:
FONDAZIONE
IRCCS POLICLINICO
“SAN MATTEO”
Percorso diagnostico terapeutico per le
sindromi mielodisplastiche
Direzione
Sanitaria
Aziendale
PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO
PER LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE
PDT 033.1
Protocollo sindromi mielodisplastiche
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1. BACKGROUND E RAZIONALE
Le sindromi mielodisplastiche interessano prevalentemente persone anziane e presentano
una storia naturale molto variabile, andando da condizioni indolenti a forme che evolvono
rapidamente in leucemia acuta.
Si tratta di disordini primitivi del midollo osseo emopoietico caratterizzati da proliferazione
clonale di una o più cellule staminali emopoietiche che hanno acquisito alterazioni
genetiche ad impronta displastica. Il difetto midollare determina tipicamente anemia
(refrattaria al trattamento), neutropenia, e piastrinopenia persistenti (o varie combinazione
delle stesse). La storia naturale della malattia, in assenza di trattamento, è caratterizzata
da un progressivo aggravamento dell'emopoiesi inefficace, con sviluppo di insufficienza
midollare e dei sintomi ad essa correlati e con un rischio sempre più elevato di evoluzione
in leucemia mieloide acuta.
La patogenesi delle sindromi mielodisplastiche è ancora sostanzialmente sconosciuta e
questo spiega la mancanza di terapie razionali ed efficaci. L’unica terapia che può indurre
guarigione è attualmente il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, che è
tuttavia praticabile in una minoranza di pazienti relativamente giovani. Per contro, l’unica
terapia che può essere attualmente praticata nella maggioranza dei pazienti è la terapia di
supporto, basata sulle trasfusioni di globuli rossi e/o di piastrine e sull’impiego di antibiotici
e di farmaci chelanti del ferro.
Dovendo definire la prognosi del singolo paziente al fine di adottare una terapia adattata al
rischio individuale, è necessario disporre di criteri prognostici efficaci. L’International
Prognostic Scoring System (IPSS) è stato indubbiamente uno strumento molto utile da
questo punto di vista. Tuttavia, la classificazione WHO fornisce importanti informazioni sia
di ordine diagnostico sia di carattere prognostico. Noi abbiamo quindi sviluppato un nuovo
strumento prognostico che tiene conto delle categorie WHO e del fabbisogno
trasfusionale, e che abbiamo definito WPSS (WHO-based prognostic scoring system).
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1.1 Inquadramento diagnostico
La diagnosi di sindrome mielodisplastica deve essere basata sui criteri WHO 2008 come
riportato nella Tabella 1.
Tabella 1. Classificazione WHO 2008 delle sindromi mielodisplastiche.
Condizione morbosa
Reperti ematologici (sangue periferico) Reperti midollari
Anemia refrattaria (RA),
Citopenia isolata (anemia, neutropenia, o Displasia unilineare (interessante ≥10% delle
neutropenia refrattaria(RN), piastrinopenia), blasti assenti o rari (<1%), cellule di una linea midollare), <5% di blasti, <15%
piastrinopenia
talvolta presenza di bi-citopenia.
di sideroblasti ad anello.
Anemia, assenza di blasti.
Isolata displasia eritroide, < 5% di blasti ≥15% di
refrattaria(RT), citopenia
refrattaria con displasia
unilineare (RCUD)
Anemia refrattaria con
sideroblasti ad anello
sideroblasti ad anello.
(RARS)
Citopenia refrattaria con
Citopenia isolata o multipla, blasti assenti Displasia in ≥ 10% delle cellule in almeno 2 linee
displasia multilineare
o rari (<1%), assenza di corpi di Auer,
9
(RCMD)
monociti < 1 x 10 /L.
cellulari (eritroide, mieloide, megacariocitaria), < 5%
di blasti, assenza di corpi di Auer (la percentuale di
sideroblasti ad anello è irrilevante).
Anemia refrattaria con
Citopenia isolata o multipla, <5% di blasti, Displasia unilineare o multilineare, blasti variabili
eccesso di blasti di tipo 1
assenza di corpi di Auer, monociti < 1 x
9
(RAEB-1)
dal 5% al 9%, assenza di corpi di Auer (i casi con
10 /L (i casi con corpi di Auer e <5% di
corpi di Auer e <5% di blasti nel sangue periferico e
blasti nel sangue periferico e <10% di
<10% di blasti nel midollo vanno classificati come
blasti nel midollo vanno classificati come
RAEB-2).
RAEB-2).
Anemia refrattaria con
Citopenia isolata o multipla, 5-19% di
Displasia unilineare o multilineare, blasti variabili
eccesso di blasti di tipo 2
blasti, occasionali corpi di Auer, monociti
dal 10% al 19%, occasionali corpi di Auer.
9
(RAEB-2)
< 1 x 10 /L.
Sindrome mielodisplastica
Citopenia isolata o multipla, blasti assenti Displasia in meno del 10% delle cellule di una o più
non classificabile (MDS-U)
o rari (<1%).
linee cellulari (eritroide, mieloide, megacariocitaria)
associata ad anomalia citogenetica ritenuta tipica di
una sindrome mielodisplastica, blasti <5%.
Sindrome mielodisplastica
Anemia, conta piastrinica normale o
Numero di megacariociti con nuclei ipolobati
associata ad isolata
aumentata, blasti assenti o rari (<1%).
normale o aumentato, blasti >5%, assenza d corpi
delezione 5q
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di Auer, isolata del(5q).
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1.2 Valutazione del rischio individuale
Il rischio individuale va calcolato con il WPSS come riportato nella Tabella 2.
Tabella 2. Definizione prognostica basata sullo score WPSS.
Calcolo dello score WPSS e valutazione della fibrosi
Peso delle variabili
Variabile
0
1
2
3
Categoria WHO
RA, RARS, sindrome
RCMD
RAEB-1
RAEB-2
mielodisplastica con isolata
delezione 5q
Cariotipo*
Favorevole
Intermedio
Sfavorevole
-
Fabbisogno
Assente
Presente
-
-
trasfusionale
regolare** e/o Hb < 9
g/dL nei maschi o <8
g/dL nelle femmine
Fibrosi midollare***
La presenza di fibrosi di gradi 2-3 comporta uno shift da un gruppo di rischio a quello
superiore dopo aver tenuto conto della categoria WHO, del cariotipo e del fabbisogno
trasfusionale
Definizione del gruppo di rischio del singolo paziente
Gruppo di rischio
Score
Sopravvivenza mediana
Rischio atteso di
attesa
evoluzione leucemica
Molto basso
0
>10 anni
<10% a 15 anni
Basso
1 (o score 0 più fibrosi
>5 anni
10–20% a 5 anni
~4 anni
30-40% a 5 anni
~2 anni
30% a 3 anni
~1 anno
>50% ad 1 anno
midollare)
Intermedio
2 (o score 1 più fibrosi
midollare)
Alto
3-4 (o score 2 più fibrosi
midollare)
Molto alto
5-6 (o score 3-4 più fibrosi
midollare)
* Favorevole: cariotipo normale, -Y, del(5q), del(20q); sfavorevole: cariotipo complesso, alterazioni del cromosoma 7;
intermedio: altre anomalie cromosomiche.
** Fabbisogno trasfusionale: almeno una trasfusione ogni 8 settimane in un arco di 4 mesi.
*** Fibrosi midollare valutata secondo i criteri europei.
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2. SCOPO ED AMBITO DI APPLICAZIONE
Garantire ai pazienti affetti da sindrome mielodisplastica una terapia adattata al rischio
individuale. Pazienti affetti da sindrome mielodisplastica che vengono seguiti presso la
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
3. DOCUMENTAZIONE DI RIFERIMENTO
La documentazione di riferimento è costituita dai seguenti lavori scientifici:
1: Alessandrino EP, Amadori S, Barosi G, Cazzola M, Grossi A, Liberato LN, Locatelli F,
Marchetti M, Morra E, Rebulla P, Visani G, Tura S; Italian Society of Hematology.
Evidence- and consensus-based practice guidelines for the therapy of primary
myelodysplastic syndromes. A statement from the Italian Society of Hematology.
Haematologica. 2002 Dec;87(12):1286-306. PubMed PMID: 12495903.
2: Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, Della Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R,
Giagounidis A, Hildebrandt B, Bernasconi P, Knipp S, Strupp C, Lazzarino M, Aul C,
Cazzola M. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and
leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2007 Aug 10;25(23):350310. PubMed PMID: 17687155.
3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO
classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC, 2008.
4: Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A, Van Lint MT, Falda M, Onida F,
Bernardi M, Iori AP, Rambaldi A, Cerretti R, Marenco P, Pioltelli P, Malcovati L, Pascutto
C, Oneto R, Fanin R, Bosi A; Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). WHO
classification and WPSS predict posttransplantation outcome in patients with
myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo
(GITMO). Blood. 2008 Aug 1;112(3):895-902. Epub 2008 May 22. PubMed PMID:
18497321.
5: Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, Lowenberg B, Wijermans PW, Nimer SD, Pinto
A, Beran M, de Witte TM, Stone RM, Mittelman M, Sanz GF, Gore SD, Schiffer CA,
Kantarjian H. Clinical application and proposal for modification of the International Working
Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006 Jul 15;108(2):419-25.
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4. RESPONSABILITÀ
Il Dirigente Medico della SC Ematologia o di un reparto di medicina interna in cui viene
seguito un paziente affetto da sindrome mielodisplastica utilizza la classificazione WHO
2008 (Tabella 1) per l’inquadramento diagnostico ed il WPPS (Tabella 2) per la
valutazione del rischio individuale. Segue la flow chart della Figura 1 ed adotta quindi la
strategia terapeutica basata sul rischio WPSS riportata nella Tabella 4.
Il Dirigente Medico del Servizio di Anatomia Patologica adotta la classificazione WHO
2008 delle sindromi mielodisplastiche riportata nella Tabella 2 per il referto della biopsia
ossea.
5. FLOW CHART DELLE ATTIVITÀ E SUBATTIVITÀ
Le attività comprendono:
1) la diagnosi di sindrome mielodisplastica secondo i criteri riportati nella Tabella 1;
2) la valutazione del rischio individuale in base al modello WPSS, secondo i criteri riportati
nella Tabella 2;
3) la scelta della strategia terapeutica, tenendo conto degli strumenti terapeutici
attualmente disponibili per il trattamento dei pazienti affetti da sindrome mielodisplastica
riportati nella Tabella 3.
La flow chart delle attività è riportata nella Figura 1. Una volta posta la diagnosi di
sindrome mielodisplastica mediante la classificazione WHO 2008, tenendo conto
dell’analisi cromosomica, del livello di emoglobina, dell’eventuale fabbisogno trasfusionale
e della biopsia ossea si definisce il rischio WPPS.
Sulla base del rischio WPSS si sceglie la strategia terapeutica come indicato nella Tabella
4. Nel rischio molto basso, si fanno controlli periodici ogni 4-6 mesi senza alcuna terapia.
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Nel rischio basso la scelta è fra follow-up senza terapia, trattamento con eritropoietina,
trattamento con lenalidomide e terapia immunosoppressiva (Tabella 4). Infine nei rischi
intermedio, alto e molto alto, la scelta è fra trapianto di cellule staminali allogenico,
trattamento con azacitidina, terapia sperimentale (partecipazione ad un trial clinico) e
terapia di supporto.
Tabella 3. Strumenti terapeutici attualmente disponibili per le sindromi mielodisplastiche
Strumento
Uso attuale
Approvazione da parte della FDA e/o
dell’EMEA
Trapianto di cellule
staminali
allogeniche
Impiegato in pazienti ad
alto rischio, di età fino a 65
anni.
Non necessario.
Trasfusioni di
globuli rossi
Trattamento dell’anemia.
Non necessario.
Chelanti del ferro
Trattamento del
sovraccarico trasfusionale
di ferro.
Desferrioxamina, deferasirox (quest’ultimo
approvato dall’EMEA per i pazienti nei quali la
desferrioxamina è controindicata o inadeguata).
Eritropoietina
Trattamento dell’anemia.
Uso off label: erogabile a carico del SSN ai sensi
della legge 648/96.
G-CSF
Trattamento della
neutropenia.
Uso off label.
ATG e ciclosporina
A
Trattamento della sindrome
mielodisplastica
caratterizzata da ipoplasia
midollare.
Uso off label.
Lenalidomide
Trattamento dei pazienti
con sindrome
mielodisplastica associata
a delezione 5q, a basso
rischio e con fabbisogno
trasfusionale.
Approvata dalla FDA, non approvata dall’EMEA.
Uso off label: erogabile a carico del SSN ai sensi
della legge 648/96.
Azacitidina
Trattamento dei pazienti
con sindrome
mielodisplastica ad alto
rischio.
L’EMEA ha approvato i seguenti usi:
a) sindromi mielodisplastiche ad alto rischio
(IPSS intermedio 2 e alto);
b) leucemia mielomonocitica cronica con il 1029% di blasti midollari;
c) leucemia mieloide acuta con il 20-30% di
blasti midollari.
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Figura 1. Flow chart delle attività.
6. STEP DEL PERCORSO
L’impiego degli strumenti terapeutici elencati nella Tabella 3 deve essere rapportato
all’aspettativa di vita ed al rischio di evoluzione leucemica del singolo paziente affetto da
sindrome mielodisplastica.
La strategia terapeutica va basata sul rischio WPSS come indicato nella Tabella 4.
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Tabella 4. Strategia terapeutica basata sul rischio WPSS.
WPSS
Opzioni terapeutiche
Rischio molto
Controlli periodici (ogni 4-6 mesi) senza alcuna terapia.
basso
Rischio basso
I pazienti che non hanno una citopenia (soprattutto una anemia) sintomatica fanno
controlli periodici ogni 2-3 mesi senza alcuna terapia.
I pazienti con emoglobina inferiore a 10 g/dL ed eritropoietina sierica inferiore a 200
mU/mL vengono trattati con eritropoietina umana ricombinante. Nei pazienti che non
rispondono a tale terapia si può prendere in considerazione il trapianto di cellule staminali
allogeniche oppure un trattamento con azacitidina, in base all’età ed alla disponibilità o
meno di un donatore. I pazienti che possono contare solo sulla terapia trasfusionale
vengono trattati anche con un chelante del ferro.
I pazienti con sindrome mielodisplastica associata a delezione 5q con fabbisogno
trasfusionale possono essere trattati con lenalidomide ai sensi della legge 648/96
secondo la determinazione AIFA del 31 ottobre 2008. Il consenso informato scritto deve
contenere l’informazione che l’EMEA ha negato l’autorizzazione all’immissione in
commercio della lenalidomide per questo uso in quanto il farmaco potrebbe indurre
l’evoluzione leucemica. Il piano AIFA prevede il rilevamento e la trasmissione dei dati di
monitoraggio clinico e di informazioni riguardo a sospensioni del trattamento.
Nei pazienti di età inferiore a 60 anni con sindrome mielodisplastica ipoplastica e
fabbisogno trasfusionale si può prendere in considerazione un trattamento con ATG e
ciclosporina A (consenso informato per uso off label).
Rischio
Ai pazienti di età fino a 65 anni che abbiano un donatore compatibile va offerta l’opzione
intermedio,
del trapianto di cellule staminali allogeniche.
alto e molto
alto
I pazienti che non possono o non vogliono essere avviati al trapianto allogenico possono
essere trattati con azacitidina.
Nei pazienti che non vengono avviati al trapianto ed in quelli che non rispondono
all’azacitidina si possono prendere in considerazione terapie sperimentali (trial clinici).
Gli altri pazienti vengono trattati con terapia di supporto.
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7. INDICATORI DI PERFORMANCE E DI PROCESSO
Gli indicatori per valutare questo PDT sono riportati nella Tabella 5.
Tabella 5. Obiettivi di salute ed indicatori per la valutazione del PDT.
Obiettivo
Indicatore
Risultato atteso
Risposta della sindrome
mielodisplastica al trattamento
Percentuale dei pazienti che
ottengono una risposta
terapeutica secondo i criteri IWG
[Blood. 2006 Jul 15;108(2):41925]
Progressivo aumento
dell’indicatore
Miglioramento della qualità di vita
dei pazienti affetti da sindrome
mielodisplastica
Tasso annuale di ricovero per
complicanze
Progressiva riduzione
dell’indicatore
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