Rassegna
Vol. 96, N. 11, Novembre 2005
Pagg..566-572
I marcatori di danno coronarico.
Dalla diagnosi alla prognosi
Marco Valgimigli1,2, Paolo A.M. Squasi2, Stavroula Gaitani2, Chiara Arcozzi2,
Stefania Martano2, Roberto Ferrari1,2
Riassunto. Il ricorso a marcatori bioumorali circolanti di danno miocardico coronarico costituisce un presidio pressochè indispensabile nella cardiologia moderna. Introdotti nell’ambito
clinico dapprima per la caratterizzazione e la quantificazione del danno cardiaco infartuale, i
marcatori di danno miocardico sono oramai entrati a far parte del processo diagnostico del paziente con dolore toracico di sospetta natura coronarica. A supporto del ruolo dell’infiammazione nella genesi e propagazione della aterosclerosi coronarica e sistemica, numerosi marcatori bioumorali sono stati successivamente studiati come agenti “stratificatori” di mortalità e
morbilità nell’ambito della prevenzione sia primaria che secondaria. Obiettivi: Scopo del presente lavoro è quello di presentare alcune delle principali evidenze scientifiche che hanno portato i marcatori di danno coronarico a far parte della routine clinica internistica e specialistica. Alcune recenti acquisizioni fisiopatologiche basate sul ruolo diagnostico e prognostico dei
più recenti marcatori di danno miocardico in atto o potenziale sono inoltre discusse. Fonte
dei dati: Abbiamo cercato in Medline tutti gli studi apparsi da gennaio 1998 a marzo 2005
inerenti il valore diagnostico e prognostico dei marcatori di danno miocardico in pazienti con
sindrome coronarica acuta e scompenso cardiaco. Conclusioni: I marcatori di necrosi miocardica costituiscono una realtà consolidata in ambito clinico. I marcatori di infiammazione
rimangono oggi un fertile terreno di ricerca, con potenzialità di ampliare le nostre conoscenze fisiopatologiche e ridefinire gli attuali percorsi diagnostico-terapeutici.
Parole chiave. Cellule endoteliali della vena ombelicale umana, peptide natriuretico cerebrale, prognosi, proteina C reattiva ad alta sensibilità, sindrome coronarica acuta,
sTNFR 1, troponina.
Summary. Markers of coronary damage. From diagnosis to prognosis.
Cardiovascular disease is a major public health problem. Rapid and accurate diagnosis
in the emergency department is essential for timely initiation of treatment, thus any means
for improoving the speed and accuracy of acute coronary syndrome (ACS) diagnosis can contribute to better clinical and economic outcomes. Measurement of circulating level of troponin has proven to be a sensitive and specific test for cardiac damage detection but they
do not discriminate between ischemic and not ischemic ethiologies of myocardical injury.
Combining troponin with other cardiac biomarkers may offer complimentary information
on the underlying pathobiology and prognosis in an individual patient, may increase the analytic sensitivity for myocardial damage and offer insights into the timing and mechanism
of myocardial injury. Several prospective epidemiological studies have documented an association between inflammatory markers and cardiovascular disease and their role in primary and secondary prevention and as predictor of mortality. Objective: We sought to report a selected but representative evidence on some new biological markers of cardiac damage, including inflammatory cytokines in patients with cardiovascular disease. Data
Sources: We searched in Medline from January 1998 to March 2005 for all studies focusing on the diagnostic and prognostic value of new markers of cardiac damage in patiens
with ACS and heart failure. Conclusion: The use of necrotic markers to risk stratify patients with chest pain has become an established practice in the clinical setting while the
role of other inflammatory biomarkers, despite being still undefined, seems promising under both pathophysiologic and prognostic perspective.
Key words. Acute coronary syndrome, Brain Peptide Natriuretic, high sensitivity C-Reactive
Protein, Human Umbilical Vein Endothelial Cells, solubile Tumor Necrosis Factor receptor
type 1, troponin.
1Cattedra
di Cardiologia, Università, Ferrara; 2Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS Gussago, Brescia.
Pervenuto il 29 luglio 2005.
M. Valgimigli et al.: I marcatori di danno coronarico. Dalla diagnosi alla prognosi
I marcatori di danno coronarico
nella valutazione del dolore toracico
di sospetta natura coronarica
La valutazione del paziente con dolore toracico acuto è un processo difficile dal punto di vista
clinico e con risvolti importanti dal punto di vista economico. Da un lato, il ricovero di pazienti con una bassa probabilità di patologia coronarica acuta può comportare eccessivi costi di
ospedalizzazione; dall’altro, una strategia meno
prudente può comportare il rischio di dimettere
dal reparto di emergenza un certo numero di pazienti con infarto miocardico acuto (IMA): alcuni studi stimano che questo avvenga nel 2-4 %
dei casi.
Il marcatore biochimico ideale dovrebbe possedere caratteristiche di elevata sensibilità e specificità per il danno cardiaco, onde consentire una diagnosi accurata; precoce tempo di positivizzazione
dopo l’ IMA per consentire una diagnosi precoce;
prolungato tempo di permanenza in circolo per
consentire una diagnosi tardiva e/o retrospettiva
ed essere dosabile rapidamente.
Attualmente non esiste un singolo marcatore
biochimico che risponda a tutti i quesiti sopra riportati. Da qui nasce la necessità di utilizzare il
dosaggio contemporaneo di più analiti e integrare le informazioni cliniche circa la tipologia di dolore toracico e le modalità di presentazione dello
stesso.
Proprio a causa della scarsa specificità e sensibilità, la determinazione di aspartato transferasi
(AST) e lattico deidrogenasi (LDH), sia totale che
frazionato nei suoi isoenzimi, dovrebbe essere considerata obsoleta. Il dosaggio della creatin fosfochinasi plasmatica (CK), specialmente della isoforma MB,
è stato pertanto ritenuto per lungo tempo il gold
standard al fine di poter individuare e entro certi limiti quantificare il danno miocardico ischemico-necrotico. Tuttavia è ben noto che per ottenerne un’elevazione circolante quantificabile è necessaria l’insorgenza di necrosi di una porzione significativa di
muscolo miocardico.
Pertanto, la ricerca si è recentemente focalizzata sulla possibilità di individuare marcatori di
danno mocardico più sensibili e possibilmente più
precoci.
È stato dimostrato che anche modesti aumenti
nel plasma di marcatori specifici di danno miocardico, dosati non come attività enzimatica ma come
concentrazione proteica (massa) quali le troponine
cardiache, identificano pazienti con danno miocardico minimo che a breve-medio termine possono
presentare un maggior rischio di eventi coronarici
maggiori.
Tutto questo ha portato, nel corso degli anni, a
modificare nella sostanza la classica ma ormai vecchia definizione di IMA.
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L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
definisce i criteri di diagnosi di IMA con una
triade; in particolare, per la diagnosi sarebbero
necessari almeno due dei tre seguenti criteri:
1. Storia di dolore toracico severo e prolungato.
2. Variazioni elettrocardiografiche tipiche
con sviluppo di anomale e persistenti onde
Q o QS.
3. Variazioni tipiche enzimatiche, caratterizzate da incrementi iniziali e successive diminuzioni delle concentrazioni catalitiche.
Con la disponibilità del dosaggio delle troponine,
della mioglobina, della creatin chinasi, il terzo criterio diagnostico dell’ OMS dovrebbe essere allargato.
Sembra pertanto opportuno per un utilizzo ottimale di marcatori sensibili e specifici, individuare due livelli decisionali: uno per identificare la
presenza di danno miocardico minimo, l’ altro per
porre la diagnosi di IMA1.
A dispetto del fatto che le troponine siano
estremamente specifiche per la necrosi miocardica, esse non sono purtuttavia in grado di discriminare tra l’eziologia ischemica e quella non
ischemica2.
Le sindromi coronariche acute rappresentano dal
punto di vista fisiopatologico un continuum risultante dalla rottura di una placca aterosclerotica e dalla
associata formazione del trombo, le cui manifestazioni cliniche vanno dall’angina instabile senza evidenza clinica di necrosi miocardica, all’IMA senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI), all’IMA
con sopraelevazione del tratto ST (STEMI).
A tal fine, un obiettivo prioritario della ricerca è
individuare le molecole implicate in quei meccanismi che si verificano prima della necrosi e con la
quale possono essere patofisiologicamente implicate. Tra queste, i fattori di infiammazione, la mieloperossidasi, le metalloproteinasi, il recettore solubile per il CD40, la proteina plasmatica A associata alla gravidanza, la colina, l’albumina modificata
dall’ischemia, gli acidi grassi, l’isoenzima B della
glicogeno fosforilasi, il fattore di crescita placentare
e i fattori della coagulazione si sono dimostrati promettenti e meritevoli di ulteriori approfondimenti
in previsione di essere eventualmente utilizzati in
clinica a fianco dei marcatori ormai consolidati.
Soejima e coll. hanno dimostrato che nei pazienti con sindrome coronarica acuta esistono livelli
plasmatici più elevati di Tissue Factor (TF) e di Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI) rispetto a
pazienti con angina da sforzo o con dolore toracico.
Questo è in accordo con precedenti studi che hanno
documentato, nelle placche aterosclerotiche di pazienti con angina instabile o infarto miocardico,
maggiori concentrazioni di TF antigene e attività
rispetto alle placche di pazienti con angina da sforzo. Inoltre, elevati livelli di TF sono stati associati
a una peggiore prognosi a breve e a lungo termine3.
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Nonostante gli sforzi indirizzati all’individuazione di un marcatore precoce, “pre-necrotico”, di
instabilizzazione delle placche coronariche, non
esistono oggi sufficienti evidenze per poter giungere a raccomandazioni cliniche prive di ambiguità.
Pertanto, la ricerca precoce di danno miocardico
necrotico rimane tutt’ora il fulcro decisionale nei
confronti del paziente con dolore toracico di sospetta natura coronarica.
buona correlazione tra i valori di hs-CRP e la comparsa di eventi cardiovascolari (rischio relativo 2,
CI 95% 1,6-2,5; figura 1)6.
Marcatori bioumorali
di incrementato rischio coronarico
nell’ambito della prevenzione primaria
Nel 1998 l’ American Heart Association, riunita nella V conferenza per la prevenzione, esaminando le strategie di identificazione dei pazienti a
rischio più alto e che necessiterebbero di prevenzione primaria, aveva concluso che molti di questi
marker (inclusi quelli dell’ infiammazione) non
erano clinicamente applicabili per una serie di
motivazioni. Tra queste, la mancanza di una reale evidenza che i nuovi marker aggiungessero informazioni circa la predizione del rischio e la mancanza di una standardizzazione nelle misurazioni.
Da quel momento, tuttavia, anche grazie allo
sviluppo di tecniche relativamente economiche e
altamente riproducibili per il dosaggio di questi
marcatori, sono stati condotti a portati a termine
molti studi circa il loro ruolo nelle malattie cardiovascolari.
Nel marzo 2002 un gruppo di lavoro dell’American Heart Association si è riunito ad Atlanta al
fine di discutere quali test potessero essere utilizzati nella pratica clinica, quale fosse la tipologia
del paziente da studiare, quale il cut-off da considerare per definire il rischio elevato.
Oggetto di studio sono stati i fattori di rischio
pro-infiammatorio come l’ossidazione di lipoproteine a bassa densità, citochine proinfiammatorie come Interleuchina-1(IL-1), Tumor Necrosis Factorα (TNF-α), molecole di adesione come le selectine,
VCAM, ICAM, stimoli infiammatori con effetti sul
fegato (ad esempio Interleuchina-6) o prodotti di secrezione epatica in conseguenza di stimoli infiammatori come la proteina Siero Amiloide A (SAA) e la
Proteina-C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP)4.
Tra i marker di infiammazione la hs-CRP è risultato il miglior candidato: vi sono infatti numerose evidenze positive circa il suo utilizzo come indicatore di rischio in prevenzione primaria.
La comunità scientifica è in accordo nel dosare
questo marcatore in mg/L e nel dividere la popolazione in terzili per classificare tre differenti profili di rischio. In particolare: a valori <1 mg/L corrisponde un profilo di rischio basso, intermedio per
valori compresi tra 1-3 mg/L ed alto per valori >3
mg/L. Per queste valutazioni è stato considerato il
valore medio risultante da due misurazioni. Uno
studio prospettico di Ridker et al., effettuato ponendo a confronto una popolazione con valori di
hs-CRP rispettivamente <1 mg/L (terzile inferiore)
e >3 mg/L (terzile superiore), ha dimostrato una
Figura 1. Aumento di rischio relativo per eventi avversi cardiovascolari (morte, re-infarto) in pazienti sani stratificati in base
ai livelli basali di Proteina C reattiva ad alta sensibilità. Primo
terzile: hs-CRP<1 mg/L; secondo terzile: hs-CRP compreso tra
1 e 3 mg/L; terzo terzile: hs-CRP >3 mg/L.
Va, però, tenuto presente che esistono numerose condizioni cliniche che possono determinare un
incremento dei valori di hs-CRP; tra queste: elevati valori pressori, elevato indice di massa corporea, il fumo di sigaretta, l’utilizzo di estro-progestinici e – non ultime – infezioni ed infiammazioni
croniche. Per tali motivi il riscontro di un valore di
hs-CRP >10 mg/L deve essere considerato con molta attenzione e indurre alla ricerca di una causa
acuta responsabile dell’elevazione dei livelli plasmatici4.
Una serie di studi prospettici ha documentato
che anche un modesto aumento dei valori base
della hs-CRP in una popolazione apparentemente
sana è associato ad una probabilità più alta di
eventi cardiovascolari a medio e lungo termine.
Questa capacità predittiva della hs-CRP sarebbe
indipendente dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolari ed offrirebbe un vantaggio prognostico sulla misurazione del solo assetto lipidico. I
trial HPS e CARE suggeriscono che l’aumento del
rischio associato ad uno stato di infiammazione
sistemica potrebbe essere modificato con una strategia di prevenzione farmacologica e che i nuovi
marker di infiammazione – tra cui la hs-CRP – potrebbero aiutare ad identificare quei soggetti che
più beneficerebbero di questi trattamenti5.
Due trial clinici randomizzati (AFCAPS/ TexCAPS) suggeriscono che il riscontro di un valore di hs-CRP >3 mg/L in soggetti sani dovrebbe indurre a cercare di ridurre i fattori di
rischio adottando un migliore stile di vita; la
qual cosa confermerebbe l’utilità dell’hs-CRP
in prevenzione primaria.
M. Valgimigli et al.: I marcatori di danno coronarico. Dalla diagnosi alla prognosi
Marcatori bioumorali
di incrementato rischio coronarico
nell’ambito della prevenzione secondaria
Nell’ambito della prevenzione secondaria, i pazienti che risultano ad alto rischio secondo i tradizionali fattori di rischio (dislipidemia, ipertensione
arteriosa, diabete mellito, fumo di sigaretta, etc)
necessitano di una strategia aggressiva di riduzione del rischio indipendentemente dai livelli di hsCRP. Tuttavia, la hs-CRP è risultata il miglior
marcatore in grado di predire nuovi eventi coronarici in pazienti con angina instabile o con infarto
miocardico, indipendentemente dagli altri fattori
di rischio convenzionali.
Per i pazienti con sindrome coronarica acuta, il
cut-off per la valutazione del rischio è risultato
nettamente diverso rispetto a quello utilizzato per
stratificare i pazienti asintomatici nell’ambito della prevenzione primaria. Un livello di hs-CRP >10
mg/L in corso di sindrome coronarica acuta (SCA)
ha un miglior valore predittivo rispetto ad un valore >3 mg/L in pazienti con coronaropatia stabile.
In corso di SCA, la hs-CRP è in grado di predire recidive infartuali indipendentemente dal valore di
troponina4.
Dati recenti suggeriscono, inoltre, che la hsCRP potrebbe essere un marker valido per valutare il rischio di recidive dopo angioplastica transluminale percutanea7. Il livello di hs-CRP è stato valutato in 727 pazienti consecutivamente ricoverati
per sindrome coronarica acuta prima che venissero sottoposti a rivascolarizzazione mediante angioplastica. I valori di hs-CRP trovati sono stati divisi in quartili. La popolazione i cui livelli di hs-CRP
rientravano nel quartile più alto mostravano una
incidenza significativamente più elevata di morte
e recidiva infartuale a 30 giorni (OR=3,68; CI 95%,
1,51-9,99; p=0,004)7.
Un altro marcatore molto promettente attualmente in fase di studio è il peptide natriuretico cerebrale (BNP), il quale viene sintetizzato e rilasciato dai ventricoli cardiaci in relazione ad un sovraccarico di volume e/o di pressione. Esso facilita
la diuresi e la natriuresi e promuove la filtrazione
glomerulare, produce vasodilatazione e sopprime
l’attivazione di angiotensina II, regola l’omeostasi
di liquidi ed elettroliti, contribuisce a regolare volume e pressione sanguigna; inibisce il drive adrenergico ed ha infine un effetto lusitropico, antifibrotico e anti rimodellamento11.
Queste caratteristiche hanno fatto del BNP un
marcatore potenzialmente ideale per lo studio dello scompenso cardiaco. Poiché questi pazienti presentano spesso cospicua polipatologia, come ipertensione, malattia coronarica, aritmie, diabete,
broncopneumopatia cronica ostruttiva ed insufficienza renale, spesso la diagnosi di scompenso cardiaco può essere difficile ed i livelli di BNP possono
costituire un presidio utile.
Il BNP è stato infatti inizialmente studiato nei
pazienti con scompenso cardiaco, nel tentativo di
ottenere un marcatore rapidamente dosabile e che
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fosse in grado di discriminare con una buona accuratezza la presenza di scompenso nei soggetti che
si presentavano con dispnea acuta in Pronto Soccorso. Un valore di BNP al di sopra di 80 pg/mL sarebbe in grado di predire correttamente la diagnosi di scompenso con una sensibilità del 98% ed una
specificità del 92% con valore predittivo positivo
del 90% e negativo del 98%9,11.
Più recentemente, si stanno accumulando evidenze che dimostrano come il BNP possa essere
utilmente dosato anche nei pazienti con sindrome
coronarica acuta.
De Lemos et al. hanno messo in evidenza un significativo incremento nei valori di BNP nei pazienti morti improvvisamente in corso di sindrome
coronarica acuta. Tali valori correlavano anche con
un significativo aumento del rischio di recidive e di
insorgenza di scompenso cardiaco a 10 mesi8.
Una seconda analisi degli stessi Autori, condotta su 1676 pazienti con sindrome coronarica
acuta senza sopraslivellamento del tratto ST, ha
dimostrato come i livelli di BNP fossero predittivi
di eventi clinici. In particolare, pazienti con livelli plasmatici >80 pg/ml mostravano un più alto
tasso di mortalità a 7 giorni (2,5% vs 0,7% con valori di BNP<80 pg/mL, p <0,006) e a 6 mesi (8,4%
vs 1,8% con valori di BNP <80 pg/mL, p<0,0001).
In questo studio i valori di BNP non correlavano
con la risposta al trattamento invasivo precoce.
In un recente lavoro circa l’utilizzo del BNP
nella stratificazione del rischio nei pazienti con
sindrome coronarica acuta, si è dimostrato un forte valore prognostico per il BNP sia a breve che a
lungo termine, sia in misurazioni effettuate all’ingresso che durante il ricovero in ospedale.
Questi dati suggeriscono che il BNP possa essere utilmente affiancato ai marker finora dosati
di routine nei pazienti con SCA (figura 2)12.
Figura 2. Aumento del rischio relativo di morte a lungo termine (James: 12 mesi; Jenberg: 40 mesi; Omland: 51 mesi;
DeLemos: 10 mesi) in pazienti con sindrome coronarica acuta
e BNP sopra la mediana rispetto ai pazienti con BNP sotto la
mediana.
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Accanto a questi tradizionali marcatori di rischio nei pazienti colpiti da un evento ischemico
miocardico, sono stati studiati numerosi parametri
ematici circolanti, patofisiologicamente collegati
all’attivazione della placche coronache instabili.
Sempre più numerose evidenze sostengono il
ruolo dell’apoptosi (i.e. necrosi cellulare programmata) delle cellule endoteliali nel processo di attivazione ed instabilizzazione delle placche coronariche. Attraverso tale meccanismo, la placca aterosclerotica coronarica finisce per fissurarsi e per
esporre il proprio contenuto lipidico altamente
trombogeno alle piastrine ed ai fattori della coagulazione circolanti.
Al fine di investigare se il sangue circolante nei
pazienti con sindrome coronarica acuta contenesse
“agenti” in grado di indurre l’apoptosi delle cellule
endoteliali, cellule endoteliali umane estratte dalla
vena ombelicale (HUVEC) sono state incubate con il
siero di 41 pazienti affetti da sindrome coronarica
acuta e con quello di 32 pazienti con angina stabile.
40 soggetti sani costituivano il gruppo di controllo. Il
risultato emerso è che solo il siero di pazienti con sindrome coronarica acuta induceva apoptosi nelle HUVEC. Questo significava che l’effetto apoptotico era
correlato con l’attivazione della placca aterosclerotica: l’effetto non si manifestava in condizioni di stabilità, non essendo presente nei pazienti con angina
stabile e nei soggetti sani (figura 3). Nella figura 4 è
possibile vedere la frammentazione nucleare di cellule endoteliali in corso di apoptosi.
Inoltre, l’apoptosi delle cellule endoteliali nel
gruppo di pazienti affetti da sindrome coronarica
acuta correlava con il numero delle lesioni coronariche complesse, cioè “attivate”, valutate alla coronarografia (r=0,58, p<0,0005).
Tali dati suggeriscono che la comparsa di una
sindrome coronarica acuta non è necessariamente
causata da un danno vascolare isolato poiché l’attività proapoptotica del siero potrebbe esercitare
un effetto lesivo a distanza15-16.
Inoltre, il rilascio di frammenti di cellule apoptotiche nel sangue potrebbe determinare l’attivazione
di fattori della coagulazione contribuendo a spiegare i meccanismi di formazione del trombo17-19.
Questo studio dimostra, tra l’altro, l’importanza di comprendere a fondo i complessi meccanismi
di risposta delle cellule endoteliali a stimoli di natura infiammatoria e non.
È noto che le cellule endoteliali sottoposte a
contatto con citochine subiscono profonde alterazioni funzionali che coinvolgono l’espressione di
geni e la sintesi di nuove proteine. Questa riprogrammazione funzionale dell’endotelio dovuta alle
citochine sembra importante soprattutto nei pazienti con una infiammazione cronica del tessuto
vascolare. Il network intercellulare tra cellule dendritiche, linfociti T, macrofagi e cellule muscolari
lisce genera una varietà di citochine con effetto stimolatorio, come ad esempio il TNF-α, IL-1, IL-6,
l’interferon-γ (INF-γ) e fattori di crescita che promuovono lo sviluppo di modificazioni vascolari
funzionali e strutturali20.
Per chiarire meglio il rapporto tra TNF-α e cardiopatia ischemica è stato recentemente dosato il
TNF-α, i suoi recettori solubili tipo 1 e 2 (s-TNFR 1
e s-TNFR 2), insieme ad IL-6, IL-10 ed antagonista
del recettore dell’IL-1, in 184 pazienti consecutivamente ricoverati per sindrome coronarica acuta (età
compresa tra i 32 e i 92 anni). La popolazione di controllo era costituita da 45 soggetti sani21. Dallo studio sono stati esclusi tutti i pazienti in classe Killip
IV e quelli con anamnesi positiva per scompenso,
proprio per selezionare una popolazione a basso e
medio profilo di rischio. Dei 184 pazienti arruolati,
151 (82%) presentavano all’ingresso un tratto ST
sopraslivellato (STEMI); 114 (75%) sono stati sottoposti ad angioplastica primaria. In 10 pazienti con
STEMI non sottoposti ad angioplastica primaria
perché giunti in ospedale almeno 12 ore dopo la
comparsa dei sintomi, i dati angiografici sono stati
rilevati in seconda giornata.
Figura 3. Percentuale di nuclei apoptotici nei diversi gruppi
dello studio. Non esistono differenze significative tra i pazienti
sani (controlli) e i pazienti con angina da sforzo, mentre i pazienti con sindrome coronarica acuta mostrano una percentuale di apoptosi maggiore (p<0,001).
Figura 4. Frammentazione dei nuclei di cellule endoteliali in
corso di apoptosi (immagine al microscopio elettronico 40x).
M. Valgimigli et al.: I marcatori di danno coronarico. Dalla diagnosi alla prognosi
I valori di citochine erano correlati con l’ incidenza di un endpoint composito costituito da morte e nuova comparsa di scompenso sia nel breve
che nel lungo termine.
In dieci pazienti, al fine di investigare se il cuore fosse la sede di produzione di tali citochine proinfiammatorie, è stata inoltre valutata la presenza
di una differenza di concentrazione di TNF-α e dei
suoi recettori solubili tra il sangue arterioso sistemico ed il seno coronarico: non sono state rilevate differenze significative tra i valori di TNF-α, s-TNFR1 e s-TNFR-2 dosati in aorta (32±8, 1587±441,
2041±334 pg/ mL), in vena femorale (30±10,
1600±440, 2399±302 pg/mL) o in seno coronarico
(32±9, 1596±442, 2380±289 pg/dl). Questo suggerisce che l’incremento dei livelli di citochine sia un
evento sistemico piuttosto che localizzato.
L’analisi multivariata dei dati ha dimostrato
che tutte le citochine correlavano con la comparsa
di eventi clinici (morte e insorgenza di scompenso
ventricolare sinistro) ma che solo lo s-TNFR-1 era
un indicatore prognostico indipendente (HR: 2,9,
IC 95%, 1,9-3,8 figura 5); nessuna correlazione è
stata infatti riscontrata tra i valori di citochine
plasmatiche ed altri fattori prognostici indipendenti come la frazione d’eiezione del ventricolo sinistro, la classe Killip e il picco di CK-MB.
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Figura 6. Sopravvivenza libera dall’endpoint composito (morte
e nuova insorgenza di scompenso cardiaco) nei pazienti con sindrome coronarica acuta stratificati in relazione ai livelli plasmatici del recettore solubile 1 del TNF (s-TNFR 1) e della frazione di eiezione.
più alta di predire eventi clinici avversi rispetto a
quella calcolata con ciascun parametro singolarmente. In particolare, tutti i pazienti con una frazione d’eiezione <45% e un valore di s-TNFR-1 >1860
pg/mL andavano incontro ad eventi primari nel corso del follow up21.
Questi risultati suggeriscono che nel quadro dell’infarto miocardico acuto i livelli di s-TNFR-1 hanno un significato prognostico indipendente ed al contempo aggiuntivo rispetto ai ben conosciuti fattori di
rischio, quale la frazione d’eiezione del ventricolo sinistro, e ribadiscono la necessità di utilizzare i marcatori biochimici dell’infiammazione nella pratica
clinica per una migliore gestione di questi pazienti21.
Conclusioni
Figura 5. Sopravvivenza libera dall’endpoint composito (morte
e nuova insorgenza di scompenso cardiaco) nei pazienti con sindrome coronarica acuta stratificati in terzili dei livelli plasmatici del recettore solubile 1 del TNF (s-TNFR 1). Terzile 1: sTNFR 1 <1298 pg/mL, terzile 2: s-TNFR 1 compreso tra 1298 e
1843 pg/mL, terzile 3: s-TNFR 1 >1843 pg/mL.
La frazione d’eiezione del ventricolo sinistro e
s-TNFR-1 hanno mostrato la più alta sensibilità
e specificità combinata per la previsione di complicanze cardiovascolari a lungo termine (figura
6). Per valutare se la combinazione di entrambi i
parametri potesse risultare in un modello predittivo sinergico è stata valutata l’interazione statistica delle due variabili.
Pur non essendo stata dimostrata tale interazione, tuttavia la combinazione dei due fattori prognostici risultava in una capacità significativamente
La quantificazione quali- e quantitativa di danno necrotico mediante marcatori bioumorali
progressivamente più sensibili è oramai entrata a far parte della routine clinica internistica e
specialistica.
Più recentemente, la valutazione dello stato infiammatorio sistemico è stata suggerita come
presidio atto ad individuare i soggetti sani a
maggior rischio di eventi ed a stratificare la prognosi a seguito di un insulto cardiaco. Se l’infiammazione rappresenti un meccanismo patogenetico diretto o un semplice epifenomeno è oggetto di dibattito.
Numerosi agenti anti-infiammatori sono attualmente in fase di studio e permetteranno in futuro di verificare l’ipotesi secondo cui la riduzione
della infiammazione sistemica possa aiutare a
prevenire nuovi eventi coronarici o a ridurne le
conseguenze a breve e lungo termine.
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Recenti Progressi in Medicina, 96, 11, 2005
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Marco Valgimigli
Azienda Ospedaliera Universitaria S. Anna
Cattedra di Cardiologia
U.O. di Cardiologia
Corso Giovecca, 203
44100 Ferrara
E-mail: [email protected]
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