Piromania
- Comportamenti sessuali compulsivi
• Sesso femminile
- Cleptomania
- Tricotillomania
- Comportamenti autolesivi
- Acquisto compulsivo
- Binge eating
ICD N.O.S.
PROBLEMATICHE CLASSIFICATIVE
Compulsive
Tricothill.
Eating D.
Klept.
PG
Pyromania
IED
Bipolar
Behavioral addict.
Dependence
Hollander et al, 1995
McElroy et al, 1996
Volkow et al, 2000
COMORBIDITA’ CLINICA:
ICD-OCD-DISTURBI DELL’UMORE (DB) –USO DI
SOSTANZE
• Comorbidità tra ICD nos e OCD è stata riportata in percentuali
dal 13% al 53%
• Comorbidità con i disturbi dell’umore: 24% - 95%
• Comorbidità con dipendenza da sostanze: 12 % - 95%
• Comorbidità crociata tra ICD e altri ICD: 50 - 95%
Somatoforme
Dist. Impulsivi
Disturbi alimentari
ADHD
Dist. Contr.
Impulsi
DEI
Gioco d’azzardo
Piromania,
Cleptomania
Comp. sex
Dipendenze
patologiche
Ipoc
Dismorf
corporeo
AN
BN
DOC
Pedofilia
TS
Dist.
Depers Dissociativo
Fenomeni
ripetitivi
Autismo
Parafilie
Tic
SPETTRO OSSESSIVO-COMPULSIVO-IMPULSIVO
Polo compulsivo
•
•
•
•
•
•
Polo impulsivo
Ipervalutazione della minaccia ed
evitamento del rischio
Ipo-valutazione delle possibili conseguenze
negative del comportamento orientato
alla ricerca del rischio
Disturbo ossessivo-compulsivo
Disturbo da dismorfismo corporeo
Anoressia nervosa
Dist. da depersonalizzazione
Ipocondria
Sindrome di Tourette
•
•
•
•
•
•
DOC
Ipoc BDD
AN
Dep
ADHD, Disturbo della condotta e Antisociale
Disturbi del controllo degli impulsi
Parafilie
Compulsioni sessuali
Bulimia Nervosa
Anoressia Nervosa tipo Binge Eating
TS Bulimia
PG
Sex
comp
ADHD
APD
Certezza
Incertezza
DOC
BDD
Idee
prevalenti
Ossessività
DOC
delirante
BDD
delirante
Delirio
DISTURBO DI DISMORFISMO CORPOREO
- Esordio più frequente in adolescenza
- Preoccupazione per un difetto nell’aspetto corporeo,
immaginario o sproporzionato
. Faccia (naso, bocca), testa, capelli, acne, rughe,
cicatrici, pallore, rossore, sudorazione, peluria, ecc.
. Altre parti: genitali, mammelle, natiche, addome,
coscie.
. Estrema sofferenza soggettiva, grave limitazione
funzionale.
DISTURBO DI DISMORFISMO CORPOREO
. Continue verifiche (superfici riflettenti)
. Continue manipolazioni (pulizia, pettinarsi,
eliminazione di peli, cosmetici, ecc).
. Evitamento (specchi, lavaggio, ecc,).
. Manovre di miglioramento (diete, attività
fisica, abbigliamento)
. Aspetti deliranti, persecutori, riferimento
. Isolamento sociale (scuola, lavoro, amicizie)
. Interventi chirurgici correttivi
. Rischio suicidario
DISTURBO DEI TIC
Disturbo transitorio da tic: tic motori e/o vocali, singoli
o multipli, che durano più di 4 settimane, ma meno di 12
mesi.
Disturbo cronico da tic: tic motori o vocali, durata > 12
mesi, interruzioni non > 3 mesi (?).
Sindrome di Gilles de la Tourette: tic motori e vocali,
non necessariamente concomitanti, durata > 12 mesi (?),
con interferenza funzionale
Diverse modalità di espressionein un continuum, derivante
da una comune vulnerabilità genetica.
SINDROME DI TOURETTE (ST)
- Tic motori, semplici (clonici o tonici), complessi
(tipo compulsioni), coproprassia, ecoprassia,
comportamenti autolesivi (?)
- Tic fonici: semplici (suoni), complessi (parole o
frasi), a volte ritualistiche (contare, ripetere),
coprolalia (5% in bambini, 25% in adulti), ecolalia,
palilalia.
- Andamento fluttuante, con variazioni anche in tempi
brevi. Possibilità di inibizione temporanea.
Componenti sensitive premonitorie (tipo aura) in
una parte del corpo, semplici (prurito, formicolio)
o complesse, con tensione e conflitti sul fare il tic,
ridotta dal tic, ma poi la tensione aumenta di nuovo
nella stessa zona o in altre parti del corpo.
Comportamenti a specchio su aspetti bizzarri o
sgradevoli, ripetuti, che poi diventano un tic
Comportamenti complessi non osceni, ma
socialmente inappropriati (Non Obscene Socially
Inappropriate behaviors o NOSI): es. offendere
persone, esprimere critiche crudeli o beffarde. Tali
comportamenti vengono espressi come una
urgenza non sopprimibile, spesso comprendono nel
rituale una reazione aggressiva o pericolosa
nell’ambiente esterno, che spesso si verifica (es.
litigi, percosse, denunce).
Fenotipo prototipico
ST “pura”: tic motori e fonatori
ST “ad espressione completa”: con coprofenomeni,
ecofenomeni, palifenomeni
ST “complicata”: con importanti comorbidità
(DOC, ADHD, comportamenti autolesivi, ecc.).
DOC
Ripetitività, compulsività,
egodistonia, perfezionismo,
ansia associata
Disturbo del controllo
degli impulsi
Incoercibilità, impulsività,
egosintonia,
percezione di piacere
Disturbo da
dismorfismo
corporeo
Ripetitività, compulsività,
egosint/distonia, perfezionismo,
controllo, ansia associata
Disturbo del
movimento (tic)
Ripetitività, stereotipie,
impulsività, afinalismo,
involontarietà
DOC: 0.5% in età scolare, 1-3% in adolescenza (5-10%
forme subcliniche). Il 50% di tutti i DOC esordisce prima
dei 15 anni.
In età adulta non significative differenze di sesso, in età
evolutiva prevalenza del sesso maschile.
Misconoscimento delle forme ad esordio precoce.
- Tendenza a nascondere il disturbo, scarso insight
- Diagnosi sbagliata
- Confusione tra forme transitorie e forme stabili
- Mancanza di compromissione funzionale
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tipi di ossessione
Rupofobia (ossessioni di sporcizia; ossessioni di contaminazione con
sostanze infette liquidi biologici, sostanza radioattive; ossessioni di
ammalarsi o far ammalare)
Ossessioni dubitative (aver chiuso correttamente serrature, rubinetti,
interruttori; aver omesso qualcosa di importante)
Ossessioni a contenuto auto- o eteroaggressivo (sia verbali che fisiche;
essere responsabili di incidenti o calamità naturali)
Ossessioni sessuali (proposte sessuali, impulsi parafilici, omosessualità,
fantasie di stupro)
Ossessioni numeriche (relative a calcoli più o meno complessi, numeri
fortunati o sfortunati)
Ossessioni di collezione/accumulo (di oggetti o denaro)
Ossessioni religiose (idee di commettere peccato, impulso a bestemmiare)
Ossessioni esistenziali (ruminazioni o dubbi sull’essenza e il perché del
mondo, della vita e di Dio)
Altre ossessioni (necessità di conoscere e ricordare, timore di non dire le
cose esattamente, immagini intrusive, suoni parole o musica intrusivi, color
con significati particolari)
Tali comportamenti non determinano una soddisfazione;
più spesso sono associati a ansia, dubbio, disgusto,
disforia, ecc., crescente sensazione soggettiva di tensione
che tende ad aumentare fino a che il rituale non ha
raggiunto il suo compimento.
Spesso la ripetizione del rituale non comporta un rilascio
della tensione, ma addirittura una sua progressiva
intensificazione.
Ogni tentativo di ostacolare la ripetitività determina un
acuto aumento di tensione ed impulsività-aggressività,
spesso associata al DOC.
Tali manifestazioni possono modificarsi nel tempo, senza
evidenti pattern di progressione, e talvolta più rituali
possono coesistere.
Sono rare le forme pure ossessive o compulsive.
Le compulsioni possono essere mentali, e possono essere
confuse con le ossessioni.
Es. ossessione di essere dominato dal peccato,
compulsione a silenziose preghiere mentali, spesso non
evidenti dall’esterno.
La componente egodistonica (conflitto tra le ossessionicompulsioni e la propria volontà) non sempre è presente
in età evolutiva, quando il bambino o l’adolescente
sembrano privi di critica sulla irragionevolezza dei loro
comportamenti.
Il DSM IV ha inserito l’assenza di insight come
specificatore che individua uno specifico sottotipo di
DOC, con assenza di critica sulla irragionevolezza delle
manifestazioni cliniche, nel quale il confine con
manifestazione psicotiche simil-deliranti è piuttosto
labile.
Sintomi OC in età evolutiva
9 eccessiva meticolosità nella esecuzione dei compiti
9 leggere ripetutamente brani scolastici
9 cancellare ogni piccola imperfezione
9 ripassare con la penna le lettere appena scritte
9 paura di sporcarsi
9 dubbi o ruminazioni esistenziali
9 patofobia
9 rituali sulle funzioni escretorie o sull’addormentamento
9 richieste ai familiari di ripetere parole o frasi
9 collezioni bizzarre
Significativi se persistenti, ricorrenti, invalidanti; monitorare in
caso di familiarità per DOC e/o tic.
DOC subclinico
Frequenti ossessioni-compulsioni subcliniche nella
popolazione generale: interesse eccessivo per la pulizia,
rituali di ordine, abitudini ritualizzate, spinta a ripetere le
azioni o le verbalizzazioni, accumulare oggetti.
Il 20% riporta questi comportamenti, considerandoli privi
di significato ma non invalidanti, l’8% riferisce che essi
occupano almeno 1 ora al giorno, ed il 3% afferma che
essi rappresentano un elemento frequentemente o
costantemente disturbante.
Confine tra tic complessi e compulsioni.
I rituali sono preceduti da una volontà o una intenzione, i tic sono
privi di componente mentale. Ma: molti tic complessi hanno,
prima del fenomeno motorio, una componente cognitiva, mentre in
età evolutiva alcuni rituali sono talmente automatici da essere
molto simili a tic.
La comorbidità con ST individua un sottotipo distinto di DOC,
specifico per prevalenza nei maschi, età di esordio più precoce,
caratteristiche fenomenologiche (minore frequenza di ossessioni di
contaminazione e lavaggi, più frequentiossessioni/compulsioni di
ordine/simmetria, o ossessioni sessuali-religiose aggressive e
rituali di controllo), diversa risposta ai trattamenti farmacologici
(minore risposta a monoterapia con farmaci serotonergici).
A naturalistic study of referred children
and adolescents with obsessivecompulsive disorder.
Masi G, Millepiedi S, Mucci M, Bertini N,
Milantoni L, Arcangeli F
J Am Acad Child Adolescent Psychiatry,
2005; 44(7): 673-681.
STUDIO CLINICO
• 94 BAMBINI O ADOLESCENTI CON DIAGNOSI DI DOC
NEL PERIODO COMPRESO TRA GENNAIO 2001 E
APRILE 2004
• 8-18 ANNI, ETA’ MEDIA 13.6 ± 2.8
• 33 IN RICOVERO, 61 AMBULATORIALI
• ESCLUSI DISTURBI PERVASIVI DELLO
SVILUPPO/PSICOSI/RITARDO MENTALE
• TUTTI HANNO RICEVUTO UN SSRI
Masi et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2005
Fenotipi in base ai sintomi (Leckman,
2001): analisi fattoriale delle
manifestazioni cliniche (Y-BOCS)
¾ Ossessioni aggressive, sessuali, religiose,
compulsioni di controllo (Ossessioni)
¾ Ossessioni e compulsioni di simmetria e di ordine
(Ordine/Simmetria)
¾ Ossessioni su sporco e contaminazioni, rituali di
lavaggio (Contaminazione/pulizia)
¾ Ossessioni e compulsioni di accumulo (Accumulo)
Phenomenology and comorbidity of
obsessive-compulsive disorder in 257
referred children and adolescents.
G.Masi, S.Millepiedi, G.Perugi,
C.Pfanner, S.Berloffa, C.Pari, M.Mucci
Psychopathology, in stampa.
Campione totale
•257 soggetti
•174 maschi (67.7%);
Età media: 13.6 anni ± 2.7
Età di esordio: 10.1 anni ± 2.9
CGI-S: 5.5 ± 0.8
CGI-I: 2.3 ± 0.8
C-GAS 41 ± 6.0
Comorbidità
Generalized Anxiety Disorder
Separation Anxiety Disorder
Panic Disorder
Social Phobia
Simple Phobia
101 (39.3)
73 (28.4)
41 (16.0)
98 (38.1)
47 (18.3)
Depression
Bipolar Disorder
70 (27.2)
88 (34.2)
Tic
81 (31.6)
ADHD
Oppositional Defiant Disorder
Conduct Disorder
44 (17.1)
58 (22.6)
24 (9.3)
Ruolo del sesso
Femmine: contaminazione/pulizia
9Tipologia di DOC
Maschi: ordine/simmetria
9Non differenze in termini di età di esordio e compromissione clinica
9Comorbidità
Maschi:
• ↑comorbidità esternalizzante ⇒ ADHD ⇒ ↑ uso
stimolanti
• ↑comorbidità con tic ⇒ ↑ uso antipsicotici atipici
Femmine:
↑comorbidità internalizzante ⇒ DAS e DAP
Esordio pre-puberale (n=170, 66.1%) e post-puberale
(n=87, 33.9%): comorbidità
41,1
40,2
38,8
36,8
32,2
31,2
31
37
32,9
27,6
25,3
23
19,5
20,7
18,8
17,20
Prepuberi
20
puberi
14,1
11,5
DAG
DAS
DAP
FS
Fs
Depr
DB
tic
ADHD
12,6
9,4 9,2
DOP
DC
DIFFERENZE IN RAPPORTO
ALLA TIPOLOGIA DI DOC
Tipologie di DOC
∗ Maggiore comorbidità internalizzante:
Ossessioni
• DAP
• Depressione
∗ Sesso maschile
∗ Maggiore comorbidità con Tic
Ordine
Antipsicotici
∗ Minore comorbidità internalizzante
Tipologie di DOC
∗Minore gravità (CGI-S, C-GAS)
Contaminazione
∗Migliore risposta ai trattamenti
(79,2% Responders)
∗Maggiore comorbidità ansiosa:
•DAG
•DAS
Tipologie di DOC
∗Prevalenza nel sesso maschile
∗Età maggiore alla consultazione
Accumulo
∗Maggiore gravità e compromissione
funzionale (CGI-S, C-GAS)
∗Maggiore comorbidità:
•Fobia Sociale
•Disturbo Bipolare
∗Minore risposta ai trattamenti
Il ruolo della comorbidità: tic/Tourette
9 Sesso maschile
9 Età esordio precoce
9 Maggiore tipologia di ordine/simmetria,
minore di contaminazione/lavaggio
DOC+Tic
9 Maggiore comorbidità esternalizzante
ADHD
DAG
9 Minore comorbidità internalizzante
DAP
Depressione
9 Minore risposta a monoterapia con SSRI
9 Maggiore utilizzo antipsicotici atipici
Il ruolo della comorbidità: ADHD
9 Sesso maschile
9 Esordio precoce
9 Minore miglioramento clinico
DOC+ADHD
9 Comorbidità con
• Disturbo Bipolare
• DOP/Disturbo della condotta
• Tic
9 Maggiore utilizzo di stimolanti
OBSESSIVE-BIPOLAR COMORBIDITY: FOCUS ON
CHILDREN AND ADOLESCENTS
Masi G, Perugi G, Toni C, Millepiedi S, Mucci M,
Bertini N, Akiskal HS.
(J Affect Disord, 2004, 78, 175-183)
BIPOLAR COMORBIDITY IN PEDIATRIC
OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER:
CLINICAL AND TREATMENT IMPLICATIONS.
Masi G, Perugi G, Millepiedi S, Toni C, Mucci M,
Pfanner C, Berloffa S, Pari C, Akiskal HS.
(J Child Adolesc Psychopharmacol, 2007, 17, 475-486)
Comorbidità DB-DOC
OCD-BP
N=30
Age, mean (sd) 14.2 (3.1)
Sex (male),
18 (60.0)
Age onset BP 11.5 (3.1)
Age onset OCD 8.7 (2.6)
BD, Type II
15 (50.0)
Pharm.hypom. 9 (30.0)
Index Episode, n (%)
- Depressive
10 (33.3)
- (Hypo)mania 12 (40.0)
Mixed
8 (26.7)
BP
N=37
OCD
N=35
p
14.6 (3.4)
21 (56.7)
11.8 (3.0)
---11 (29.7)
8 (21.6)
13.9 (3.0)
26 (74.3)
---11.3 (2.2)
-------
ns
ns
ns
<.0001
.09
ns
13 (35.1)
17 (45.9)
7 (18.9)
----------
ns
(Masi et al., J Affect Disord., 2004)
Lifetime comorbidity, n (%)
BD-OCD
(27)
Social phobia
8 (26.7)
Panic Disorder
10 (33.3)
Separation Anx.
5 (16.7)
Gen.Anx. Dis
5 (16.7)
Cond. Dis. (CD)
4 (13.3)
ADHD
5 (16.7)
ADHD+CD
6 (20.0)
Initial CGI-S*
4.8 (0.7)
Final CGI-S*
2.7 (1.0)
BD
(34)
OCD
(30)
12 (32.4)
5 (13.5)
6 (16.2)
5 (13.5)
11 (29.7)
12 (32.4)
19 (51.3)
5.0 (0.8)
3.1 (1.0)
6 (17.1)
9 (25.7)
10 (28.6)
27 (77.1)
2 (5.7)
1 (2.8)
3 (8.6)
4.4 (0.5)
2.0 (0.7)
ns
ns
ns
<.0001
.02
.004
.0001
.005a
.0001b
Scheffe’s procedure a=BPD vs OCD; b=BPD+OCD, BPD vs OCD
(Masi et al., J Affect Disord, 2004)
IMPLICAZIONI CLINICHE
In bambini con esordio molto precoce di un disturbo
ossessivo-compulsivo dovrebbe essere valutata,
attraverso una attenta anamnesi familiare e personale,
ed attraverso una valutazione del temperamento, la
possibilità di una vulnerabilità bipolare.
La possibilità di una ipomania iatrogena dovrebbe
essere ricercata, in particolare in presenza di una
comorbidità depressiva, o con disturbi d’ansia
multipli.
Conclusioni
Una sottotipizzazione del DOC ad esordio
pediatrico sulla base del fenotipo e/o della
comorbidità può non solo migliorare la
caratterizzazione clinica, ma anche
individuare popolazioni più omogenee in
termini biologici (es.genetica, bioimmagini),
prognostici (storia naturale) e terapeutici
(trattamenti più specifici e tempestivi)
IL DISTURBO OSSESSIVO-COMPULSIVO
Il trattamento
GABRIELE MASI
IRCCS Stella Maris, Calambrone (Pisa)
PEDIATRIC OCD TREATMENT STUDY (POTS)
Team
Cognitive-behavior therapy, sertraline, and their
combination for children and adolescents with
obsessive-compulsive disorder: the Pediatric OCD
Treatment Study (POTS) randomized controlled trial.
JAMA, 2004, 292, 1969-76
Efficacia a breve termine (12 settimane) di psicoterapia
cognitivo-comportamentale specifica per DOC (CBT) o
SSRI (sertralina) o la combinazione di entrambi i
trattamenti (rispetto a placebo) in 112 bambini ed
adolescenti, di età compresa tra 7 e 17 anni
RISULTATI
Superiorità statisticamente significativa di CBT da sola
(P = .003), sertralina da sola (P = .007), e trattamento
combinato (P = .001) confrontati con il placebo.
Il trattamento combinato è risultato superiore alla
CBT da sola (P = .008) ed alla sertralina da sola (P =
.006), CBT e sertralina da sola non sono risultate
significativamente diverse come efficacia.
Site differences sono emerse per CBT e sertralina ma
non per il trattamento combinato, suggerendo che
questo intervento è meno suscettibile di variazioni
legate al contesto.
RESULTATI (II)
La percentuale di remissione clinica per il trattamento
combinato era 53.6% (95% CI, 36%-70%); per CBT
da solo, 39.3% (95% CI, 24%-58%); per sertralina da
sola, 21.4% (95% CI, 10%-40%); e per il placebo,
3.6% (95% CI, 0%-19%).
La percentuale di remissione del trattamento
combinato non differiva da quello della CBT da sola
(P = .42) ma differiva da quello della sertralina da sola
(P = .03) e dal placebo (P<.001). CBT da sola non
differiva da sertralina da sola (P = .24).
I 3 trattamenti attivi sono risultati ben tollerati, senza
evidenza di condotte auto- o etero-lesive legate al
trattamento.
Overall strategies for acute phase treatment of OCD
(The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of OCD,
1997)
Selection of initial
treatment based on
severity and age
CBT (consider adding SRI if
more acceptable to patient)
Milder OCD
Any age
Severe OCD
Adult
CBT + SRI; or SRI alone
Adolescent
CBT alone; or CBT + SRI
Child
CBT (consider adding SRI if
more acceptable to patient)
TERAPIA FARMACOLOGICA
La terapia farmacologica può ridurre l’intensità della
sintomatologia OC, dei disturbi associati, e migliorare la
qualità della vita.
Solo una minoranza dei soggetti trattati presenta totale
remissione dei sintomi.
La maggior parte (60%) presenta una risposta parziale,
con attenuazione della gravità clinica (30-60%), ma
miglioramento della qualità della vita.
Una minoranza di soggetti (20-30%) appare invece
farmacoresistente.
SELECTIVE
SEROTONIN
INHIBITORS (SSRI)
REUPTAKE
Fluoxetina,
Paroxetina,
Sertralina,
Fluvoxamina, Citalopram, Escitalopram
Assenza di effetti anticolinergici
Assenza di cardiotossicità
Minore incremento ponderale
Minori sintomi da sospensione
Assenza di letalità in overdose
Azione terapeutica degli SSRI
sull’espressione genica
Quindi al termine della trasmissione extra ed
intracellulare c’è la sintesi di nuove proteine.
Perché tale sintesi è così importante nalla comprensione
della patologia e della cura?
Le proteine che vengono prodotte possono avere
funzioni di supporto strutturale, o possono essere
trasmettitori, modulatori, recettori, trasportatori,
enzimi, fattori trofici che agiscono favorendo lo
sviluppo di aree specifiche.
Tutto questo può condizionare il funzionamento delle
cellule e delle loro connessioni.
EFFETTI CLINICI
Rafe-lobi frontali: effetto antidepressivo
Rafe-lobo limbico ed ippocampo: effetto
antiansia-panico
Rafe-nuclei della base: effetto anti-ossessivocompulsivo
Rafe-ipotalamo: effetto antibulimico e condotte
binge-eating
Randomized, controlled trials of SSRIs in pediatric OCD (I)
Dose (mg/day)
Age (years)
Authors
Study design
N
Length
(weeks)
Mean
Range
Mean
Range
Riddle et al. 1992
Crossover,
fluoxetine, p-c
7+6
8
20
20
11.8
11.8
8-15
Geller et al. 2001
Parallel,
fluoxetine, p-c
71+3
2
13
24.6
20-60
11.4
11.4
7-17
Liebowitz et al.
2002
Parallel,
fluoxetine, p-c
21+2
2
16
65.5
20-80
13.0
12.3
6-18
p-c=placebo-controlled
Randomized, controlled trials of SSRIs in pediatric OCD (II)
Dose (mg/day)
Age (years)
Authors
Study design
N
Length
(weeks)
Mean
Range
Mean
Range
March et al. 1998
Parallel,
sertraline,
p-c
92+9
5
12
167
25-200
12.6
12.6
6-17
Riddle et al. 2001
Parallel,
fluvoxamine, pc
57+6
3
10
165
50-200
13.4
12.7
8-17
Geller et al. 2001
Withdrawal,
paroxetine, p-c
95+9
8
16
32.2
10-60
11.8
11.6
8-17
Geller et al. 2002
Parallel,
paroxetine, p-c
98+1
05
10
23.0
10-50
11.3
11.3
7-17
p-c=placebo-controlled
PRIMA SCELTA
A) Prepuberi: - Sertralina
- Fluvoxamina
B) Adolescenti:-Sertralina o Fluvoxamina
- (Fluoxetina, Citalopram, Escitalopram)
In caso di fallimento di un SSRI passare ad un
secondo SSRI o valutare la clomipramina dopo
il primo fallimento
PRIMA SCELTA
C) DOC grave: possibile partire con
clomipramina anziché SSRI, monitorare ECG
Possibile dosaggio dei livelli di CMI (per effetti
indesiderati)
Rapporto CMI/DCMI: se > 1: ok
se <1: aggiungere Fluvox
In assenza di risposta: aggiungere Fluvox, con
CMI/DCMI>1. Monitoraggio ECG (3 mesi).
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI
SSRI
Anti
colinergici°
Sonnolenza
Insonnia
Agitazione
Ipotens
Ortost
Aritmie
Disturbi
gastrointestin.
Increm
peso
fluoxetina
0
0
2
0
0
3
0
fluvoxamina
0
3
0
0
0
4
0
paroxetina
1
1
0
0
0
3
0
sertralina
0
1
1
0
0
3
0
citalopram
1
1
0
0
0
3
0
0. assente o raro
1.
Nome
2. intermedio
3.
4. relativamente comune
Effetti collaterali degli SSRI in differenza percentuale
rispetto a quelli osservati in pazienti trattati con placebo
Effetti collater.
Fluvoxamin
Fluoxetin
26,0
11
14,3
16,4
21,4
Xerostomia
4
3,5
7
6
20,0
Sonnolenza
14
5,9
7,5
14,3
17,9
Emicrania
2
4,8
1,3
-
-
Tremori
-
-
-
-
8,8
Diarrea
4
5,3
8,4
4
7,9
Aneiaculazione
7
1,9
13,3
12,9
3,3
Nausea
Sertralina Paroxetina Citalopram
I valori in tabella esprimono la differenza percentuale tra pazienti trattati con SSRI rispetto a quelli trattati con placebo che
hanno sperimentato i diversi effetti collaterali. I risultati sono stati ottenuti da una revisione complessiva dei molteplici studi
condotti a riguardo
(Modificata da Devane35 e Baldwin36)
Response rate to SRIs in RCTs for OCD
Chouinard et al, 1990
Clomipramine group, 1991
Mavissakalian et al 1991
Montgomery et al, 1993
Tollefson et al, 1994
Greist et al, 1995
Goodman et al, 1996
Goodman et al, 1997
Kronig et al, 1999
Montgomery et al, 2001
0%
20%
40%
60%
80%
Le 5 azioni dell’antidepressivo triciclico
Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials
in pediatric OCD
CMI>SSRIs statistically
CMI: potential arrhythmogenic effect in children
Geller et al. Am J Psychiatry 2003; 160: 1919-1928
Randomized, controlled trials of Clomipramine in pediatric OCD
Dose (mg/day)
Authors
Study design
Flament et al.
1985
Age (years)
N
Length
(weeks)
Mean
Range
Mean
Range
Crossover, p-c
19+1
9
10
141
50-200
14.5
10-18
Leonard et al.
1989
Crossover,
desipramine
23+2
5
10
150
153
25-250
25-250
13.9
7-19
March et al. 1990
Parallel, p-c
8+8
10
190
50-200
15.0
15.0
10-18
Leonard et al.
1991
Substitution,
desipramine
11+9
8
143
123
50-225
50-250
14.7
8-19
DeVeaugh-Geiss
et al. 1992
Parallel, p-c
31+2
9
8
75-200
14.5
14.0
10-17
p-c=placebo-controlled
FARMACI ANTIDEPRESSIVI: Triciclici
Efficacia non dimostrata in depressione infantile
Effetti indesiderati:
. anticolinergici (secchezza orale, stipsi, ritenzione urinaria,
visione indistinta, sedazione),
. anti-alfa-1-adrenergica (ipotensione,stordimento),
. anti-istaminici (aumento di appetito, sonnolenza).
Cardiotossicità dose-dipendente (>5 mg/kg/die).
Morti improvvise in bambini in terapia con triciclici.
Overdose: blocco dei canali del Na, aritmie letali
5% lenti idrossilatori: variabilità (30 volte) in livelli ematici
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI
TRICICLICI
Anti
colinergici°
Sonnolenza
Insonnia
Agitazione
Ipotensi
Ortost
Aritmie
Disturbi
gastrointestin.
Increm
peso
amitriptilina
4
4
0
4
3
0
4
amoxapina
2
2
2
2
3
0
1
bupropione
0
0
2
0
1
1
0
desipramina
1
1
1
2
2
0
1
doxepina
3
4
0
2
2
0
3
imipramina
3
3
1
4
3
1
3
maprotilina
2
4
0
0
1
0
2
nortriptilina
1
1
0
2
2
0
1
protriptilina
2
1
1
2
2
0
0
trimipramina
1
4
0
2
2
0
3
Nome
0. assente o raro
1.
2. intermedio
3.
4. relativamente comune
CLOMIPRAMINA (CMP)
Molti studi in età adulta ed età evolutiva.
Metaanalisi: superiore a SSRI (Geller et al., 2002)
Per effetti collaterali non è farmaco di prima scelta (DOC grave!).
Utilizzato nelle forme resistenti agli SSRI.
Es. associare inizialmente all’SSRI un basso dosaggio di CMP
(25-50 mg), valutare l’effetto di associazione (interazioni? ECG!).
In caso di risposta favorevole:
- mantenere la combinazione SSRI-CMP al livello più basso,
oppure
- sostituire SSRI con CMP (fino a 200-250 mg, non superando 5
mg/kg), con preliminare ECG e controlli.
CMP endovena in farmacoresistenti? (parziale salto del primo
passaggio epatico, parziale conversione di CMP in dimetil-CMP,
ad azione noradrenergica). Eventuale associazione con SSRI orale.
Drugs for Obsessive-Compulsive Disorder
Usual starting
Average target
Usual maximum
Clomipramine
12.5-25mg
100-250 mg
250 mg
Fluoxetine
10-20 mg
40-60 mg
80 mg
Fluvoxamine
25-50 mg
200 mg
300 mg
Paroxetine
10-20 mg
50 mg
60 mg
Sertraline
25-50 mg
150 mg
250 mg
Citalopram
10-20 mg
40-60 mg
60 mg
Differenze tra uso dei serotonergici in DOC e depressione.
La latenza nella comparsa dei sintomi clinici è maggiore, fino a
10-12 settimane. Per considerare un paziente farmacoresistente
deve essere atteso un tempo più lungo.
Nei primi 10 giorni di cura può comparire un aumento della
tensione, che può interferire, in assenza di adeguato sostegno, con
la compliance.
I dosaggi efficaci sono maggiori di quelli usati nei disturbi d’ansia
o umore (es. 300 mg/die di fluvoxamina, o 250 mg di sertralina, o
250 di clomipramina), anche se questo aumenta il rischio di effetti
indesiderati (e richiede un attento monitoraggio cardiologico).
DRUG TREATMENT OF OCD
Time to response
• MEAN RESPONSE LATENCY:
• FULL THERAPEUTIC RESPONSE:
6-8 WEEKS
12 WEEKS
Mean CY-BOCS score
52-week open label extension in children and
adolescent OCD pts who responded to a 12 week
treatment with sertraline
25
20
15
10
5
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Weeks
Cook et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003; 40: 1175 – 1181
DRUG TREATMENT OF OCD
Time to response
38% of patients who had not improved after 16 weeks
of treatment with CBT or SRI could be classified as
treatment responder after 6 months of continued
treatment
De Haan et al. Acta Psychiatr Scand 1997; 96: 354-361
SINDROME DA SOSPENSIONE
Molto minore che con TCA o BDZ
Sertralina, fluvoxamina e (es)citalopram possono
dare una sindrome da sospensione, con ansia,
vertigini, disturbi visivi, nausea, agitazione,
insonnia, che può simulare la ricomparsa della
sintomatologia originaria.
Necessità di sospensioni graduali.
La sindrome da sospensione è virtualmente assente
con fluoxetina
Approach to treatment-resistant
OCD patients
SRIs trial
correct dosage
at least 12 weeks
unsatisfactory response
Switch
•NSRI
•Intravenous
Augmentation:
•Antipsychotics
•CBT
Switch to:
a) another compound, i.g. venlafaxine
b) intravenous formulation
Intravenous Clomipramine for OCD refractory to oral
Clomipramine: A Placebo-controlled study
Intravenous clomipramine is more effective than
intravenous placebo for patients with OCD with
a histhory of inadequate response or intolerance
to oral clomipramine
Fallon et al. Arch Gen Psychiatry, 1998; 55: 918-924
Nuovi AD ad azione combinata su 5HT-NA
Noradrenergic-Serotonergic Reuptake Inhibitor (NSRI):
Venlafaxina:A bassi dosaggi è un SSRI, a dosaggi medi
ed alti anche blocco della ricaptazione di NA, a dosaggi
molto alti riduzione della ricaptazione della DA.
Venlafaxine vs. Clomipramine in the treatment of OCD: a
preliminary single-blind, 12-week, controlled study
Responders (↓ Y-BOCS ≥ 35% and CGI global improvement < 3)
Last Observation Carried Forward
42,5%
45%
34,6%
No statistically significant differences
30%
23,1%
12,8%
15%
0%
N = 26
0,0%
2,1%
T1
4 weeks
T2
8 weeks
Venlafaxine
T3
12 weeks
Clomipramine
Albert, Aguglia, Maina, Bogetto J Clin Psychiatry 2002; 63: 1004-1009
N = 47
TRATTAMENTO DELLE FORME RESISTENTI
Sinergia con blocco dopaminergico, per compensare la
(possibile) iperfunzione dopaminergica nigrostriatale.
Neurolettici (pimozide, aloperidolo) con blocco D2.
Antipsicotici atipici (risperidone, olanzapina, quetiapina,
aripiprazolo).
Limiti: sedazione, iperprolattinemia, aumento di peso.
Soggetti con comorbidità o con familiarità per tic e s. di
Tourette; assenza di insight; sintomi schizotipici o
schizofreniformi; ossessioni “simil-deliranti”; disturbi
pervasivi dello sviluppo (es. s. di Asperger).
POTENZIAMENTO CON ANTIPSICOTICI
(RISPERIDONE)
INDICAZIONE PER FORME CON TIC, TRATTI
SCHIZOTIPICI, SCARSO INSIGHT
BUON EFFETTO SU UMORE, COMPORTAMENTO
(STATI DI ECCITAZIONE IATROGENI) ED ANSIA (?)
TALVOLTA POSSIBILE PEGGIORAMENTO DEI
SINTOMI DOC
EFFICACY OF ARIPIPRAZOLE
AUGMENTATION IN 39 ADOLESCENTS
WITH TREATMENT REFRACTORY
OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER
Masi G, Pfanner C, Millepiedi S, Berloffa S
J Clin Psychopharmacol , submitted.
ABSTRACT
39 adolescents (28 M, 11 F, age 12-18 years, mean 14.6 ± 1.2 years).
Mean final aripiprazole dose 12.2 ± 3.4 mg/day.
27 patients (59.0%) CGI-I 1 or 2 (Very Much or Much Improved) and CGI-S 3 or
below and were considered responders.
CGI-S from 6.0 ± 0.9 at the baseline (severely to extremely severely ill), to 3.5 ± 1.0
(mild to moderately ill) at the end of the follow-up (p<.0001), C-GAS from 39.2 ±
5.8 to 49.8 ± 9.0 (p<.0001).
Responders were less impaired at the baseline in terms of functional impairment (CGAS) (p=.004), but not in terms of clinical severity (CGI-S).
Subtypes of OCD, comorbidity and absence of insight did not affect clinical
response.
Mild transitory agitation (10.3%), mild sedation (10.3%) and sleep disorders (7.7%),
any of the patients discontinued medication because of side effects.
In these severely impaired adolescents, aripiprazole augmentation of SRIs was well
tolerated and effective in a more than half of the patients.
What if antipsychotic augmentation is
discontinued? A retrospective chart review
In a 6-month follow-up after AP discontinuation
• 83,3 % pts relapsed
• 72,2 % pts relapsed within 2 months
No relationship between relapses and
• length of antipsychotic augmentation
• type of antipsychotic
• patients characteristics
Maina, Albert, Bogetto Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 23-28.
ALTRE STRATEGIE DI POTENZIAMENTO
Add-on SSRI (short-life, non fluoxetina)
Litio: potenziamento serotonergico, non mono;
bene in comorbidità affettiva o come terzo farmaco
Buspirone: scarsi dati
Stimolanti: per apatia da SSRI, ADHD, (?)
Pindololo,
D-Cicloserina
CLONAZEPAM (CNZ)
Non vero potenziamento, ma trattamento sintomatico dell’ansia
associata; non esistono evidenze controllate di un potenziamento
antiossessivo specifico.
Selezionare accuratamente la dose
Titolazione lenta.
Appena possibile sospendere.
Possibile indicazione nelle fasi iniziali del trattamento, se si
osserva aumento iniziale di ansia, insonnia, panico, GAD, ecc.
Treatment decision for OCD
Treatment of choice
SSRI1
Switching
SSRI2
CMI
Augmentation
SSRI +
CMI
NAP
Other options
venlafaxine
E.V. CMI
Lithium
Clonazepam
medication at the same dosage for at least 1 year
NAP=New generation antipsychotic; SSRI2=second SSRI after SSRI1 has failed
interventions supported by consistent randomized trials
TATTICA DEL TRATTAMENTO
Attendere 6-8 settimane nei pazienti con risposta scarsa o nulla,
12 settimane nei pazienti con risposta parziale. Dopo tale periodo
cambiare trattamento.
Nelle prime settimane di trattamento effettuare un monitoraggio
ravvicinato (1-2 settimane), per valutare compliance, effetti
indesiderati, peggioramento clinico (suicidalità).
Effetti collaterali:
sospensione.
ridurre
il
dosaggio.
Se
permangono,
Monitorare l’andamento con strumenti obiettivi
Monitorare la possibile comparsa di sintomi ipomaniacali
Fase di continuazione
Dopo la remissione della sintomatologia, continuazione del
trattamento per 12-18 mesi, a dosaggio pieno, con controlli
almeno ogni 3 mesi.
Al termine del periodo di continuazione sospensione graduale,
dilazionata per 6-8 settimane (riduzione non più rapida di 1/4 del
dosaggio alla settimana). Meglio ridurre 1/4 ed aspettare 2 mesi
prima di un’altra riduzione.
Informare circa la possibilità di ricaduta (60-70%).
Valutazione ogni 4 mesi dopo la sospensione.
Valutazione della possibilità di terapia di mantenimento (3 anni)
dopo due o tre ricadute
A naturalistic retrospective study of
pharmacotherapy in pediatric obsessivecompulsive disorder.
Masi G, Millepiedi S, Perugi G, Pfanner
C, Berloffa S, Pari C, Mucci M.
CNS Drugs, 2009
Campione in trattamento farmacologico
(SRI in mono- o poli-terapia)
•220 soggetti
•152 maschi (69.1%)
Età media: 13.9 anni ± 2.5
Età di esordio: 10.3 anni ± 2.9
CGI-S: 5.5 ± 0.8
C-GAS 41 ± 6.1
TIPOLOGIA DEL DOC (n=220): SOTTOTIPI
Campione 220
6,4
20,5
36,4
Oss
Ordine
Contam
Accumulo
31,5
Conclusioni
In una popolazione non selezionata di soggetti
DOC afferiti ad un centro di 3° livello per
trattamento farmacologico meno della metà
risulta responder al trattamento con una
monoterapia SSRI, mentre 2/3 rispondono ad una
poli-terapia.
La tipologia con rupofobia e lavaggi e la
comorbidità ansioso-depressiva sono più spesso
associate a risposta positiva (anche con
monoterapia), la tipologia con accumulo e la
comobidità comportamentale a risposta negativa
Personalità Ossessivo-Compulsiva
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Scrupolosità, Meticolosità
Attenzione per dettagli e regole
Avarizia
Perfezionismo
Efficienza e dedizione al lavoro
Autocontrollo eccessivo con incapacità ad esprimere
emozioni, formalità
Scarse spontaneità ed elasticità
Scarse creatività e immaginazione
Rigidità e moralismo
Possessività
Polemicità e ipercriticismo
Iperresponsabilita’
Incertezza con tendenza a procrastinare impegni e
decisioni
Umore triste e arcigno
Egosintonia del tratto
IL DISTURBO POSTTRAUMATICO DA
STRESS: CLINICA, FATTORI BIOLOGICI
E RAZIONALE FARMACOLOGICO
Gabriele Masi
IRCCS Stella Maris per la Neuropsichiatria
dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Calambrone
(Pisa)
Disturbo post-traumatico da stress
- Disturbo conseguente ad una esperienza
fortemente traumatica, vissuta come una minaccia
alla vita o alla integrità fisica propria o altrui,
acuta o cronica. Acuto, se la durata dei sintomi è
tra 1 e 3 mesi, cronico se supera i 3 mesi.
Sotto 1 mese si parla di disturbo acuto da stress.
- La durata dei sintomi varia, in rapporto alle
caratteristiche della esperienza traumatica, alla
personalità del soggetto e alla reazione
dell'ambiente (in particolare la famiglia).
Disturbo post-traumatico da stress (I)
A) Intensità del trauma e reattività individuale
(vulnerabilità-resilience)
Il soggetto deve capire che gli sta capitando o che
è testimone di qualcosa di pericoloso o terribile,
deve sperimentare una condizione soggettiva di
impotenza, deve percepire-registrare una memoria
La maggior parte dei bambini esposti ad un
trauma non soddisfa i criteri per DPTS.
Importante considerare forme oligosintomatiche,
che in età evolutiva molto più che in età adulta
creano una grave interferenza con lo sviluppo.
Disturbo post-traumatico da stress (II)
B) Rievocazioni della esperienza traumatica
attraverso ricordi, immagini (flashback), pensieri,
sogni, oppure (particolarmente frequenti in
bambini) attraverso comportamenti che ripetono
direttamente o indirettamente l'esperienza
traumatica (es. giochi, disegni, azioni),
accompagnati da intensa sofferenza e reazioni
vegetative di fronte a situazioni che simbolizzano
il trauma.
Correzione magica della esperienza traumatica,
con deformazione della rievocazione.
Disturbo post-traumatico da stress (III)
C) Evitamento di stimoli connessi con l'esperienza
traumatica (pensieri, sensazioni, conversazioni,
attività, luoghi), talora con parziale amnesia
dell'esperienza.
Appiattimento emotivo-cognitivo: riduzione della
partecipazione emotiva ad attività precedentemente
coinvolgenti, regressione cognitiva, sentimento di
distacco da figure precedentemente significative,
restringimento della gamma di affetti, sentimenti
pessimistici nei confronti del futuro.
D) Iperattivazione: impulsività, irritabilità, startle,
insonnia, difficoltà di concentrazione,ipervigilanza,.
Disturbo post-traumatico da stress (IV)
Criteri proposti per DSPT in bambini piccoli
(Scheeringa et al., 1995)
.Minore numero di sintomi richiesti per ciascuno
dei cluster (forme oligosintomatiche).
.Riferimento a sintomi più frequenti nei bambini
piccoli: aggressività, ansia di separazione, ansie sul
controllo sfinterico, paura del buio, paura di cose o
situazioni non direttamente legate alla esperienza
traumatica.
.Durata minima di un mese, ma non necessità di
una significativa compromissione funzionale.
Disturbo post-traumatico da stress (V)
Disturbi associati (I)
Ansie di separazione, comportamenti adesivi,
preoccupazioni per la salute propria o dei familiari
(tipo DAS).
Sintomi somatici tipo panico oligosintomatico.
Temi di contaminazione e rituali di lavaggio in
bambini o adolescenti con abuso sessuale.
Sintomi depressivi: dalla demoralizzazione ad un
quadro melancolico, sentimenti autopunitivi e di
colpevolizzazione soprattutto nei bambini ed
adolescenti che hanno subito abusi sessuali, con
automutilazioni o condotte parasuicidarie.
Disturbo post-traumatico da stress (VI)
Disturbi associati (II)
Comportamenti sessuali o aggressivi, tipo disturbo
oppositivo-provocatorio o disturbo della condotta,
reazione di presa di controllo di una situazione di
pregressa passività, o identificazione con
l’aggressore.
Episodi psicotici acuti post-traumatici, a carattere
confuso o delirante.
Disturbi alimentari, di tipo bulimico, sono stati
descritti con maggiore frequenza in adolescenti
(anche maschi) sottoposti ad abusi sessuali.
Disturbo post-traumatico da stress (VII)
Aspetti evolutivi (I)
Il DPTS assume caratteristiche diverse a
seconda dell’età.
Nei bambini più piccoli prevale la perdita delle
acquisizioni, o il rallentato sviluppo di nuove
competenze, l’evitamento, la tendenza al mutismo,
l’enuresi, il succhiamento del dito, anche quando
essi sono incapaci di riferire narrativamente i fatti.
Talvolta esordio iniziale con ipereccitazione, e solo
se il trauma cronicizza senza che un aiuto venga
fornito, può emergere una condizione di
immobilizzazione o di congelamento emotivo e
vegetativo, con apparente “normalizzazione”.
Disturbo post-traumatico da stress (VIII)
Aspetti evolutivi (II)
In età scolare calo scolastico, comparsa di
comportamenti o atteggiamenti discordanti con
quelli precedenti il trauma. Tendenza a rivivere
l’esperienza traumatica.
In adolescenza confusione, atteggiamenti infantili,
massicce oscillazioni dell’umore (dal pianto alla
aggressività), oppure cercare di vincere il senso di
impotenza con atteggiamenti di iper-autonomia
caricaturale.
Disturbo post-traumatico da stress (IX)
Aspetti evolutivi (III)
Anche se il trauma è avvenuto in una fase precoce,
esso può agire a distanza di tempo, quando la
maturità cognitiva (o fisica-sessuale) determina una
nuova rielaborazione della esperienza, una nuova
chance di sviluppo, ma anche possibile situazione
di crisi (ad es. la rielaborazione all’ingresso in
pubertà di un abuso sessuale infantile).
Questo può rappresentare un terreno di ulteriore
vulnerabilità psicopatologica o sociale.
I nostri circuiti cerebrali si sviluppano secondo
modalità legate da un lato alla programmazione
genetica, dall’altro alle esperienze post-natali che
influenzano la formazione di ramificazioni
dendritiche e sinapsi, e “scolpiscono” il cervello.
Le connessioni umane influenzano la creazione di
connessioni sinaptiche tra le cellule nervose.
Esperienze positive e strutturanti, ma anche
esperienze traumatiche possono avere un impatto
sul SNC, in particolare in età evolutiva.
Plasticità neurale
RELAZIONI AMBIENTE-GENI-SNC
Esperienze traumatiche influenzano la espressione
di geni che a loro volta governano la struttura e la
funzione del SNC, attraverso la sintesi di
specifiche proteine, come fattori di crescita
neurale (es. BDNF), neurotrasmettitori, recettori,
trasportatori di membrana.
Le esperienze traumatiche hanno un’azione tossica
sulla struttura cerebrale, in particolare nelle aree
limbiche e neocorticali responsabili della
regolazione delle nostre emozioni.
Gli studi sulle componenti biologiche del PTSD
sono potenzialmente rivolti in due direzioni:
-definizione delle conseguenze della azione del
trauma sulla struttura e sulla funzione del SNC,
che potrebbero rappresentare possibili obiettivi di
trattamento.
- individuazione di quelle condizioni di vulnerabilità
che possono giustificare il fatto che solo una parte
dei soggetti esposti ad una esperienza traumatica
svilupperanno un PTSD;
Vulnerabilità e resilience
Solo il 25% dei soggetti esposti ad un trauma
sviluppa un PTSD, percentuale legata alla
intensità del trauma (Kessler et al., 1995).
Circa la metà dei soggetti con un PTSD recupera.
Perché tale variabilità nella vulnerabilità al
trauma e nel recupero?
Resilience, cioè la capacità di funzionare bene
anche di fronte a condizioni molto avverse, per
fattori psicologici, ma anche biologici.
Ruolo dello sviluppo
(Traumatologia evolutiva)
I meccanismi biologici che mediano l’azione del
trauma sono gli stessi in un bambino abusato ed
in un adulto reduce di guerra?
Gli effetti biologici a distanza di tempo, ad es. in
adulti che hanno subito un trauma nell’infanzia,
sono gli stessi che avremmo visto dopo il trauma?
Le capacità plastiche del SNC consentono recuperi
identici in tutto il corso della vita?
Un trattamento in età evolutiva ha le stesse
potenzialità di un trattamento in età adulta?
Neurobiologia del PTSD
Le strutture implicate nei processi di ansia fanno
parte di un ampio network nel quale un ruolo
critico centrale è giocato dal sistema limbico, ed
in particolare dall’amigdala.
Le strutture correlate con l’amigdala sono la
corteccia prefrontale mediale ed orbitaria, il giro
cingolato anteriore e posteriore, l’ippocampo,
l’insula anteriore, il talamo e l’ipotalamo, diversi
nuclei del tronco.
IL SISTEMA LIMBICO
IL SISTEMA LIMBICO
Amigdala, ippocampo ed ipofisi
Amigdala
L’amigdala è la più importante interfaccia tra
esperienza sensoriale (es. vedere un aggressore)
ed i sistemi biochimici e comportamentali che
rispondono a questa informazione, iniziando il
cosiddetto circuito della paura, attraverso
proiezioni a tronco (startle) e ipotalamo,
attivazione del sistema nervoso vegetativo
simpatico e parasimpatico e dell’asse ipotalamoipofisi-surrene.
L’amigdala “decide” quindi se ci sarà una risposta
allo stress e se si attiverà il circuito della paura.
Amigdala
L’amigdala è anche la sede principale delle
memorie implicite emotive e somatiche.
I sistemi neuromodulatori attivati dalla esperienza
traumatica (noradrenalina e glucocorticoidi)
influenzano l’immagazzinamento delle memorie.
L’integrazione tra aspetti di memoria esplicita e le
componenti più implicite, emozionali e
somatiche, avviene nell’amigdala.
Tali fenomeni (in amigdala, ippocampo, corteccia)
avvengono sulla base di nuove sinapsi, regolate
da proteine (CREB), prodotte da geni, modulati
dalla esperienza.
Amigdala
Nelle reazioni non patologiche al trauma tali
eventi si estinguono con il tempo, mentre
nel PTSD una alterazione nella elaborazione
dell’input sensoriale e nelle memorie causa
esperienze perduranti di inappropriata
vigilanza, con successiva rievocazione a
seguito della esposizione a stimoli che
attivano uno stato di sofferenza psicologica
psicologico e di arousal vegetativo.
Amigdala
Attivazione PET in pazienti PTSD dopo stimolo
uditivo o visivo collegato al trauma (Rauch et al.,
1996; Shin et al. 1999; Liberzon et al., 1999).
Differenze emodinamiche alla RMNf nella amigdala
tra soggetti PTSD e soggetti con trauma ma senza
PTSD (Rauch et al. 2000).
L’attivazione dell’amigdala è particolarmente
connessa con stimoli rievocanti indiretti o
parziali, legati a risposte emozionali meno
conscie e più automatiche ed implicite.
Amigdala e PTSD dopo stimolo acustico
Altre strutture come la corteccia frontale orbitaria,
la corteccia temporo-polare e l’insula anteriore,
risultano attivate in situazioni di rievocazione, sia
pure in misura minore, anche in soggetti non
PTSD ma esposti a trauma (Rauch et al., 1996).
In sintesi, l’amigdala e le strutture suddette
presentano in soggetti PTSD uno stato di
aumentata eccitabilità.
Corteccia prefrontale
La corteccia prefrontale mediale ed il giro cingolato
anteriore esercitano un controllo “dall’alto”
sull’amigdala.
In condizioni che rievocano il trauma adulti PTSD
(esposti ad abuso sessuale infantile) e soggetti
esposti allo stesso trauma, ma senza PTSD
presentavano una attivazione paralimbica,
orbitofrointale e cingolata posteriore (Shin et al.,
1999), ma i soggetti PTSD evidenziavano una
minore attivazione della corteccia prefrontale
mediale (Bremner et al., 1999b, Liberzon et al.,
1999) e del giro cingolato anteriore (Shin et al.,
2001).
Corteccia prefrontale mediale in PTSD
(Bremner, 2002)
Corteccia prefrontale
In PTSD ci sarebbe una carenza nei processi di
controllo della corteccia prefrontale mediale nel
modulare l’attività dell’amigdala e di aree
collegate, che impedisce processi di abituazione
ed estinzione di stimoli legati al trauma.
Soggetti PTSD presentano più rapide risposte
condizionate ad esperienze traumatiche e le
estinguono più lentamente (Orr et al., 2000).
Questa caratteristica potrebbe esprimere una forma
di vulnerabilità a sviluppare un PTSD?
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene
STRESS, GLUCOCORTICOIDI, IPPOCAMPO
L’ippocampo è particolarmente sensibile allo stress,
in parte attraverso l’azione dei glucocorticoidi,
con alterazione delle terminazioni sinaptiche,
perdita di neuroni, ed inibizione della
rigenerazione neuronale (Sapolski et al., 1990).
Soggetti con morbo di Cushing hanno un minore
volume ippocampale, in parte reversibile.
L’ippocampo inibisce il release di cortisolo, lesioni
ippocampali riducono la inibizione, con ulteriore
danno ippocampale.
STRESS, GLUCOCORTICOIDI, IPPOCAMPO
RMN: riduzione (5-12%) di ippocampo in PTSD,
confrontati con esposti a traumi infantili, ma non
PTSD (Gurvits et al.,1996; Bremner et al.,1997).
Talvolta ipocortisolemia in soggetti con PTSD, ma
ipersensibilità agli effetti del cortisolo?
Ipotesi alternativa: il ridotto volume ippocampale è
precedente allo sviluppo di PTSD e rappresenta
un fattore di vulnerabilità per PTSD?
STRESS, GLUCOCORTICOIDI, IPPOCAMPO
Il volume ippocampale in bambini PTSD dopo 1 e 6
mesi non è ridotto, (DeBellis et al., 1999). Il lobo
limbico ha un incremento fisiologico di volume in
adolescenza, che maschera la riduzione?
Bambini ed adolescenti con PTSD hanno più piccoli
volumi cerebrali, minore volume del calloso, e
più ampi ventricoli laterali (DeBellis et al., 1999).
I volumi cerebrali sono più ridotti se l’età di esordio
dell’abuso è minore (effetto massimo nelle prime
fasi dello sviluppo), e sono correlati con la durata
dell’abuso e dei sintomi, indicando un effetto
cumulativo del trauma. Effetti biologici maggiori
nei maschi che nelle femmine?
STRESS, GLUCOCORTICOIDI, IPPOCAMPO
La valutazione spettroscopica di N-acetilaspartato
(NAA), marker di densità neuronale, ha
dimostrato differenze sensibili (18%) in PTSD
(Schuff et al., 1997).
Bambini ed adolescenti PTSD presentano un ridotto
livello di NAA nel giro cingolato anteriore e
nella corteccia prefrontale mediale (DeBellis et
al., 2000).
Minore controllo top-down su amigdala?
Ippocampo e PTSD
(Villareal et al., 2002)
STRESS, GLUCOCORTICOIDI, IPPOCAMPO
Regolazione genica della proliferazione neurale
gestita da fattori trofici, regolata da fattori
endogeni ed ambientali (es. glucocorticoidi).
Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), con
effetti su ippocampo ed altre aree del SNC. Lo
stress è associato ad una riduzione della sintesi di
BDNF ippocampale (da aumento di
glucocorticoidi?) che potrebbe mediare atrofia o
morte neuronale in ippocampo ed in altre sedi
(Zhang et al., 1998).
I trattamenti farmacologici (es. SSRI) possono agire
proprio su tali aspetti.
Azione terapeutica degli SSRI sull’espressione genica
Attivazione di un gene
Regolazione genicaParte I
Regolazione genicaParte II
Mapping adolescent brain change reveals dynamic
wave of accelerated gray matter loss in very early
onset schizophrenia
Thompson et al. PNAS 2001
Mapping adolescent brain change reveals dynamic
wave of accelerated gray matter loss in very early
onset schizophrenia
Thompson et al. PNAS 2001
STRESS, GLUCOCORTICOIDI, IPPOCAMPO
Ad es. SSRI aumentano il BDNF ippocampale,
attraverso un aumento della espressività dei geni
che codificano tali fattori trofici, attraverso la
proteina CREB, una proteina intracellulare che
regola la trascrizione dei geni (Nibuya et al.,
1995), con crescita di dendriti in ippocampo.
L’ippocampo presenta inusuali capacità di
rigenerazione, che sono soppresse dalla azione
cronica dei glucocorticoidi.
La plasticità dell’ippocampo
IPPOCAMPO, MEMORIA E PTSD
Esperienze traumatiche possono bloccare la
memoria esplicita (semantica ed autobiografica),
più legata all’ippocampo ed al consolidamento
corticale.
Alcuni aspetti della esperienza verranno registrati a
livello implicito (amigdala), che non comprende
la partecipazione della coscienza, e non dà luogo
a ricordi espliciti ed al senso di ricordare.
IPPOCAMPO, MEMORIA E PTSD
Dissociazione tra memoria esplicita, autobiografica,
nei confronti del trauma o di alcune sue
componenti (“amnesia psicogena”) e memoria
implicita, con reazioni emozionali, le sensazioni
corporee e le immagini collegate al trauma.
Questa dissociazione aumenta il rischio di
sviluppare un PTSD.
Psicoterapia e/o farmacoterapia possono avere un
effetto organizzante, anche per la capacità plastica
che il sistema limbico conserva tutta la vita.
IPPOCAMPO, MEMORIA E PTSD
Memorie traumatiche implicite, radicate nei
circuiti cerebrali (es. amnesia infantile,
inibizione a parlare, ecc. ) esercitano effetti
sull’individuo senza che questo ne sia del
tutto consapevole (es.flashbacks, incubi), e
con scarse possibilità di controllo,
interferendo ad es. con i processi di
modulazione delle emozioni, di flessibilità
della risposta, di comunicazione affettiva, e
con le capacità di auto-organizzazione.
NEUROCHIMICA E PTSD
Sistema centrale noradrenergico e asse ipotalamoipofisi-surrene e sono i sistemi più attivi in
risposta ad eventi stressanti, aumentando la
vigilanza, modulando la memoria, mobilizzando
le riserve di energia, elevando la funzione
cardiovascolare, ecc.
Altri sistemi: serotonina (5HT), dopamina (DA),
GABA, acido glutamico, oppiati interni,
neuropeptidi (neuropeptide Y, CCK, ecc).
NEUROCHIMICA E PTSD: Noradrenalina (NA)
L’esposizione a stress aumenta la funzione NA, con
scarica nel locus coeruleus, con effetti su
ipotalamo, ippocampo, amigdala e corteccia
cerebrale, coinvolte in attività di memoria,
regolazione emotiva, arousal ed attenzione, e
condizioni di allerta che amplificano la risposta
alla situazione di stress (“fight or flight”), con
aumento di pressione arteriosa e frequenza
cardiaca, redistribuzione del flusso ematico,
dilatazione pupillare, ipervigilanza e aumento dei
ritmi metabolici.
Vie serotonergiche, noradrenergiche e
dopaminergiche nel SNC
Innervazione noradrenegica e serotoninergica
NEUROCHIMICA E PTSD: Noradrenalina (NA)
Esperienze stressanti ripetute potenziano la scarica
dei neuroni del locus coeruleus: “Behavioral
sensitization” (Charney et al., 1993), aumentando
la sensibilità a stress psicosociali e lo sviluppo di
disturbi d’ansia (Shin, 1999; Bremner et al., 1999).
Il blocco di autorecettori alfa2 (ioimbina) aumenta la
risposta dei neuroni del locus coeruleus a stimoli
stressanti (flashback, attacchi di panico, ecc.), in
particolare in soggetti PTSD (aumentata sensibilità
cerebrale (ippocampo?) alla NA?) (Bremner, 1997)
Implicazioni terapeutiche: clonidina, propanololo.
NA E MEMORIE TRAUMATICHE
Il locus coeruleus influenza deposito e recupero di
memoria con vie che che arrivano a ippocampo ed
amigdala (potenziamento del trasmettitore
eccitatorio glutamato).
Potenziamento responsabile di ricordi intrusivi? In
particolare per memoria emozionale (amigdala)
(Ferry et al., 1999)?.
Il propanololo (beta-bloccante) può interferire con la
memoria di una storia emotivamente significativa ,
ma non di una storia neutra (Cahill et al., 1994).
NEUROCHIMICA E PTSD: Noradrenalina (NA)
In PTSD aumento di arousal simpatico periferico,
che correla con un aumentato tono noradrenergico
centrale (Aston-Jones et al., 1991).
Pazienti con PTSD riferiscono che i loro sintomi di
iperarousal e le memorie intrusive sono attenuate
dall’alcool, da benzodiazepine ed oppiacei, tutti
agenti che riducono la scarica del locus ceruleus.
Questi aspetti giustificano il rischio di abuso di
sostanze in soggetti con PTSD, che rappresenta
una forma di automedicazione.
NEUROCHIMICA E PTSD:
Ipotalamo-ipofisi-surrene
L’esposizione ad uno stress determina un aumento
del release di CRH ipotalamico, ACTH ipofisario e
produzione surrenalica di ormoni glucocorticoidi
ed adrenalina, che persiste un po’ di tempo dallo
stress.
Questo può determinare una rapida down-regulation
dei recettori dei glucocorticoidi, in particolare
nell’ippocampo.
A distanza dal termine dello stress la situazione si
normalizza (Sapolski e Plotsky, 1990).
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene
NEUROCHIMICA E PTSD:
Ipotalamo-ipofisi-surrene
E’ possibile che la variabilità nella risposta allo stress
rifletta una preesistente differenza, che esprime la
vulnerabilità all’effetto di un trauma.
Una ridotta risposta di cortisolo dopo un trauma può
essere predittiva di uno sviluppo di un PTSD
(Delahanty et al., 2000). Bassi livelli di cortisolo
dopo un trauma predicono un maggiore rischio di
PTSD (Resnik et al., 1995; Yehuda et al., 1998).
In stress normale il cortisolo attenua le reazione del
sistema simpatico; il ritmo cardiaco dopo un
trauma predice il rischio di PTSD (Shalev,1998).
NEUROCHIMICA E PTSD:
Ipotalamo-ipofisi
Effetti di esperienze traumatiche sulla regolazione
ipotalamica della produzione dell’ormone della
crescita e degli ormoni tiroidei: rischi per normale
sviluppo fisico, cognitivo e psicologico, in bambini
precocemente esposti ad esperienze traumatiche.
Effetti di esperienze traumatiche sulla produzione di
ormoni sessuali (alterazione degli ormoni
circolanti in bambine abusate). In modelli animali
questo comporta una ritardata pubertà, sembra che
negli umani ciò si associ ad una pubertà anticipata.
SISTEMA GABA E BENZODIAZEPINE
Il recettore per BDZ forma un complesso con i
recettori GABA, e ne potenzia l’effetto inibitorio.
La funzione dei recettori GABA e BDZ può essere
alterata dalla esposizione a allo stress. Una
riduzione frontale del 40% dei recettori per BDZ
riscontrata in reduci (Bremner et al., 2000).
Soggetti primitivamente provvisti di un minor
numero di recettori per BDZ hanno maggior
rischio di sviluppare un PTSD?
La ridotta densità del recettore per BDZ è un
indicatore di perdita interneuronale prefrontale?
RECETTORE GABA-BDZ
SISTEMA GABA E BENZODIAZEPINE
I sistemi GABA e glutamatergico sono coinvolti in
codifica delle tracce mnestiche.
Dopo trauma down-regulation del sistema GABA,
eccessiva attivazione del glutamato, che causa lo
stabilirsi delle tracce di memoria.
Agenti che potenziano il GABA (BDZ, alcool)
contrastano la memoria traumatica (abuso)?
Azione prevalente su memoria anterograda.
BDZ post-trauma? Nessun effetto (Gelpin et al.,
1996). La intossicazione alcolica pre-trauma riduce
il rischio di PTSD (Mcfarlane, 1998).
SISTEMA SEROTONERGICO
Criterio ex-iuvantibus del ruolo degli SSRI.
Azione diretta? Modulazione NA? Effetto su BDNF?
Stressors in modelli animali: aumento del turn over
di serotonina nella corteccia prefrontale mediale,
accumbens, amigdala, ipotalamo laterale,
proporzionale alla intensità dello stress.
Regolazione di umore, ansia, impulsività,
aggressività, condotte autolesive, compulsività,
ecc. (Connor e Davidson, 1998)
Sottogruppi diversi di pazienti PTSD, sulla base della
loro sensibilità ad agenti serotonergici o
noradrenergici? (Southwick et al., 1997).
PTSD E DOPAMINA
Stress potenzia il turnover di dopamina nella
corteccia frontale ed in altre aree del SNC, in
particolare le proiezioni DA prefrontali mediali.
La corteccia prefrontale mediale ha un ruolo nella
working memory, ma anche nelle risposte emotive
e nella selezione delle reazioni a stimoli esterni.
La corteccia prefrontale mediale invia impulsi
inibitori all’amigdala, ed in tal modo partecipa alla
estinzione delle reazioni di paura.
Sintomi psicotici o paranoidei, condotte autolesive.
Implicazioni terapeutiche: antipsicotici atipici (?).
PEPTIDI OPPIOIDI
Stress: aumento di oppiati circolanti (beta-endorfine
ed encefaline) con analgesia posttraumatica,
neutralizzata da naloxone (Pitman et al., 1990).
Appiattimento affettivo (numbing), indotto da oppiati
e attenuato dall’antagonista nalmefene, che però
aumenta i sintomi di ansia-panico (Glover, 1992).
Appiattimento affettivo, riduzione della gamma di
emozioni, sintomi d’ansia e condotte autolesive,
sintomi connessi con il sistema degli oppiati?
Beta endorfina
PEPTIDI OPPIOIDI
Analogia tra arousal del PTSD e sintomi di
sospensione da oppiati (disturbi del sonno,
iperreattività e scoppi esplosivi di aggressività).
Soggetti con PTSD ricercano nuove esperienze
traumatiche che aumentino gli oppiati interni, con
temporaneo sollievo e di controllo del dolore,
seguito da comparsa di sintomi da sospensione??
(van der Kolk et al., 1985).
Anestesia affettiva degli oppiati può essere alla base
del rischio di dipendenza da sostanze, come
dimostrato dai reduci del Vietnam.
NEUROPEPTIDI
Neuropeptidi: modulano di neurotrasmissione.
Ormoni che possono funzionare sia come ormoni a
livello periferico,sia come trasmettitori nel SNC.
Neurotensina, Somatostatina.
Colecistochinina (CCK) neuropeptide ansiogenico.
Antagonisti antiansia? (Kellner et al., 2000).
Altri ormoni intestinali? Ossitocina?
Neuropepetide Y (NPY): resistenza a PTSD? Deficit
della secrezione endogena di NPY potrebbe
coinvolto nella genesi delle ansie e dei sintomi
vegetativi del PTSD.
CONCLUSIONI
Una maggiore conoscenza delle componenti
biologiche del PTSD potrà consentire:
1) di aumentare le nostre conoscenze sul PTSD in età
evolutiva (e sullo sviluppo normale dei sistemi coinvolti);
2) di aumentare la nostra conoscenza dei rapporti tra specifici
cluster di sintomi e specifici mediatori;
3) di individuare trattamenti specificamente basati sulle
componenti biologiche coinvolte;
4) di scomporre sulla base di marker biologici l’eterogeneo
gruppo di pazienti PTSD in sottotipi, con implicazioni
sulla prognosi ed il trattamento;
5) di individuare i soggetti esposti a trauma che potrebbero
con maggiore facilità sviluppare un PTSD.
Disturbo post-traumatico da stress : Terapia
Prima scelta : interventi non farmacologici
Intervento breve nella fase acuta, con i sintomi più intensi e
non ancora “congelati” dalle difese.
Tecniche
combinate
cognitivo-comportamentale,
esposizione protetta alla rievocazione del trauma,
elaborazione cognitiva delle memorie (spesso con
distorsione della realtà), e comprensione più intima della
psicodinamica dell’esperienza (sensi di colpa, i sentimenti
da sopravvissuto, ecc.).
Talvolta interventi prolungati.
Psicoterapie brevi e ripetute in fasi evolutive critiche
(“pulse treatment”), es. l’ingresso in adolescenza.
Coinvolgimento della famiglia, per reazioni di supporto.
FARMACI SEROTONERGICI
Diversi dati su adulti, meno in età evolutiva.
Indicazioni: ansia, depressione, pensieri ossessivi o
comportamenti compulsivi, impulsività affettiva,
rabbia.
Farmaci usati: fluoxetina, sertralina, fluvoxamina,
citalopram, nefazodone.
Effetto relativamente rapido (2 settimane), anche su
appiattimento affettivo o evitamento.
ALTRI ANTIDEPRESSIVI
TRICICLICI: studi su adulti (imipramina,
amitriptilina), in particolare su ricordi traumatici e
su sintomi depressivi.
IMAO: efficaci in studi su adulti, sui vari clusters di
sintomi (meno su appiattimento e evitamento).
Non utilizzabili per le restrizioni dietetiche.
RIMA? Fuori commercio
FARMACI ADRENERGICI
Alfa-2 agonisti come la clonidina e la guanfacina e
beta-bloccanti come il propanololo riducono il
tono simpatico e possono essere efficaci su
arousal, startle, impulsività ed attivazione, e
migliorare alcune manifestazioni di ansia.
Clonidina in sintomi ADHD-like.
Lenta titolazione e lenta sospensione (clonidina)
Effetti collaterali modesti. Necessità di
monitoraggio di pressione arteriosa e frequenza
cardiaca.
Frequente tolleranza nel tempo con clonidina.
STABILIZZATORI DELL’UMORE
Carbamazepina per flashbacks, incubi traumatici,
ricordi intrusivi, disturbi del sonno.
Alternativa: acido valproico.
Litio: esperienza con PTSD adulti su irritabilità, crisi
di rabbia, ansia, insonnia, capacità di fronteggiare
lo stress.
AGENTI GABA-ERGICI
Indicazione: stati di ansia, insonnia, irritabilità, ma
scarso effetto sui sintomi nucleari del PTSD.
Rischio di effetti paradossi o indesiderati: possibilità
di disinibizione, irritabilità, sedazione.
Rischio di dipendenza. Attenzione alla sospensione!
Utilizzazione focale in relazione a specifiche
situazioni ansiogene (es. ripresa della scuola).
FARMACI DOPAMINOANTAGONISTI
Utilizzati nell’adulto, ma pochi dati su bambini
(risperidone).
Indicazione per sintomi psicotici, in particolare
fenomeni allucinatori o gravi flashbacks, per grave
discontrollo degli impulsi auto o eterolesivo, crisi
acute di distruttività o rabbia.
Possibile utilizzazione di olanzapina o quetiapina.
SISTEMA DEGLI OPPIOIDI
Utilizzazione negli adulti con risultati alterni.
Una iperattività di oppiati consente una analgesia
affettiva. Es nalmefene, bloccante degli oppioidi,
riduce l’appiattimento ma aumenta l’ansia.
Naltrexone per ridurre la tendenza alla autolesività,
ma con efficacia modesta.
Utilizzazione per ridurre la tendenza all’abuso di
sostanze?
CONCLUSIONI
Core symptoms: Cluster B (rievocazione), C
(evitamemento/appiattimento), D (arousal)
Noradrenalina: arousal, rievocazione, ansia somatica,
panico, dissociazione, rabbia, aggressività
Dopamina: ipervigilanza, flashback, ipereattività, paranoia,
aggressività
Serotonina: umore, impulsività, compulsività,
evitamento/appiattimento
GABA: dissociazione, arousal, memoria
Oppiati: autolesività
Sistema neuroendocrino: stress, iperarousal, ansia
CONCLUSIONI
Core symptoms: Cluster B (rievocazione), C
(evitamento/appiattimento), D (arousal)
Cluster B e C: adrenergici (clonidina, propanololo)
Cluster B e D: dopamino-antagonisti (antipsicotici)
Cluster B (non C e D): TCA
Cluster B,C e D: SSRI
Ansia, insonnia: BDZ (clonazepam, alprazolam)
Cluster B e C: antiepilettici (CBZ, VPA)
Cluster D: litio
Cluster B,C e D: antagonisti di oppioidi (naltrexone)?