Le Sindromi ereditarie
da insufficienza
midollare
Chiara Zanchi
Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica,
IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste
Indirizzo per corrispondenza:
[email protected]
Sindromi da insufficienza
midollare
 Incapacità del midollo di produrre un adeguato
numero di cellule ematiche
 Mortalità precoce
 costituzionali
 associate ad altre
anomalie
 esordio precoce
Perché parlarne?
 Studi recenti riguardanti la patogenesi
 Nuovi test genetici
 Prospettive terapeutiche nuove
Blood reviews 2008 (22), 141-153
British J Haematology 2008 (141), 376-387
Anemia di Fanconi:
 trasmissione A.R. ( X-linked R)
 RARA: Incidenza 3: 1 milione; frequ eterozig 1:300
 Alla nascita emocromo N: solitam esordio con macrocitosi;
successivam neutropenia/trombocitopenia
 esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l’84% è pancitopenico
a 20 aa);
 rischio elevato di sindromi mielodisplastiche, leucemie
(>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE e cute)
 eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche
1/3 assenti
alterazioni
somatiche
Diagnosi e terapia:
 test di fragilità cromosomica (DEB o MMC)
 follow-up pesante
 androgeni (oxymetholone) – trasfusioni –
TMO (aumento R neoplasie)
Novità:
 13 diverse varianti di FA
 identificati tutti i geni!
 Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella via
riparativa in risposta ad un danna al DNA
 nuove prospettive  TERAPIA GENICA
Discheratosi congenita
 RARA; preval: < 1:1.000.000
 trasmissione 85% X-linked R (10% A.D. ; 5%A.R.)
 M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE
 aplasia midollare progressiva entro i 20 aa (÷10aa)
(80-90% entro i 30aa)
 PREDISPOSIZIONE A TUMORI: sindromi
mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi
(carcinoma GE, cute, mucose)
 eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche
Alterazioni somatiche
Triade tipica:
 discromie cutanee
 distrofia unghie
 leucoplachia mucosa
ESTREMA VARIABILITA’
CAUSE DI MORTE 16-50 aa:
• 60-70% insuff midollare
• 10-16% complicanze polmonari
• 10% malignità
Novità
 FRAGILITA’ CROMOSOMICA
 ALTERAZ ATTIVITA’ TELOMERASICA:
invecchiamento e morte cellulare precoce
 colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI
(tessuti ad elevato turn over)
Identificati 2 geni:
 DKC1 (Xq28): alterazione DISKERINA forme x-linked
 TERC (3q26): codifica per la molecola di RNA della
telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma AD–meno grave
 nuovi test diagnostici!!!
DISKERINA: proteina che si lega agli snoRNAs (piccoli RNA nucleolari)
di classe H/ACA e funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI 
responsabile della pseudouridilazione di molti RNA, li stabilizza;
è una componente delle telomerasi (import per protezione e mantenimento
dei telomeri)
Forme X-linked
Forme A.D.
Diagnosi e terapia:
 essenzialmente clinica + genetica
Variante severa
infantile (x-linked):
M; decesso nei primi mesi
di vita
 follow-up
 steroidi (oxymetholone) – trasfusioni –
TMO (aumento R neoplasie; prognosi peggiore di FA per
complicanze polmonari)
Sindrome di Shwachman Diamond
 RARA; incidenza: 1:20.000 nuovi/nati
 trasmissione A.R.
Caratterizzata da:
 insufficienza del pancreas esocrino  malassorbimento
 anomalie ematologiche: neutropenia
altre citopenie (anemia 50%, trombocitopenia 70%)
pancitopenia nel 20% dei casi
 anomalie somatiche (spt condrodisplasia metafisaria)
 rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie (LMA) ~30%
 non segnalate malignità non ematologiche
ALTRE CARATTERISTICHE:
 bassa statura
 Addome globoso, epatomegalia
 rush cutaneo pruriginoso
 disostosi metafisarie; anomalie costali, palatoschisi
 displasia dentale, palatoschisi
 pigmentazioni cutanee
Novità:
GENE SDS (7q11) identificato nel 2003:
 mutato in > 90% dei casi
 ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S Ribosom
 telomeri più corti e maggior n° di apoptosi
Terapia
 enzimi pancreatici
 G-CSF - neutropenia
 steroidi – oxymetholone- anemia e trombocitopenia
 TMO
Anemia di Blackfan Diamond
 RARA: incidenza 5/1.000.0000/nuovi nati/anno
 esordio tipico durante la prima infanzia (2-6 mesi)
con PALLORE (75% < 1 mese di età
93% < 1 aa)
 1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies dismorfica con
labbra sottili e ipertelorismo– pollici trifalangei – malform
cardiache o genitourinarie- bassa statura)
 possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie
mieloide acuta
 estrema variabilità di anomalie somatiche e di risposta alla
terapia
 sopravvivenza del 100% sopra ai 40 anni
Criteri diagnostici
 anemia normocromica, MACROCITICA
 RETICOLOCITOPENIA
 MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT
SELETTIVO DEI PRECURSORI ERITROIDI
 GB e PLT: normali o in graduale diminuzione
 elevata attività ADA eritrocitaria; HbF elevata
Novità :
 25-30% dei casi: coinvolti i geni DBA1 (RPS19) – 24%
DBA2 (RPS24) – 2%, DBA3 (RPS 17)
 non noto il meccanismo patogenetico
Terapia
 corticosteroidi (non tutti rispondono e non tutti
continuano a rispondere!!)
 emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello
talassemia)
 TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti
Trombocitopenia amegacariocitica
congenita (CAMT)
 RARA (?)
 geneticamente molto eterogenea
 identificata una variante AR
 esordio tipicamente durante l’infanzia
 TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei
MEGACARIOCITI MIDOLLARI
 assenti alterazioni somatiche
 il 50% sviluppa AA entro i 5 aa
 possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie
Novità
 gene c-MPL: alterato in un sottogruppo di CAMT
 codifica per il recettore della trombopoietina
 pz che possono presentare leucopenia, anemia e
alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebellare)
In conclusione
 negli ultimi 15 aa
NUOVE CONOSCENZE SULLE BASI MOLECOLARI hanno
permesso di sviluppare nuovi test diagnostici
 ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra le diverse
sindromi:
- coinvolgimento telomerico in FA, DC, SDS e DBA
- alterazione biogenesi dei ribosomi in SDS e DBA
Prospettive future:
 COUNSELLING GENETICO Più PRECISO
 DIAGNOSI PRENATALE
 TERAPIA GENICA