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Carcinoma differenziato
della tiroide e ipertiroidismo:
associazione frequente?
PIETRO GIORGIO CALÒ, ALBERTO TATTI, STEFANIA FARRIS, ARMANDO MALLOCI, ANGELO NICOLOSI
Dipartimento di Chirurgia - Policlinico Universitario - Università degli Studi - Cagliari
Riassunto
La relazione tra ipertiroidismo e carcinoma della tiroide rimane controversa. Nei pazienti
ipertiroidei l’incidenza di carcinoma tiroideo varia considerevolmente da 0.1% a 21%.
Abbiamo voluto valutare l’incidenza dell’associazione tra ipertiroidismo e cancro della
tiroide nella nostra esperienza.
Nel periodo settembre 2002-giugno 2004, 450 pazienti sono stati sottoposti a tiroidectomia
totale presso il nostro Dipartimento di Chirurgia; 71 pazienti erano affetti da ipertiroidismo
e 110 da carcinoma tiroideo (in 107 casi differenziato).
L’associazione tra ipertiroidismo e carcinoma tiroideo è stata osservata in 15 pazienti (14%
dei carcinomi differenziati e 21.1% degli ipertiroidismi). Tutti i pazienti sono stati sottoposti
a tiroidectomia totale e sono viventi e liberi da malattia. Sono stati osservati 7 casi di ipoparatiroidismo transitorio (46.6%). Non è stata osservata nessun’altra complicanza di rilievo.
L’associazione tra cancro della tiroide e ipertiroidismo non è rara. Un’accurata valutazione
diagnostica dei pazienti ipertiroidei è sempre necessaria per escludere la presenza di un
carcinoma. Questi risultati confermano la necessità di eseguire una tiroidectomia totale nei
pazienti ipertiroidei in cui sia posta un’indicazione chirurgica.
Parole chiave: ipertiroidismo, cancro della tiroide, carcinoma differenziato della tiroide
Summary
Differentiated thyroid carcinoma and hyperthyroidism: a frequent association? P.G. Calò,
A. Tatti, S. Farris, A. Malloci, A. Nicolosi
The relationship between hyperthyroidism and thyroid carcinoma remains controversial. In
hyperthyroid patients the incidence of thyroid cancer varies considerably from 0.1% to
21%. We analyzed the frequency of coexisting hyperthyroidism and thyroid malignancy in
our experience.
From September 2002 to June 2004, 450 patients were submitted to total thyroidectomy in
our surgical department. Hyperthyroidism was observed in 71 cases and thyroid carcinoma
in 110 (107 differentiated).
The association of hyperthyroidism and thyroid cancer was observed in 15 patients (14% of
differentiated carcinomas and 21.1% of hyperthyroid patients). All patients were submitted
to total thyroidectomy and are alive and disease-free. Seven cases of transitory hypoparathyroidism were observed (46.6%). There was no other morbidity.
The association of thyroid cancer and hyperthyroidism is by no means rare. Careful exami-
Corrispondenza a: Dott. Pietro Giorgio Calò - Via dei Colombi, 38 - 09126 Cagliari.
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CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE E IPERTIROIDISMO: ASSOCIAZIONE FREQUENTE?
nation of hyperthyroid patients is always necessary to exclude the presence of carcinoma.
These results confirm that the operation should be total thyroidectomy when surgery is performed in patients with hyperthyroidism.
Key words: hyperthyroidism, thyroid cancer, differentiated thyroid carcinoma
Chir Ital 2005; 57, 2: 193-197
Introduzione
Dal 1937, anno in cui fu enunciato l’assioma di
Means1, che considerava l’ipertiroidismo una protezione contro il rischio di insorgenza di neoplasie tiroidee poiché il basso livello di TSH poneva al riparo da
stimoli ormonali abnormi1,2, le osservazioni di carcinoma tiroideo associato a ipertiroidismo sono state
sempre più frequenti, con un’incidenza attuale estremamente variabile nelle diverse esperienze (0.121%)2-5.
L’incremento è verosimilmente attribuibile all’estensione dei criteri per l’indicazione chirurgica nelle
iperfunzioni tiroidee, specie nodulari, e all’affinamento delle tecniche diagnostiche istopatologiche,
con una maggiore accuratezza dell’esame istologico
basato su multiple sezioni del pezzo anatomico2,4.
In particolare, un’elevata incidenza di carcinomi è
stata riscontrata in pazienti affetti da gozzo tossico
con noduli palpabili (22.2-48%)4,6. Nella malattia di
Basedow sarebbero maligni il 10-17.1% di tutti i
noduli e dal 15.4% al 45.8% dei noduli freddi alla
scintigrafia3,6-8. Un’incidenza maggiore di carcinomi
nei gozzi tossici multinodulari è stata segnalata da
vari Autori: nell’esperienza di Ardito9 l’incidenza è
stata del 3.8% nella malattia di Basedow, del 12.5%
nel gozzo multinodulare tossico e del 2.8% nell’adenoma iperfunzionante. Altri Autori riportano una
maggiore incidenza in caso di adenoma tossico10:
nell’esperienza di Zanella6, il 17.8% contro il 5.3%
nel gozzo tossico diffuso e l’1.7% nel gozzo tossico
multinodulare.
Peraltro, la frequenza di reperti occasionali e
microcarcinomi è molto elevata9,11-14: 82.8% nell’esperienza di Chigot15 e 80.3% in quella di Chao8.
La prevalenza di carcinoma sarebbe più elevata
nei pazienti di più di 45 anni e in questi sarebbe più
alta l’incidenza di carcinomi localmente avanzati12.
In realtà il rischio neoplastico negli ipertiroidismi
è almeno in parte sovrastimato, in quanto calcolato su
casistiche chirurgiche selezionate e su elevate percentuali di microcarcinomi incidentali di non sicura
potenzialità evolutiva4.
I meccanismi patogenetici che correlano le due
patologie sono sconosciuti. È stata attribuita a TSH e
HTSI (Human Thyroid Stimulating Immunoglobulins)
un’azione promuovente la trasformazione neoplastica, presumibilmente attraverso uno stimolo protratto
sui recettori per il TSH3,10,13. Alla terapia radiante o
radiometabolica a dosi eccessive viene invece attribuita una capacità oncogena diretta13.
L’importanza dell’ecografia nella diagnostica è
stata sottolineata da diversi Autori3,4,7,12: nel morbo di
Basedow, l’aspetto ipoecogeno dei noduli, soprattutto se associato a limiti irregolari, microcalcificazioni
e vascolarizzazione intranodulare, sarebbe strettamente correlato alla malignità, mentre l’aspetto iperecogeno sarebbe legato alle lesioni benigne4,16. Nei
noduli sospetti va sempre eseguito un agoaspirato
ecoguidato3,4,7,9, anche se, in questi pazienti, non
sono poche le difficoltà interpretative dell’esame citologico8.
Secondo alcuni Autori il carcinoma su terreno
ipertiroideo avrebbe una prognosi peggiore di quello
in eutiroidismo2,3,5-10,16,17. Gli anticorpi tireostimolanti presenti nel morbo di Basedow, infatti, stimolerebbero la crescita delle metastasi da carcinoma differenziato2-4,7,9,10,16-18. Nell’esperienza di Pellegriti e
Belfiore7,17, i carcinomi insorti su morbo di Basedow
presentavano più frequentemente metastasi a distanza e un rischio di ripresa di malattia maggiore di 3 volte rispetto ai pazienti eutiroidei. Un’invasione extratiroidea era presente nel 62% dei pazienti con morbo
di Basedow contro l’11% dei pazienti eutiroidei7,16.
Gli studi di Braga16 e Ozaki19 hanno messo in evidenza una maggiore aggressività dei microcarcinomi
insorti su morbo di Basedow. Altri studi non hanno
confermato queste osservazioni4,13,16.
Alcuni Autori hanno messo in evidenza una più
frequente metastatizzazione nei pazienti più giovani
e con tumori più grandi8; nello studio di Chao8,18, il
livello di T3 e T4 prima del trattamento si è rivelato un
fattore prognostico significativo nel predire l’insorgenza di metastasi.
Materiali e metodi
Dal settembre 2002 al giugno 2004, presso il
Dipartimento di Chirurgia del Policlinico Universitario dell’Università degli Studi di Cagliari, sono stati
sottoposti a tiroidectomia totale 450 pazienti. In 71
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casi si trattava di pazienti affetti da ipertiroidismo (26
gozzi tossici diffusi e 45 gozzi tossici multinodulari);
i carcinomi operati sono stati 110 (107 differenziati,
1 midollare, 2 anaplastici).
L’associazione tra ipertiroidismo e carcinoma
tiroideo è stata riscontrata in 15 pazienti (14% dei
carcinomi differenziati e 21.1% dei casi di ipertiroidismo). Si trattava di 14 femmine e 1 maschio di età
compresa tra 27 e 62 anni, età media 47.5, mediana
47 anni.
L’indicazione chirurgica è stata un gozzo ipertiroideo non rispondente alla terapia medica in 12 casi e
in 3 casi la presenza di atipie all’esame citologico
eseguito sotto guida ecografica (Tab. I).
Risultati
La patologia tiroidea di base era un gozzo tossico diffuso in 6 casi, un gozzo tossico multinodulare in 9 (Tab.
I). L’incidenza dei carcinomi è stata pertanto del 23%
nei gozzi tossici diffusi e del 20% nei gozzi multinodulari tossici. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a tiroidectomia totale, in un caso con reimpianto di una paratiroide nel muscolo sterno-cleido-mastoideo. L’istologia è
stata di carcinoma papillare in 14 casi e follicolare
ben differenziato in 1; in 6 casi si trattava di microcarcinomi (1 focolaio in 4 casi, 2 focolai in 2 pazienti, di
cui 1 scarsamente differenziato); in 7 casi il tumore
era multicentrico o multifocale; in 2 pazienti era presente un’invasione capsulare; in 1 paziente si trattava
di una forma papillare sclerosante varietà oncocitaria
(Tab. I). Le dimensioni del tumore variavano da 1 mm
a 40 mm.
Una paziente è stata sottoposta a linfoadenectomia laterocervicale monolaterale differita nel sospetto di una metastatizzazione linfonodale non confermata poi dall’esame istologico.
Un ipoparatiroidismo transitorio è stato registrato
in 7 pazienti (46.6%); non è stata osservata nessun’altra complicanza di rilievo. Tutti i pazienti sono viventi e liberi da malattia a 5-26 mesi.
Discussione
L’associazione tra ipertiroidismo e neoplasie tiroidee non appare più come un evento trascurabile,
sembra anzi essere in aumento per motivi che non
sono ancora ben chiari.
In una nostra precedente esperienza del 1994 l’incidenza fu di solo 11 casi su 250 carcinomi e su oltre
2000 interventi di chirurgia tiroidea13.
È comunque difficile comprendere e definire
quanto questo aumento sia reale e quanto sia dovuto
a una differente selezione della casistica e al miglioramento della diagnostica istopatologica.
L’elevata incidenza in Sardegna di neoplasie differenziate della tiroide in associazione in particolare
con la tiroidite di Hashimoto, ma anche con il morbo
di Basedow, è peraltro costantemente segnalata anche
da altre scuole chirurgiche e anatomopatologiche,
soprattutto in tempi recenti4,20.
L’istotipo più frequente risulta essere il carcinoma
Tab. I. Associazione tra ipertiroidismo e carcinoma tiroideo: correlazione tra diagnosi preoperatoria e istologia
(casistica 2002-2004).
Paziente
Preoperatorio
Istologia
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
GMNT
GMNT
GMNT
GTD
GTD
GTD + atipie citologiche
GMNT
GMNT + atipie citologiche
GTD + atipie citologiche
GMNT
GMNT
GTD
GMNT
GTD
GMNT
Microcarcinoma papillare
Microcarcinoma papillare
Microcarcinoma papillare (2 focolai)
Microcarcinoma papillare
Microcarcinoma papillare (2 focolai, 1 scarsamente differenziato)
Carcinoma papillare multicentrico, invasione capsulare
Carcinoma papillare multicentrico
Carcinoma papillare multicentrico, invasione capsulare
Carcinoma papillare
Carcinoma follicolare ben differenziato
Carcinoma papillare
Carcinoma papillare
Carcinoma papillare multicentrico
Microcarcinoma papillare
Carcinoma papillare sclerosante multifocale variante oncocitaria
GMNT = gozzo multinodulare tossico; GTD = gozzo tossico diffuso.
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CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE E IPERTIROIDISMO: ASSOCIAZIONE FREQUENTE?
papillare. Nella maggioranza dei casi il cancro è un
reperto occasionale, non evidente clinicamente:
spesso si tratta di un microcarcinoma8,9,11-15. Nella
nostra esperienza solo in 3 casi su 15 il carcinoma è
stato sospettato preoperatoriamente sulla base dell’ecografia e, soprattutto, dell’esame citologico su agoaspirato; in 6 casi su 15 si trattava di microcarcinomi.
Riteniamo quindi che anche nei gozzi iperfunzionanti la possibilità che sia presente un focolaio di carcinoma differenziato debba sempre essere tenuta presente, anche in considerazione di un’eventuale indicazione chirurgica. Soprattutto in presenza di noduli
freddi in un gozzo tossico diffuso, di accrescimento
rapido o modificazione dei caratteri di uno o più
noduli in gozzi multinodulari tossici, di discordanza
tra i rilievi scintigrafici eseguiti con Tc99m e con I131
(nodulo iso- o ipercaptante il Tc99m, ma ipocaptante
l’I131), la presenza di una neoplasia deve essere
sospettata e il paziente sottoposto a un’attenta valutazione con agoaspirato dei noduli sospetti4,9,14.
Quanto alla prognosi, è difficile fare una valutazione, data la necessità di lunghissimi follow-up;
alcuni Autori ritengono che il carcinoma su terreno
ipertiroideo abbia una maggiore aggressività e una
peggiore prognosi, ma altri studi non hanno confermato questa teoria2-10,13,16,17,19. In realtà, anche nella
nostra esperienza alcuni casi presentavano aspetti
istologici sfavorevoli (microcarcinoma scarsamente
differenziato in 1, caso, invasione capsulare in 2,
multicentricità in 7 casi e una forma sclerosante,
Bibliografia
varietà oncocitaria, in 1) ma in nessun caso sono state riscontrate metastasi linfonodali o a distanza e nessun paziente ha avuto recidive, pur considerata la
brevità del follow-up. Pertanto riteniamo che, considerata l’alta incidenza di reperti occasionali e microcarcinomi e sulla base anche delle nostre precedenti
osservazioni13, il comportamento biologico di queste
neoplasie sia, contrariamente a quanto riportato da
altri Autori, assolutamente in linea con quelle di pari
stadio osservate in pazienti eutiroidei.
Quanto al trattamento, la tiroidectomia totale è un
trattamento comunemente impiegato sia per l’ipertiroidismo sia per il carcinoma tiroideo13,21. Peraltro
alcune scuole chirurgiche continuano a trattare i
pazienti ipertiroidei con una tiroidectomia subtotale11. Secondo Chao8,18, la tiroidectomia subtotale
sarebbe un trattamento sufficiente anche nei pazienti
ipertiroidei con un coesistente microcarcinoma e
anche il trattamento radiometabolico con I131, in
questi pazienti, non influenzerebbe l’incidenza di
metastasi e potrebbe non essere necessario. La maggior parte delle scuole chirurgiche non condivide
però queste affermazioni2,13,21.
In conclusione, l’elevata incidenza osservata di
carcinomi su ipertiroidismo potrebbe portare a un
allargamento ulteriore delle indicazioni chirurgiche
nei casi di gozzi ipertiroidei e conferma ulteriormente, qualora ce ne fosse bisogno, nel caso sia posta
un’indicazione chirurgica, la necessità di eseguire
una tiroidectomia totale.
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