5
Capitolo 5 • Principi di terapia | 277
PRINCIPI DI TERAPIA
Elena Piozzi
Alessandra Del Longo
Direttore Struttura Complessa di Oculistica Pediatrica
Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda – Milano
Struttura Complessa di Oculistica Pediatrica
Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda - Milano
Impiego della
tossina botulinica
nei muscoli oculari
Alan B Scott ha introdotto negli anni ‘80, dopo
studi sperimentali su animali, l’uso della tossina
botulinica di tipo A per il trattamento degli strabismi paralitici, in fase precoce, al fine di ridurre
od eliminare la diplopia.
L’impiego di tale sostanza è stato successivamente esteso ad altre forme di strabismo e ad altre
patologie oculari (nistagmo, blefarospasmo) ed
extra-oculari (emispasmo facciale, torcicollo
spasmodico essenziale, paralisi spastiche).
Alcune sue proprietà la rendono idonea all’impiego terapeutico:
•la durata d’azione relativamente breve
•gli effetti reversibili nel tempo
•l’assenza di manifestazioni sistemiche
•la possibilità di ripetute somministrazioni
•la reversibilità di alcuni effetti indesiderati locali.
Esistono 6 tipi di tossina botulinica (A, B, C, D, E
e F), la tossina A è quella utilizzata nella pratica
clinica.
278 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
Tabella 1.
Meccanismo d’azione
La tossina botulinica è un’esotossina neurotropica prodotta dal Clostridium Botulinum, composta da una catena pesante e da un catena leggera
con un peso molecolare totale di 150 KDa.
Presenta un’affinità per i recettori pre-sinaptici
della placca motrice mediante la porzione terminale carbossilata della sua catena pesante (Tabella 1). La penetrazione avviene, tramite un meccanismo di endocitosi, in cui la catena pesante
penetra la membrana vescicolare per formare un
canale attraverso il quale la catena leggera passa
nel citoplasma. Tramite un meccanismo di tipo
enzimatico le proteine della terminazione nervosa si trasformano in molecole inibitrici bloccando
la liberazione di acetilcolina. Nei giorni successivi all’iniezione di tossina botulinica si evidenzia
in microscopia elettronica la riproliferazione dei
bottoni assonali pre.sinaptici10.
La tossina provoca quindi una denervazione chimica reversibile determinando una degenerazione assonale distale.
Ne consegue azione prolungata ma transitoria
sul funzionamento della placca motrice, con conseguente ostacolo alla contrazione e insorgenza
di paralisi flaccida.
La tossina botulinica non supera la barriera ematoencefalica limitando i suoi effetti a livello del
sistema nervoso periferico.
Effetti collaterali/ Complicanze
La tossina botulinica può diffondere ai tessuti limitrofi paralizzando le giunzioni neuro-muscola-
Figura 1. (a) pre-tossina; (b) ptosi post-tossina: a 7 giorni; (c) post-tossina: a 1 mese
Capitolo 5 • Principi di terapia | 279
ri di muscoli adiacenti a quello iniettato. L’effetto
collaterale più frequente è la ptosi (Figura 1).
Le complicanze locali legate all’iniezione possono essere l’emorragia sottocongiuntivale e la più
rara perforazione del bulbo15.
La ripetizione del trattamento può comportare:
•la formazione di anticorpi antitossina con perdita di efficacia della stessa;
•la denervazione cronica con atrofia muscolare
analoga alle sequele del botulismo umano.
La somministrazione di tossina botulinica è controindicata nella miastenia gravis e in altre forme
di miopatie e neuro miopatie, in presenza di ipersensibilità individuale per i componenti della formulazione (l’albumina è usata come eccipiente),
e, solo in via teorica, in contemporanea all’uso
di altri farmaci (aminoglicosidi, beta-bloccanti).
Tossina per uso clinico
La tossina di tipo A è usata nella clinica. I preparati più utilizzati sono: Dysport A (IPSEN-France) e Botox (Allergan). Sono differenti in termini
di concentrazione: 1 ng di Dysport corrisponde a
16 ng di Botox, per cui 1U di Botox equivale a 4U
di Dysport.
L’iniezione viene eseguita nel muscolo iperfunzionante con due modalità:
•per via trans congiuntivale (possibilmente sotto controllo elettromiografico)
•previa apertura della congiuntivale (visione diretta del muscolo).
La tossina botulinica è iniettata mediante ago
29-30 G, in anestesia topica nel soggetto adulto
collaborante, in anestesia generale in età pediatrica. Le diluizioni del farmaci sono riportate nella tabella 2.
Il trattamento post-operatorio consigliato è l’associazione antibiotico-cortisonica per uso topico.
Indicazioni
L’utilizzo della tossina può essere a scopo diagnostico o terapeutico (Tabelle 3 e 4).
Come riportato nelle tabelle e in letteratura, differenti forme di strabismo possono beneficiare di
280 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
questo trattamento isolato o associato a chirurgia tradizionale.
Predittività pre-chirurgia diplopia
La tossina botulinica può essere utilizzata per
identificare pazienti adulti, con strabismo costante e di lunga durata, ad alto rischio di sviluppo di diplopia intrattabile post chirurgica.
La diplopia intrattabile può essere una rara complicanza della chirurgia dello strabismo nei pazienti adulti (3%).
L’uso dei prismi, al fine di valutare l’allineamento
chirurgico e la conseguente diplopia, non sempre ha un ruolo prognostico corretto.
La tossina botulinica, al contrario, simula più
correttamente l’esito dell’intervento chirurgico
riducendo il numero di falsi positivi9 permettendo così il trattamento di pazienti altrimenti
esclusi per rischio elevato.
Simulazione in casi elettivi del risultato chirurgico
La tossina botulinica permette di valutare l’allineamento motorio post chirurgico in pazienti
affetti da strabismo paralitico consentendo di
fare diagnosi differenziale tra paralisi e paresi. In
base alla risposta del muscolo si attua il trattamento chirurgico idoneo con miglior previsione
del risultato.
Recentemente, in letteratura, è stata riportata la
sua possibile efficacia nella valutazione pre-operatoria della sindrome di Duane6 per selezionare
i pazienti meritevoli del trattamento chirurgico.
Esotropia infantile essenziale (o congenita)
Il dibattito è ancora aperto tra esperti di strabologia sul timing idoneo alla correzione chirurgica
dello strabismo infantile essenziale al fine di ottenere il miglior risultato sensoriale.
Il razionale dell’uso della tossina botulinica
nell’esotropia infantile essenziale si basa sul trattamento precoce e più conservativo in alternativa al trattamento chirurgico, per conseguire non
solo un riallineamento motorio, ma la possibilità
di una funzione binoculare simile a quella fisiologica.
La conseguente exotropia che si riduce nel tempo passando per una fase, se pur breve, di ortoforia o di “quasi “ ortoforia dovrebbe permettere,
nel periodo plastico, una cooperazione tra i due
occhi, tale da stabilire una sensorialità utile per
mantenere l’allineamento oculare.
Riferendoci invece all’ipotesi dell’esotono come
causa dell’esotropia congenita, la creazione di
una temporanea exotropia, in età molto precoce,
andrebbe a interrompere quella che viene definita la spinta “simil-magnetica” all’adduzione4.
L’uso nei primi mesi di vita di tossina botulinica
potrebbe sradicare l’effetto dell’eccessivo tono di
convergenza ristabilendo un equilibrio motorio.
Non c’è accordo unanime nella letteratura sul timing dell’iniezione, ma tenendo conto di quanto
detto sopra riteniamo efficace, in accordo con
Campos, non oltre i 6-7 mesi di vita3.
Chino et al hanno mostrato, su studi condotti
sugli animali, un recupero quasi completo della
visione binoculare quando lo strabismo è trattato
precocemente5.
Nell’uomo il periodo sensibile per il recupero della visione binoculare non è chiaramente stabilito.
Sappiamo bene che oltre l’età di comparsa dello
strabismo, è importante la durata dello stesso.
Zhang et al hanno dimostrato, che un periodo di
tre giorni di strabismo negli stadi precoci di acquisizione della visione binoculare, è sufficiente
per avere conseguenze definitive nei primati16.
Il raggiungimento di una microtropia il più precocemente possibile è una preoccupazione costante e discussa degli strabologi. La microtropia
permette di riportare il sistema visivo in condizioni subnormali ad un’età di estrema plasticità
cerebrale, tale da permettere una “normalizzazione” della visione binoculare.
Quéré e Birch ritengono che il microstrabismo
sia il miglior risultato motorio tale da permettere uno stato di pseudo-fusione e grossolana
stereopsi che rafforza nel tempo il risultato ottenuto14, 2.
È dunque possibile che il trattamento precoce
con la chirurgia o la tossina crei una condizione
motoria in grado di ottenere una pseudo-fusione
tale da mantenere e consolidare nel tempo il risultato.
Mc Neer riportò “stereopsi” in alcuni casi da lui
trattati12.
Campos ha pubblicato nel 2000 i risultati del
trattamento con tossina botulinica in 60 bambini
Capitolo 5 • Principi di terapia | affetti da esotropia essenziale: l’88% dei pazienti
ha ottenuto un buon allineamento motorio (entro + l0 pD) indicando i 6-7 mesi come età ideale
per il trattamento3.
L’età critica di sei mesi è motivata dalle seguenti
osservazioni:
•l’“immaturità” del muscolo retto mediale rende
lo stesso più sensibile alla chemiodenervazione;
•non si sono ancora instaurati i cambiamenti
morfologici muscolari dipendenti dalla contrattura;
•viene favorito lo sviluppo di un meccanismo
sensorio-motorio, auto-aggiustante, che supporta l’allineamento binoculare stabile in orto
o vicino ad orto-posizione;
•le connessioni centrali tra sistema motorio e
sensoriale possono essere ancora modificate;
•non si sono ancora consolidati quei fenomeni
innervazionali tali da rendere più difficoltoso
il cambiamento dell’angolo originale di deviazione.
La tecnica utilizzata è “open sky” (Figura 4)
con iniezione simultanea della tossina in entrambi i muscoli retti mediali in anestesia generale
Figura 2. (a) pre-tossina; (b) post-tossina: a 1 mese si
nota exodeviazione; (c) post-tossina: a 3 mesi
281
Figura 4. Tecnica open-sky: (a) individuazione del muscolo previa piccola apertura congiuntivale; (b) iniezione
tossina botulinica nel ventre muscolare
mediante maschera laringea. Il tempo chirurgico
è breve. I vantaggi di questa tecnica sono la visione diretta del muscolo con evidenziazione del
ponfo di inoculo riducendo i fenomeni di diffusione del farmaco ai tessuti contigui con minor
o assenti effetti secondari, in particolare la ptosi
palpebrale.
È necessario, come per ogni procedura chirurgica, il consenso dei genitori al trattamento, accompagnato da un’estesa nota informativa che
riporti i dati della letteratura.
L’uso della tossina è infatti off-label per i bambini
al di sotto dei 2 anni.
La tossina più usata è il Botox, le dosi riportate
in letteratura variano da Autore ad Autore.
In genere la dose usata è 2.5-3 U per muscolo.
Il monitoraggio post intervento deve essere molto attento, specie nel primo mese, con controlli
ravvicinati per valutare gli effetti della tossina.
In particolare si osserva la riduzione o scomparsa
del deficit dei muscoli retti esterni con concomitante comparsa di exotropia di durata variabile,
in genere non oltre i 30 giorni (Figura 2).
A tale fase segue il passaggio da ortotropia a esotropia a piccolo angolo. Questo risultato può subire cambiamenti nel tempo, per cui è indispen-
Figura 3. (a) pre-tossina; (b) post-tossina a 18 mesi con correzione lieve ipermetropia
282 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
sabile mantenere un controllo anche a distanza.
Non sempre al buon risultato motorio si associa
un uguale successo dal punto di vista sensoriale,
inteso come raggiungimento di una stereopsi valutabile mediante Lang o Titmus Test.
Importante è il controllo della refrazione al fine
di correggere i difetti refrattivi o le variazioni
possibili (Figura 3).
L’evidenziazione di iperfunzioni verticali può essere indice di recidiva dell’esotropia.
In caso di ricomparsa dell’esotropia non riteniamo utili ulteriori iniezioni.
Quando non si sia ottenuto un buon risultato
motorio si procede all’intervento chirurgico tradizionale.
Nella nostra esperienza, l’intervento chirurgico
post-tossina, rispetto alla chirurgia isolata, richiede una recessione di minore entità.
Paralisi nervi cranici iatrogena
La tossina botulinica può essere impiegata nel
trattamento di alcune forme di paralisi iatrogena
dei muscoli oculari.
A seguito di intervento di chirurgia per cataratta, per distacco retinico o applicazione di placca
radioterapica per melanomi coroideali può verificarsi uno strabismo verticale da deficit del retto
inferiore con conseguente diplopia. L’iniezione di
tossina botulinica riduce il deficit migliorando la
diplopia nello sguardo in basso evitando un ulteriore intervento1.
Rafforzamento della chirurgia tradizionale
Il ruolo della tossina botulinica è anche di aumentare l’efficacia di interventi tradizionali di
recessione/resezione negli strabismi a grande
angolo13, 8.
Nelle deviazioni superiori a 45-50 PD che richiedono recessioni sovra-massimali dei retti mediali
o recessione retti mediali associate a resezione/
duplicatura retti laterali la tossina può avere i seguenti vantaggi:
•minor chirurgia
•minor formazioni cicatrici
•evitare/posticipare la chirurgia di altri muscoli
•ridurre la limitazione delle duzioni nelle recessioni sovra-massimali.
Nel lavoro di Ozkan13, 7 dei 10 pazienti trattati
con tossina botulinica intraoperatoria, avevano
un angolo di deviazione finale entro le 10 DP di
eso o exotropia. Il risultato favorevole a lungo
termine è imputato dagli Autori non allo sviluppo della fusione (1 solo ha ottenuto un miglioramento della visione binoculare) ma all’indebolimento di sufficiente durata del muscolo iniettato
tale da permettere il rafforzamento del muscolo
antagonista. Si può paragonare l’effetto della tossina con quello che si ottiene nello strabismo a
grande angolo con la tecnica della sutura di trazione.
Gregg7 riporta risultato stabile a 2 anni dall’intervento in 17/23 pazienti affetti da esotropia infantile a grande angolo (65-100 DP).
Paralisi nervi cranici
Paralisi acuta del VI nervo cranico: la chemiodenervazione, trattamento elettivo, può restaurare
la visione binoculare, in alternativa ad altri trattamento ortottici, e prevenire la contrattura del
retto mediale.
Nelle forme croniche l’utilizzo preoperatorio
serve a valutare lo stato di contrattura del retto mediale e/o meglio quantificare le procedure
chirurgiche.
La procedura chirurgica non deve essere effettuata prima di 3-4 mesi dall’iniezione.
La trasposizione dei muscoli retti verticali sul
muscolo retto mediale è il trattamento chirurgico della paralisi totale del VI nervo cranico11.
Prima dell’intervento è importante valutare, mediante le duzioni forzate, la limitazione dell’abduzione: in caso d’impossibilità all’abduzione alla
trasposizione va associata la recessione del retto
mediale.
La possibile complicanza, più frequente nel soggetto anziano, della chirurgia su più muscoli è
l’ischemia del segmento anteriore: per evitare
tale complicanza l’alternativa è l’iniezione di tossina botulinica sul retto mediale.
Strabismo consecutivo
L’ipercorrezione è una complicanza potenziale
della chirurgia dello strabismo. Possono essere
proposti più trattamenti: prismi, esercizi ortottici, modificazione delle lenti, o ulteriore chirurgia.
La tossina botulinica è una possibile opzione di
Capitolo 5 • Principi di terapia | trattamento. Uno studio retrospettivo di esotropia consecutiva, dopo correzione chirurgica di
exotropia, evidenziò che il 42% di pazienti con
capacità fusionale avevano raggiunto un buon allineamento con l’iniezione di tossina11.
La tossina può essere considerato un trattamento di prima scelta nei pazienti di qualunque età,
con exotropia ipercorretta, per la possibilità di
ristabilire la fusione e per la scarsità degli effetti
collaterali.
Tossina botulinica e bupivacaina
La bupivacaina (BUP), per la sua azione anestetica è in grado di modificare le fibre muscolari
con effetto di rafforzamento del potere contrattile del muscolo. Le modificazioni chimiche, indotte dall’anestetico, stimolano la proliferazione
di cellule con conseguente formazione di nuove
fibre muscolari e miociti che sostituiscono il muscolo danneggiato.
Ne consegue modificazione/rafforzamento della
funzione contrattile dello stesso in termini di forza elasticità e grandezza.
L’iniezione di tossina botulinica nel muscolo antagonista incrementa l’effetto dell’anestetico migliorando il risultato motorio in alcune forme di
strabismo17.
283
Nostra esperienza
Noi abbiamo sottoposto a trattamento con tossina botulinica 77 bambini affetti da esotropia
essenziale infantile.
Criteri di inclusione:
•angolo di deviazione > di 30D;
•alternanza;
•età massima 7 mesi.
Criteri di esclusione:
•variabilità dell’angolo;
•anisometropia;
•patologie neurologiche associate.
È stata effettuata iniezione nei muscoli retti mediali di 2.5 U di tossina A previa apertura congiuntivale (Figura 4).
I risultati a 9 mesi dal trattamento sono riassunti
nella tabella 5.
Il 32.8% ha ottenuto un buon risultato da ortoforia a +10 P, l’altro 32,8 % ha mantenuto l’angolo
di deviazione 10-20 DP, il 31,3 ha un angolo di
deviazione > di 20D.
A lungo termine dei 61 pazienti che hanno effettuato il follow-up 23 pazienti (37.7%) non hanno
necessitato di chirurgia.
284 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE
BIBLIOGRAFIA
1. Barry JS, Dawson EM, et al. Role of inferior rectus botulinum toxin injection in iatrogenic vertical strabismus.
Strabismus 2011 19(2), 38-42
2. Birch EE, Stager DR. Longterm motor and sensory
outcomes after early surgery for infantile esotropia.
J AAPOS, 2006, 10: 409-13
3. Campos EC, Schiavi C, et al. Critical age of botulinum
toxin treatment in essential infantile esotropia. J Pediatr
Ophthalmol Strabismus, 2000; Nov-Dec: 37(6): 32832
4. Campos EC. Why do the eyes cross? A review and discussion of the nature and origin of essential infantile
esotropia, microstrabismus, accommodative esotropia, and acute comitant esotropia. J AAPOS 2008
5. Chino Y, Smith E, et al. Postnatal development of binocular disparity sensivity in neurons of the primate visual
cortex. J Neurosci, 1997,;17:296-307
6. Dawson EM, Maino A, et al. Diagnostic use of botulinum
toxin in patients with Duane Syndrome. Strabismus
2010; 18(1): 21-23
7. Dawson EL, Mashman WE, et al. Role of botulinum toxin A in surgically over-\corrected exotropia. J AAPOS
1999; 3: 269-271
8. Gregg TL, Marlo Galli, and all. Long-term results of
botulinum toxin-augmented medial rectus recessions
for large-angle infantile esotropia. AJO 2011 Article in
press
9. Khan J, Kumar I,
et al.
Botulimun toxine injection for
postoperative diplopia testing in adult strabismus. J
AAPOS, 2008; 12: 46-48
10.Lagueny A, Burbaud P. Mécanisme d’action, indication
et résultats des traitement par la toxine botulinique.
Neurophysiol Clin, 1996; 26: 216-226
11.Leisa H, With GM, et al. Long term results of vertical
rectus muscle transposition and botulin toxin per sixth
nerve palsy. Journal of AAPOS 2010; 14:498-501
12.Mc Neer KW, Tucker MG, and all. Incidence of stereopsi after treatment of infantile esotropia with botulimun
toxin A. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2003; 40:
2088-92
13.Ozkan SB, Topaloglu A, and al. The role of botulinum
toxin A in augmentation of the effect of recession and/
or resection surgery. J AAPOS 2006; 10:124-127
14.Quèrè MA. Physiopathology Clinique de l’equilibre oculomoteur. Masson Editeur. Paris 1983, p 1258
15.Rowe F, Noonan C. Complications of Botulinum toxin A
and their adverse effects. Strabismus 2009 17(4), 139142
16.Scott AB, et all. Treating strabismus by injecting the
agonist muscle with bupivacaine and the antagonist
with botulinum toxin. Trans Am Ophthamol Soc 2009
vol 107; 104-110
17.Zhang B, et al. Rapid plasticity of binocular connections in developing monkey visual cortex. Proc Natl
Acad Sci USA, 2005; 102: 9026-31