Progetto Obiettivi di Piano 2010
Formazione per MMG
Demenza ed esami di 2° livello
Dott. Raffaele Maletta
Patologo Clinico- Nutrizionista
Centro Regionale di Neurogenetica
Ospedale «Giovanni Paolo II»
T hotel Lamezia - Lamezia Terme (CZ)
1
• Le demenze, patologie neurodegenerative che si
manifestano generalmente in modo sporadico,
consistono nella compromissione di alcune funzioni
nervose superiori, compresa la memoria,
l'orientamento spazio-temporale, la capacità di
attenzione e la capacità di mantenere un
comportamento sociale adeguato alle circostanze
• Le due forme più comuni di demenza sono la
demenza di Alzheimer (AD) e la demenza
Frontotemporale (FTD)
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• In casi più rari, quando più persone all'interno della stessa
famiglia presentano tali disturbi, si parla di demenza su
base familiare o ereditaria.
• Nella demenza di Alzheimer il 5% dei casi si trasmette su
base ereditaria, mentre nella demenza Frontotemporale,
tale evento si manifesta nel 30-40% dei casi.
• La diagnosi di demenza familiare si basa su un’accurata
valutazione clinica e un'approfondita anamnesi familiare:
entrambe hanno un ruolo primario nel percorso diagnostico e
possono essere completate con l'esecuzione di analisi di
laboratorio (esami di 1° livello) di test genetici (esami di 2°
livello).
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Gli esami di 2° livello:
Le demenze familiari dovute a mutazioni nei geni PSEN1,
PSEN2, APP, PGRN e MAPT sono malattie a ereditarietà
autosomica dominante, ovvero il rischio di trasmissione della
malattia alla prole è del 50%, le mutazioni sono ad alta
penetranza.
Tuttavia i geni identificati non spiegano la totalità delle forme
familiari di demenza: altre cause geniche devono essere
tuttora individuate.
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Gli studi condotti negli anni dal Centro Regionale di Neurogenetica
hanno contribuito ad identificare alcune tra le cause genetiche delle
demenze familiari (PSEN1- mutazione Met146Leu) e/o a
comprenderne il meccanismo patogenetico (NCT).
Il ruolo determinante del Centro e della sua metodologia di studio è
ormai riconosciuto dal mondo scientifico che si occupa di queste
patologie:
1. Attenta anamnesi
2. Studio, ricostruzione e informatizzazione dei dati genealogici
3. Valutazione neurologica / neuropsicologica / neuroradiologica
4. Analisi genetica
Di fondamentale importanza è stato il lavoro di ricostruzione
genealogica sulle grandi famiglie calabresi (ricostruzione dei grandi
pedigree Fam N – Fam To, Neurology 2010;74:798–806) e studio
della frequenza di mutazione del gene GRN in una popolazione
isolata, Neurobiology of Aging 2012, 33:2948.e1–2948.e10)
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9
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L’ AD è una malattia complessa ed eterogenea, attribuibile solo in una
minoranza dei casi (10% circa) alla presenza di mutazioni in geni specifici
(finora ne sono stati identificati tre):
APP, PSEN1 e PSEN2 trasmesse nelle famiglie con modelli di eredità
mendeliana.
Nel 90% circa dei casi l’Alzheimer è il risultato dell’interazione tra fattori
ambientali e fattori genetici di suscettibilità, non sufficienti da soli a
determinarne la comparsa
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Genetica della Malattia di Alzheimer
Mutazioni del gene Precursore della Proteina Amiloide sono ad alta
penetranza e causano AD ad insorgenza precoce (EOAD).
Mutazioni in Presenilina 2, omologo di PS1, causano demenza
autosomica dominante con penetranza parziale e un onset compreso
fra 40 e 75 anni.
Un quarto gene, l’apolipoproteina E è un fattore di rischio per LOAD.
Oltre 40 geni sono stati studiati come possibili geni candidati ma non
è stato trovato un loro forte ruolo come fattori di rischio per l’AD.
Studi di Linkage hanno identificato un numero di regioni classificabili
come possibili siti per l’AD ad insorgenza tardiva, in particolare sul
cromosoma 12.
Geni candidati in queste regioni comprendono l’ alfa2-macroglobulina
(A2M) e l’ LRP (low-density lipoprotein receptor-related gene).
.
12
Nel 2009 sono stati scoperti tre nuovi fattori di predisposizione
genetica per l'Alzheimer: CLU, CR1 e PICALM, che vanno ad
aggiungersi all'apolipoproteina E (APOE4), nota già da molti anni e
rivelatasi un importante fattore nell'insorgenza della malattia.
I nuovi geni identificati non sono molto potenti: aumentano il fattore
di rischio in percentuali minori, ma la scoperta di nuovi potenziali
bersagli genetici è fondamentale per progredire verso trattamenti di
cura o prevenzione.
Nel 2011 sono stati individuati ulteriori cinque fattori genetici, che
sembrerebbero avere un peso rilevante nelle forme della malattia non
ereditarie (quelle sporadiche).
Si chiamano ABCA7, MS4A, EPHA1, CD2AP e CD33: insieme a questi,
è stata confermata l'importanza di BIN1.
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LA MALATTIA DI ALZHEIMER FAMILIARE AD
ESORDIO PRECOCE EOFAD
•
RAPPRESENTANO SOLO UNA PICCOLA PARTE DI TUTTI I
CASI DI AD
•
L’ESORDIO E’ ANTECEDENTE I 65 ANNI
•
A TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE
•
PIU’ DI 230 MUTAZIONI IN 3 GENI
• APP SUL CROSOMOMA 21
• PRESENILINA 1 (PSEN 1) SUL CROMOSOMA 14 il più
frequentemente mutato rende conto della maggior parte degli
AD ad esordio < 50 anni
• PRESENILINA 2 (PSEN 2) SUL CROMOSOMA 1
•
CONDIVIDONO UNA COMUNE VIA PATOGENETICA 
L’ALTERATA PRODUZIONE DI A-BETA amiloide
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LOAD LATE-ONSET AD
•
AD ad ESORDIO OLTRE I 65 ANNI
•
LA MAGGIOR PARTE DEGLI AD
•
STUDI DI SEGREGAZIONE E SUI GEMELLI ATTRIBUISCONO
UN RUOLO ESSENZIALE ALLA GENETICA ma SOLO 1
FATTORE di rischio E’ STATO INDIVIDUATO
• ALLELE EPSILON 4 DELLA APOLIPOPROTEINA E
(cromosoma 19 q13)
16
FTD: DEMENZA FRONTOTEMPORALE
• 25-40% DEI CASI FAMILIARI
• LA VARIABILITA’ CLINICA E NEUROPATOLOGICA
SUGGERISCE LA PRESENZA DI MOLTI E DISTINTI
FATTORI GENETICI SOTTOSTANTI O MODIFICANTI LA
PATOGENESI
• DIFFERENTI MUTAZIONI DELLO STESSO GENE POSSONO
DARE ORIGINE AD UN AMPIO SPETTRO DI SINDROMI
FTD-TYPE
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• DEMENZA FRONTO-TEMPORALE: fattori genetici
• IN UNA MINORANZA DI CASI EREDITATA CON
MECCANISMO AUTOSOMICO DOMINANTE DOVUTO AI
GENI:
• MAPT (MICROTUBULE-ASSOCIATED PROTEIN TAU) SUL
CROMOSOMA 17q21
• ALTERA LA PRODUZIONE DELLA PROTEINA TAU e/o
• ALTERATO LEGAME CON I MICROTUBULI
• PROGRANULINA
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19
Algoritmi AD e FTD
20
21
La Richiesta……
Prelievo di Sangue venoso
Estrazione Dna
Conservazione Dna
Analisi Dna per sequenziamento (n. x prestazioni)
Diagnosi: Sospetta Demenza di Alzheimer
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Numero di prestazioni per gene
Apo E
Psen1
Psen2
App
TAU (1-9-13)
TAU (2-7)
PGRN
PARK8
SNCA
VCP
NOTCH3
CHMP2B
FUS
TDP43
PRNP
SCA
n. 1 analisi Dna per polimorfismo
n.10 analisi Dna per sequenziamento
n.10 analisi Dna per sequenziamento
n. 4 analisi Dna per sequenziamento
n. 6 analisi Dna per sequenziamento
n. 5 analisi Dna per sequenziamento
n.13 analisi Dna per sequenziamento
n.14 analisi Dna per sequenziamento
n. 5 analisi Dna per sequenziamento
n.14 analisi Dna per sequenziamento
n.24 analisi Dna per sequenziamento
n. 6 analisi Dna per sequenziamento
n. 7 analisi Dna per sequenziamento
n. 6 analisi Dna per sequenziamento
n. 2 analisi Dna per sequenziamento
n. 1 analisi Dna per sequenziamento
23
del
AZIENDA
CENTRO
Via
Tel:
Lamezia
Cromosoma
Richiesta
153/2012
nato
DNA
Campione:
BOVA
a
26/12/1953
amplificazione
Metodo:
(Huang
Analisi
amplificati
Risultato:
Esami
Refertato
Il_______________________________________________________
___________________________________________________
Responsabile
Laboratorio
A.
0968
ilestratto
Perugini,
di
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Terme,
Biologia
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REGIONALE
et
SANITARIA
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frammenti
Laboratorio
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dott.ssa
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Il88046
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sangue
09/10/2012
Responsabile
Molecolare
Genetica
-DNA
Fax:
sequenziatore
Neuropsiquiatr
LIVIA
PROVINCIALE
Lamezia
in
DI
n°
0968
periferico
PCR
NEUROGENETICA
Formale
BERNARDI
eseguiti
208032
Terme.
automatico
2001;59(4):932-935).
del
da:
-nota
CATANZARO
metodo
E-mail:
Centro
ABI-PRISM
fenolo-cloroformio.
[email protected]
Regionale
Neurogenetica
CASILE
Sig.
ANTONINO
LABORATORIO
Analisi
Gene
PRESENZA
Polimorfismo
106(2):204-6).
PRNP
Molecolare
della
(Prion
al
codone
DI
mutazione
esoni:
Protein
GENETICA
129
2con
(Open
gene)
(Met129Val):
FORMALE
E200K
Reading
(GAG/AAG)
Metionina/Valina.
Frame,
Edi320.
MOLECOLARE
ORF)
(Goldgaber
Dott. Raffaele Maletta Dott.ssa Amalia Cecilia Bruni
et al., Exp neurol 1989,
il Referto…
24
COUNSELING GENETICO
•
PROCESSO COMUNICATIVO NECESSARIO A CHIARIRE I
DUBBI SUL RISCHIO/POSSIBILITA’ DI VERIFICARSI DI UN
DISORDINE GENETICO NELL’AMBITO DI UNA FAMIGLIA
• SVOLGE UNA FUNZIONE DI
•
AIUTO NELLA COMPRENSIONE DEGLI ASPETTI MEDICI
LEGATI ALLA MALATTIA, INCLUSI MECCANISMI
DELL’EREDITA’ ED IL RUOLO DELLA GENETICA
•
INDIVIDUAZIONE DELLE DINAMICHE PSICO-SOCIALI
NELL’AMBITO FAMILIARE IN RAPPORTO ALLA MALATTIA
GENETICA
•
CAPIRE L’ORIENTAMENTO NEI CONFRONTI DELL’ANALISI DI
2° LIVELLO (GENETICA) PER CONFERMARE LA PRESENZA O
PREDIRE L’ESORDIO FUTURO DELLA MALATTIA
•
MODULARE ED UTILIZZARE QUESTA INFORMAZIONE
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