Corso: “Principi e metodi della raccolta classificazione e codifica dei tumori Tarquinia, 25 novembre 2010 Biologia dei tumori, fattori di rischio, diagnosi, stadiazione Stefano Ferretti Associazione Italiana Registri Tumori nomenclatura Tumori “benigni” •Monoclonali •Crescita “espansiva” •Assenza di atipie citologiche •Crescita lenta •Assenza di infiltrazione •Assenza di metastasi a distanza •Prognosi buona Tumori “maligni” • Monoclonali •Presenza di atipie citologiche •Crescita veloce •Crescita infiltrativa •Metastasi a distanza •Prognosi spesso infausta percorso benigno? maligno? genetica e ambiente Tessuto di riferimento Tumori benigni Tumori maligni Epiteli Papilloma, Adenoma Carcinoma, adenocarcinoma Mesenchima Fibroma, lipoma, condroma, angioma, leiomioma (Fibro, lipo, condro, angio, Leio, rabdomio…)sarcoma Linfoemopoietici Mieloma, linfoma, leucemia Tess. Nervoso Glioma, neurinoma Astrocitoma, (glio, neuro, retino)blastoma Melanociti Nevo Melanoma Altri Teratoma Carcinoma embrionale genetica e ambiente cancerogenesi, basi molecolari danni genetici non letali proto-oncogeni geni oncosoppressori geni regolatori geni riparatori cancerogenesi I tumori conseguono alla perdita del normale controllo della crescita cellulare Nei tessuti normali c’è un bilanciamento tra il tasso di crescita e quello di morte cellulare Nei tumori questo bilanciamento si rompe Ciò può essere dovuto ad una crescita cellulare incontrollata o alla perdita dell’apoptosi, il meccanismo attraverso il quale avviene l’autodistruzione delle cellule percorso cellula normale agenti ambientali responsabili del danno al DNA Riparazione con successo danno al DNA Riparazione fallita mutazioni ereditarie a carico di geni regolatori mutazione genoma cellule somatiche attivazione di oncogeni promuoventi la crescita alterazioni geni regolatori dell’apoptosi inattivazione geni oncosoppressori espressione di prodotti genici alterati perdita prodotti genici di regolazione sorveglianza immunitaria espansione clonale mutazioni aggiuntive eterogeneità neoplasia (maligna) Da: Cotran, Kumar, Collins 2005 (modificato) cancerogenesi teoria della progressione lineare cancerogenesi teoria della patologia parallela agenti cancerogeni agenti cancerogeni agenti cancerogeni fattori di rischio Classificazione dei carcinogeni per l’uomo •Gruppo 1 - cancerogeni •Gruppo 2 - probabilmente cancerogeni •Gruppo 3 - possibilmente cancerogeni •Gruppo 4 - non classificabili per cancerogenicità •Gruppo 5 - probabilmente non cancerogeni il rischio Predisposizione genetica (mutazioni ereditarie: < 10% dei pazienti) 1.Forme autosomiche dominanti 2.Sindrome del “mismatch repair” 3.Forme familiari -Insorgenza precoce -Tumori multipli/bilaterali -Coinvolgimento di più parenti -Modalità di trasmissione non chiara Condizioni non ereditarie e predisponenti -Fattori geografici ed ambientali -Età -Infiammazione cronica -Condizioni precancerose progressione Esposizione Inizio malattia A Prevenzione primaria Diagnosi precoce Inizio sintomi B C Prevenzione secondaria Prevenzione terziaria Guarigione Stabilizzaz. Morte progressione Da una cellula ad un grammo = 30 duplicazioni (109 cellule) Da 1 g a 1.000g = 10 duplicazioni (1012 cellule) Fattori: 1. Tempo di duplicazione • Tempo di crescita teorico e reale (latenza) 2. Frazione di crescita • Decorso clinico • Sensibilità alla terapia 3. Frazione di perdita 4. Risposta immunitaria angiogenesi Funzioni: 1. 2. 3. Perfusione (ossigeno e fattori nutritivi) Stimolo alla crescita • Fattori crescita prodotti dagli endoteli • Sensibilità alla terapia Processo di metastasi progressione-eterogeneità Determinanti: 1. 2. 3. Fenotipo tumorale Instabilità genetica Rapporto cellula/ospite progressione invasione e metastasi •Distacco delle cellule tumorali •Attacco alle componenti della matrice •Degradazione della matrice •Migrazione delle cellule tumorali • rapporto tumore-ligandi degli organi bersaglio vie metastatiche 1. Continuità vie metastatiche 2. Contiguità vie metastatiche 3. Via linfatica vie metastatiche 3. Via linfatica vie metastatiche 3. Via linfatica “linfonodo sentinella” ? LGH sentinell a tumore vie metastatiche 4. Via ematica stadiazione La classificazione in stadi del cancro ha essenzialmente lo scopo di: •aiutare il clinico nel progettare il trattamento •fornire informazioni relative alla prognosi •aiutare nella valutazione dei risultati del trattamento •facilitare lo scambio di informazioni fra i vari Centri •contribuire alla continua ricerca sul cancro nell’uomo Per raggiungere tali obiettivi è necessario un sistema di classificazione: •i cui princìpi siano applicabili a tutte le sedi senza tener conto del trattamento •che possano, in un secondo tempo, essere integrati da ulteriori informazioni ottenute con l’esame istopatologico e/o con la chirurgia il sistema TNM il sistema TNM Applicabilità a (quasi) tutte le sedi anatomiche Universalità Suscettibilità di ulteriori informazioni cTNM Simboli m,y,r,a pTNM Descrizioni L,V,C,R Raggruppamento in stadi i-+/mol-+/sn classificazione TNM Il sistema TNM, per descrivere l’estensione anatomica del tumore, si basa su tre componenti: N = linfonodi regionali •Nx = linfonodi regionali non valutabili •N0 = linfonodi regionali esenti da metastasi •N1,N2, N3 = metastasi ai LGH regionali M = metastasi a distanza •Mx = non accertabili •M0 = assenti •M1 = presenti* T = tumore primitivo •Tx = tumore primitivo non definibile (*) PUL, OSS, HEP, BRA, LYM, •T0 = tumore primitivo non evidenziabile MAR, PLE, PER, ADR, SKI, OTH •Tis = carcinoma in situ •T1, T2, T3, T4 = estensione del tumore primitivo sistema TNM - criteri Norme generali del sistema TNM 1. Tutti i casi devono essere confermati istologicamente. Altrimenti debbono essere riportati separatamente 2. Per ogni sede vengono descritte due classificazioni: • Classificazione clinica cTNM • Classificazione patologica pTNM 3. Le categorie TNM possono essere raggruppate in stadi 4. In caso di dubbi sulla corretta categoria TNM va scelta la categoria di grado inferiore 5a. Nel caso di tumori multipli simultanei in un organo deve essere classificato il tumore con la categoria più alta 5b. In caso di tumori simultanei in organi pari ogni tumore va classificato indipendentemente (salvo eccezioni) 6. Le definizioni delle categorie TNM e il raggruppamento in stadi possono essere ampliati o ridotti per scopi clinici o di ricerca senza modificare le definizioni di base In tumori multipli: Dopo terapia: Su recidiva: Su autopsia: mTNM yTNM rTNM aTNM descrittori aggiuntivi L - invasione linfatica LX non definibile; L0 assente; L1 presente V - invasione venosa VX non def.; V0 assente; V1 micro, V2 macro Pn – invasione perineurale PnX non val.; Pn0 assente; Pn1 presente R - residui tumorali Fattore C C1 stad. da strumenti diagnostici standard C2 strumenti diagnostici speciali C3 esplorazione chirurgica C4 esame anatomopatologico C5 esame autoptico RX non def.; R0 assente; R1 micro, R2 macro pTNM categorie cTNM accertate istologicamente Linfonodo sentinella. •pNX(sn) = non valutabile •pN0(sn) = assenza di metastasi •pN1(sn) = presenza di metastasi Cellule tumorali isolate. •pN0(i-) = assenza di ITC (morf.) Suddivisioni del pTNM. •pN0(i+) = presenza di ITC (morf) •pT1mic, pT1a, pT1b, pT1c... •pN0(mol-) = assenza di ITC (non morf.) •pN0(sn)(i-) = assenza di metastasi •pN0(mol+) = presenza di ITC (non morf.) •Grading istopatologico •Gx = non valutabile •G1 = bene differenziato •G2 = moderatamente differenziato •G3 = scarsamente differenziato •G4 = indifferenziato 0 = pNx 1 = pN0 (se non presenti altre val.) 10 = pN0(sn) (pN0 su LGH sn) 2 = pN0(i-) - 12 se pN0(i-)(sn) 3 = pN0(i+) - 13 se pN0(i+)(sn) 4 = pN0(mol-) - 14 se pN0(mol-)(sn) 5 = pN0(mol+) - 15 se pN0(mol+)(sn) 20 = pN1 nas 21 = pN1mi 22 = pN1a 23 = pN1b 24 = pN1c 30 = pN2 nas 31 = pN2a 32 = pN2b 40 = pN3 nas 41 = pN3a 42 = pN3b 43 = pN3c 50 = linfonodi positivi, livello NAS 88 = Mancante perché IN SITU 99 = Ignoto versioni pTNM 0 = pNx 1 = pN0 20 = pN1 nas 21 = pN1a 22 = pN1b (se non è spec.il sottoliv.) 23 = pN1bi 24 = pN1bii 25 = pN1biii 26 = pN1biv 30 = pN2 40 = pN3 50 = linfonodi positivi, livello NAS 88 = Mancante perché IN SITU 99 = Ignoto struttura TNM Regioni anatomiche e sedi ogni regione o sede è descritta secondo le seguenti voci •norme per la classificazione •regioni anatomiche e sottosedi •definizione dei linfonodi regionali •classificazione clinica TNM •classificazione patologica TNM •grading istopatologico G •raggruppamento in stadi •sommario per regione o sede raggruppamento in stadi STADIO 0 Tis N0 M0 STADIO IA T1 a,b N0 M0 STADIO I B T2 a N0 M0 STADIO II A T2 b N0 M0 T1 a,b N1 M0 T2 a N1 M0 T2 b N1 M0 T3 N0 M0 T1 a,b; T2 a,b N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 T4 N2 M0 Ogni T N3 M0 Ogni T Ogni N M1 STADIO II B STADIO III A STADIO III B STADIO IV stadiazione Ann-Arbor Stadio I Coinvolgimento di una sola regione linfatica (I); coinvolgimento limitato di un singolo organo o sito extralinfatico (IE) Stadio II Coinvolgimento di due o più regioni linfatiche dallo stesso lato del diaframma (II), oppure interessamento localizzato di un solo organo o sito extralinfatico assieme all'interessamento di una o più sedi linfatiche dallo stesso lato del diaframma (IIE) Stadio III Impegno di più regioni linfatiche sopra e sotto il diaframma (III), che può essere accompagnato da interessamento localizzato di un organo o sito extralinfatico (IIIE), o della milza (IIIS)o di entrambi (IIIES) Stadio IV Coinvolgimento diffuso o disseminato di uno o più organi o siti extralinfatici con o senza coinvolgimento di sedi linfatiche. Gli organi interessati sono indicati con un simbolo: H (fegato), L (polmoni), M (midollo), P (pleura), O (ossa), D (cute) grading (mammella) Formazione tubuli > 75% - Score 1 10 - 75% - Score 2 <10% - Score 3 Pleomorfismo nucleare minimo - Score 1 moderato - Score 2 marcato - Score 3 Mitosi (hpf=0,50 mm) fino a 7 x10 hpf - Score 1 da 8 a 14 x10hpf - Score 2 15 ed oltre x10 hpf - Score 3 Elston, Ellis 1991 TUB+ NUC+ MIT= 3-5: 6-7: 8-9: G1 G2 G3 check-lists integrazioni Dimensioni del tumore : E’ spesso un dato determinante per la definizione dello stadio T, ma in molte neoplasie consente un dettaglio di estensione più preciso, altrettanto determinante per la valutazione della sensibilità diagnostica (es. nel tumore della mammella in corso di screening). Numero dei linfonodi prelevati e metastatici : E’ un parametro aggiuntivo che migliora notevolmente la sensibilità dello stadio N. In caso di tumori N0 il numero dei linfonodi totali repertati assume un importante ruolo di controllo della qualità della stadiazione. Un’ulteriore modalità di stadiazione riguarda il Disease Staging (D.S.) Questo sistema utilizza un sistema di classificazione dei pazienti che misura anche la gravità clinica del paziente, determinandone l’inclusione in stadi che presentano una prognosi simile e necessità assistenziali uguali. E’ utilizzato in particolare per i tumori gastroenterici, per i quali il trattamento chirurgico può avvenire in condizioni di urgenza (per occlusioni, perforazioni, sanguinamenti, etc.) e quindi la gravità clinica del paziente può giustificare, a parità di stadio, differenze importanti nella sopravvivenza nel breve periodo caratterizzazione biologica Individuazione di marcatori molecolari considerati: potenziali fattori prognostici bersaglio terapie mirate Carcinoma mammario: •Recettori estroprogestinici (ER, PR) •Attività proliferativa (MIB-1) •Oncogeni (HER2/neu) •Oncosoppressori (p53) Carcinoma colorettale: •Indicatori di DNA repair •Instabilità microsatelliti (MSI) •Oncogeni/oncosoppressori •Proliferazione cellulare •Angiogenesi •Markers di invasione caratterizzazione biologica Recettori per estrogeni metodiche procedure Recettori per progesterone riproducibilità? scale misura Attività proliferativa refertazione Her-2 / Neu conclusione… “nodi” strategici: accuratezza efficacia/efficienza integrazione tempestività