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La sindrome del mese
La sindrome di Williams
Williams syndrome
Ricevuto il
22 dicembre 2010
Accettato il
24 marzo 2011
*Autore di riferimento
S. Maitz
maitz.silvia@gmail.
com.
Silvia Maitz*, Angelo Selicorni
Ambulatorio di genetica clinica pediatrica, Fondazione MBBM, Azienda Ospedaliera «S. Gerardo», Monza
Riassunto
La sindrome di Williams (WS) è una rara malattia genetica caratterizzata
da dismorfismi facciali caratteristici, scarso accrescimento staturo-ponderale, cardiopatia congenita, più frequentemente stenosi sopravalvolare dell’aorta (SVAS), ritardo psico-intellettivo (generalmente di grado
lieve-moderato), e profilo cognitivo e comportamentale specifico. La
patologia è dovuta a una microdelezione della regione 7q11.23. L’incidenza delle forme tipiche è di circa 1:20.000 alla nascita. La condizione,
nota dal 1961, è stata inizialmente descritta con il nome di «ipercalcemia idiopatica infantile»; a oggi il riscontro di ipercalcemia neonatale
non rappresenta più un segno clinico significativo.
Abstract
Williams syndrome (WS) is a rare genetic disease characterized by
facial dysmorphisms, growth retardation, congenital heart disease
(mainly supravalvar aortic stenosis), mental retardation (usually mildmoderate) and a specific cognitive and behavioural profile. The disease is caused by a microdeletion at the region 7q11.23. The
incidence is about 1:20,000 at birth. This disease, known since
1961, has been initially described as «infantile idiopathic hypercalcemia»; today neonatal hyerpcalcemia is not considered as a characteristic sign anymore.
©2011 Elsevier srl. Tutti i diritti riservati
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Parole chiave: • Stenosi sopravalvolare aortica • Ritardo mentale
• Elastina • Dismorfismi
1. Caso clinico
Bambina di 10 mesi con ritardo di accrescimento staturo-ponderale, lieve
ritardo psicomotorio, stenosi sopravalvolare aortica di grado lieve e note dismorfiche (tratti grossolani del volto
con sopracciglia rade, edema periorbitale, filtro lungo e labbra carnose).
©2011 Elsevier srl. Tutti i diritti riservati
Key words: • Supravalvar aortic stenosis • Mental retardation
• Elastin • Dysmorphisms
2. Test diagnostici
e detection rate
La sindrome di Williams (WS) è causata da una microdelezione a carico
della regione q11.23 di uno dei due
cromosomi 7. Questa anomalia è riscontrabile nel 99% dei soggetti affetti. La regione deleta comprende
numerosi geni, tra cui quello dell’elastina. Più raramente sono descritte
delezioni atipiche comprendenti parte
della regione critica per WS.
La conferma genetica si ottiene tramite ibridazione in situ fluorescente
(FISH) specifica.
La perdita di una copia del gene
dell’elastina è responsabile delle ma-
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nifestazioni cardiovascolari, muscoloscheletriche e dei dismorfismi caratteristici della sindrome. Per le manifestazioni neuro-psicologiche le correlazioni
genotipo-fenotipo sono in fase di chiarificazione.
Nella maggior parte dei casi i genitori
dei pazienti affetti da WS sono sani e
l’anomalia cromosomica insorge de
novo nel patrimonio genetico del figlio
affetto.
La flow-chart diagnostica è riassunta
alla Figura 1.
Diagnosi clinica
Fish con sonda per elastina (ELN)
Delezione confermata
Delezione assente
Conferma diagnostica
Rivalutazione fenotipica
Ricerca delezione atipiche
Quando pensarci
•Tratti somatici caratteristici: costrizione bitemporale, sopracciglia rade,
edema periorbitale, iride dall’aspetto
stellato, strabismo, naso corto con
punta bulbosa e narici anteverse,
ipoplasia malare, filtro lungo, macrostomia, labbra carnose, labbro inferiore spesso everso, micrognatia (Figura 2). I tratti somatici possono
diventare progressivamente più significativi e riconoscibili con il passare degli anni
•Ritardo di sviluppo psico-intellettivo
•Anomalia cardiaca congenita, stenosi
sopravalvolare dell’aorta (SVAS) in
particolare
Esclusione diagnosi
Fig. 1 Flow-chart diagnostica
3. Storia naturale
adulti raggiunge i 159 cm per gli uomini e i 147 cm per le donne.
3.1 Crescita
3.2 Sviluppo psico-motorio
I soggetti affetti da WS presentano valori auxologici al di sotto del 10% della
popolazione generale. Sono state costruite delle curve di crescita specifiche
per questa patologia, scaricabili dal
sito http://www.williams-syndrome.
org/fordoctors. L’altezza media negli
Il 75% dei pazienti presenta un ritardo psico-intellettivo, più spesso di
grado lieve. In tarda adolescenza ed
età adulta possono sviluppare una
sindrome depressiva e un disturbo
d’ansia.
Fig. 2 Tratti somatici tipici a varie età di pazienti con
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Dal punto di vista neurocomportamentale i bambini con WS presentano:
•ipotonia;
•iperlassità legamentosa;
•ritardo nell’acquisizione delle principali
tappe motorie;
•ritardo nell’acquisizione del linguaggio
(la maggior parte dei bambini diventa
poi iperverbale);
• importanti difficoltà in ambito visuospaziale, con conseguenti problemi
nella manualità fine e nella coordinazione;
•difetto di attenzione e concentrazione;
•buone capacità musicali;
•grande socialità e attenzione verso gli
altri.
l’arteria renale.
Molti pazienti lamentano dolori addominali cronici. Tra le cause più frequenti
vanno ricordati il reflusso gastroesofageo e l’ernia jatale nei primi anni di vita,
l’ulcera peptica, la colelitiasi, la diverticolite, la costipazione cronica e l’ischemia intestinale negli anni successivi.
Sul piano endocrinologico è frequente
il riscontro di ipotiroidismo subclinico
spesso accompagnato da una ipoplasia della ghiandola tiroidea. Non rara la
pubertà precoce nel sesso femminile.
È stata molto ridimensionata nel corso
degli anni la reale prevalenza di ipercalcemia e ipercalciuria.
Criticità acute
•Crisi ipertensiva (ipertensione
essenziale o nefrovascolare)
•Diverticolosi intestinale
•Stroke cerebrale
•Scompenso cardiaco acuto
(in paziente cardiopatico)
•Morte improvvisa (anomalia
coronarica)
3.5 Protocollo di follow up
La Tabella 1 riassume le valutazioni
cliniche, le consulenze specialistiche
e gli esami strumentali da effettuare
dopo aver posto la diagnosi di WS.
Tabella 1 Valutazioni cliniche e specialistiche, esami di laboratorio e strumentali
da effettuarsi dopo aver confermato la diagnosi di WS in età pediatrica
3.3 Malformazioni maggiori
associate
Tipologia di valutazione
Problema clinico da ricercare
• Valutazione auxologica su curve
di crescita specifiche per WS
• Corretta valutazione della crescita
Il 75% dei pazienti mostra anomalie
cardiovascolari. Le cardiopatie congenite più frequenti sono rappresentate
dalla stenosi sopravalvolare aortica nel
75% dei casi, e dalla stenosi dei rami
periferici dell’arteria polmonare.
A livello vascolare è possibile osservare
una stenosi di ogni distretto arterioso.
Nel 35-50% dei casi sono descritte
anomalie strutturali delle vie urinarie;
sono frequenti infine le ernie ombelicali
o inguinali.
• Esami ematochimici e urinari
• Funzione renale, metabolismo Ca/P,
ipercalciuria, metabolismo tiroideo, screening
per celiachia
• Valutazione neuropsichiatrica
infantile
• Definizione del livello di sviluppo del
paziente e impostazione dell’iter riabilitativo
• Valutazione cardiologica con
ecocardiogramma
• Presenza di cardiopatia congenita (SVAS
e stenosi periferica rami arterie polmonari)
• Misurazione della pressione
arteriosa
• Ipertensione arteriosa
• Ecografia addominale
• Anomalie strutturali delle vie urinarie
• Ecografia tiroidea
• Eventuale presenza di ipoplasia tiroidea
• Visita oculistica
• Difetti di rifrazione, tortuosità vasi del
fundus, segno di ipertensione arteriosa
• Valutazione audiologica
• A seconda dell’età iperacusia o ipoacusia
neurosensoriale dei toni acuti
• Valutazione ortopedica
• Anomalie della colonna (cifosi, scoliosi),
piattismo dei piedi
• Valutazione odontoiatrica
• Malposizione, malocclusione
• Consulenza genetica
• Valutazione del rischio di ricorrenza genitoriale
3.4 Complicanze mediche
A livello cardiovascolare, oltre al monitoraggio della frequente cardiopatia,
una delle complicanze più significative
da ricercare è l’ipertensione arteriosa
che, in alcuni casi a insorgenza precoce, è secondaria a una stenosi del-
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La Tabella 2 riassume invece i controlli clinico-strumentali da eseguire
nel follow up.
Tabella 2 Protocollo di follow up per soggetti affetti da sindrome di Williams
Accertamenti
Età (anni)
0-1
2-5
6-12
13-18
Visite specialistiche
• Esame clinico completo/
valutazione auxologia
§
§
§
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non aver nessun conflitto di interessi.
+
+
Vedi
indicazioni
specifiche
Vedi
indicazioni
specifiche
+
+§
+*
+*
• Misurazione della pressione
arteriosa
+
§
+
§
+
+§
• Visita oculistica
+
+°
+°°
+°°
• Visita ortopedica
-
+§
+§
+§
• Visita odontoiatrica
-
+
+°°
+°°
• Visita audiologica
+
+§
+§
+§
2. Pober BR. Williams-Beuren syndrome. N Engl J Med
2010;362(3):239-52.
3. Mervis CB, John AE. Cognitive and behavioral characteristics of children with Williams syndrome: implications for intervention approaches. Am J Med Genet C
Semin Med Genet 2010;154C(2):229-48.
• Valutazione neurocognitiva
• Visita cardiologica (+ ecocardio)
+
+
Vedi
Vedi
indicazioni indicazioni
specifiche specifiche
Esami strumentali
• Ecografia addominale
+
-*
-*
+**
• Ecografia tiroidea
+
-*
-*
-*
• Funzionalità tiroidea
+
+§
+§
+§
• Funzionalità renale
+
+§
+§
+§
• Calcemia
+
+°°
+^^
+^^
• Rapporto Ca/creatinina urinari
+
+§
+#
+#
• Esame completo delle urine
+
+§
+§
+§
• Test celiachia
-
+§
+§
+§
Legenda
* Non ripetere se non in caso di sintomi clinici o positività del primo esame
§
Controllo annuale
° Controllo annuale fino al 3° anno di età
°° Controllo annuale se il bambino è sintomatico, altrimenti ogni 2/3 anni se il livello basale è normale ( anticipare in
caso di sintomi)
** Controllo alla pubertà e poi ogni 5 anni
^^
Misurazione annuale del Ca totale se l’adolescente diventa sintomatico, altrimenti ogni 4 anni
# Controllo ogni 2 anni
AREA PEDIATRICA
Bibliografia
1. Pober BR, Johnson M, Urban Z. Mechanisms and treatment of cardiovascular disease in Williams-Beuren syndrome. J Clin Invest 2008;118(5):1606-15.
4. Schubert C. The genomic basis of the Williams-Beuren
syndrome. Cell Mol Life Sci 2009;66(7):1178-97.
Esami ematochimici
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Finanziamenti allo studio
Gli autori dichiarano di non aver ricevuto
finanziamenti istituzionali per il presente
studio.
2/2011
Link utili
Associazione italiana sindrome di Williams
www.sindromediwilliams.org