OSTEOPOROSI: NON SOLO UN PROBLEMA PER VECCHI
OMCeO Torino, ottobre 2014
Osteoporosi nelle giovani
con amenorrea da sottopeso:
limiti delle terapie ormonali
Prof. Carlo Campagnoli
GINECOLOGIA
ENDOCRINOLOGICA
CLINICA FORNACA
TORINO
http//carlocampagnoli.freehostia.com
1.4
1.2
BMD
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
5
10
Età
15
20
IGF-I sierico (ng/ml)
Età (anni)
Underwood, 1992
Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I)
(Somatomedina C)
Ä
Polipeptide ad elevata attività mitogena su molti tessuti;
co-stimolante della produzione di androgeni (ed
estrogeni)surrenalici e ovarici.
A livello dell’osso stimola la formazione agendo sugli
osteoblasti e sulla produzione di collageno.
Ä
E’ prodotto dal fegato sotto lo stimolo dell’Ormone della
Crescita (GH), cui è legato da un meccanismo di feedback
Ä
La risposta del fegato al GH è condizionata da un
adeguato stato nutrizionale
IPOTALAMO
GnRH
(Ormone rilasciante le gonadotropine)
IPOFISI
LH
FSH
(Gonadotropine)
OVAIE
Produzione
di androgeni,
estrogeni e
progesterone
Maturazione
di oociti
neurotrasmettitori
IPOTALAMO
GnRH
(Ormone rilasciante le gonadotropine)
stimolo da parte di
leptina
insulina
IGF-I
IPOFISI
LH
stimolo da parte di
insulina
IGF-I
Produzione
di androgeni,
estrogeni e
progesterone
FSH
(Gonadotropine)
OVAIE
Maturazione
di oociti
neurotrasmettitori
(dopamina, endorfine)
IPOTALAMO
GnRH
(Ormone rilasciante le gonadotropine)
stimolo da parte di
leptina
insulina
IGF-I
IPOFISI
LH
stimolo da parte di
insulina
IGF-I
Produzione
di androgeni,
estrogeni e
progesterone
FSH
OVAIE
Maturazione
di oociti
(Gonadotropine)
Amenorree ipotalamiche
Ä “psicogena”
Ä da relativo eccesso di attività fisica
Ä da anoressia
A seconda dell’età possono essere primarie (con ritardo
o inceppo dello sviluppo puberale) o secondarie
Bilancio energetico negativo
Allarme dell’organismo e (transitorie)
reazioni di difesa
Rallentamento, sino alla spegnimento,
della funzione dell’asse ipotalamoipofisi-ovaie
1. 
2. Attenuamento della funzione tiroidea
Di norma
TSH
(Tireostimolina)
T4
TIROIDE
(Tiroxina)
T3 (Triodotironina)
Bilancio energetico negativo
TSH
TIROIDE
T4
T3
rT3
Bilancio energetico negativo
Allarme dell’organismo e (transitorie)
reazioni di difesa
Rallentamento, sino alla spegnimento,
della funzione dell’asse ipotalamoipofisi-ovaie
1. 
2. Attenuamento della funzione tiroidea
3. Riduzione dell’Insulin-like Growth
Factor-I (IGF-I), il più importante
fattore di crescita
Asse GH-IGF-I nell’anoressia nervosa
IGF-I (ng/ml)
IGFBP-1
(ng/ml)
GH (µg/l)
IGFBP-2
(ng/ml)
IGF-I sierico (ng/ml)
Età (anni)
PRINCIPALI FATTORI DI PERDITA
DI TESSUTO OSSEO NELL’ANORESSIA*
FATTORE
Principale punto di azione
M Deficit di IGF-I
formazione
M Ipoestrogenismo
riassorbimento
M Deficit di nutrienti
formazione
M Ipercortisolismo
formazione
* Presenti, con minore entità e frequenza, anche nelle altre forme di
amenorrea ipotalamica
La Triade delle Atlete
1. 
Carenze nutrizionali (energetiche)
2. 
Amenorrea ipotalamica
3. 
Osteoporosi
Più frequente negli sport che favoriscono
la magrezza (corsa, ginnastica, danza)
DANZATRICI
NON DANZATRICI
BMD
Vertebre
Amenorrea
DANZATRICI
NON DANZATRICI
BMD
Vertebre
Amenorrea
Normali
Vertebre
Controlli normali (BMI medio 21,1)
Anoressia Nervosa (BMI medio 16,7)
Femore
Amenorrea ipotalamica (BMI medio 20,7)
Amenorrea, Anoressia e Osteoporosi
Ä
Un quadro densitometrico di Osteoporosi
è rilevabile, a livello sia delle vertebre sia del
collo del femore, nel 35-40% delle donne con
Anoressia cronicizzata
Ä 
Un quadro almeno di Osteopenia è
rilevabile nel 90%
Grinspoon et al, 2000; Golden et al, 2002
Amenorrea, Anoressia e Osteoporosi
Ä  Donne anoressiche con una durata media
della malattia di 5-6 anni presentano un tasso
annuo di frattura 3-7 volte superiore rispetto a
quello di donne sane della stessa età
Ä  In follow-up a lungo termine, fratture
correlate all’osteoporosi sono rilevabili in più
del 40% dei soggetti con anoressia cronicizzata
Anoressia e alterazioni ossee nelle adolescenti
Ä  Le donne anoressiche in cui la malattia
è insorta nell adolescenza presentano
un osteopenia più rilevante rispetto a quelle
in cui l inizio è stato nell età adulta
Ä  Un terzo delle donne che hanno
presentato un anoressia nell adolescenza
presenta un osteopenia persistente
(Soyka, 2002)
L’anoressia nelle adolescenti
comporta un rapido aumento
del rischio di frattura
Adolescent girls with anorexia nervosa have
impaired cortical and trabecular
microarchitecture and lower estimated bone
strength at the distal radius
Faje AT et al, J Clin Endocrinol Metab 2013
Studio «cross-sectional» di 44 ragazze, 21 con AN e 23
«controlli» normopeso, d’età tra i 14 e i 22 anni.
Fracture risk and areal bone mineral density
in adolescent females with anorexia nervosa
Faje AT et al, Int J Eat Disord 2014
Studio «cross-sectional» di 418 ragazze, 310 con AN e
108 «controlli» normopeso, d’età tra i 12 e i 22 anni.
Prevalenza di fratture del 60% più alta nelle ragazze con
AN rispetto ai «controlli» (31% vs 19,4%, p=0,02);
l’incidenza di fratture si impenna dopo la diagnosi di AN.
La prevalenza di fratture era incrementata anche senza
significative riduzioni dell’aBMD.
Ve r t e b r a l F r a c t u r e A s s e s s m e n t i n
Adolescents and Young Women With
Anorexia Nervosa: A Case Series
Divasta AD et al, J Clin Densitom 2013
80 ragazze con AN
Nei 18 mesi dello studio, 10 fratture vertebrali si sono
verificate in 9 ragazze (12,5%)
Le fratture non sono predette dalle tradizionali valutazioni
densitometriche della colonna
Vertebra L3
Non Estrogeni
“Pill” Recupero
trattate (pillola) peso
Femore Non Estrogeni
Recupero
“Pill”
trattate (pillola) peso
Terapie con estrogeni orali («pillole»
comprese) e tessuto osseo
L’insieme degli studi indica un possibile
beneficio nelle amenorree ipotalamiche
e una sostanziale assenza di beneficio
nelle amenorree con netta magrezza
(para-anoressie; anoressie).
(Liu e Lebrun 2006; Bergstrom et al 2013)
Principali effetti epatocellulari della
somministrazione di estrogeni per via
orale
1. Aumento di colesterolo HDL, VLDL e trigliceridi
2. Aumento dell’Angiotensinogeno
3. 
Variazioni dei fattori coagulativi e fibrinolitici
(↓ AT III, Pr C, Pr S, APCR; ↑ fatt VII; ↓ PAI-I)
4. Aumento della PRC (proteina reattiva C)
5. Modificazioni della Bile (↑ saturazione colesterolo, ↓ acidi biliari)
6. 
Aumento della Sex hormone binding globulin (SHBG)
7. Riduzione dell’Insulin-like growth factor-I (IGF-I);
aumento dell’IGF binding protein-1 (IGFBP-I )
% changes in IGF-I and SHBG serum levels at the 6th month of
treatment with oral conjugated estrogens (oCE) 0.625 mg/day
(n=46) or transdermal estradiol (tdE2) 0.050 mg/day (n=39) in
postmenopausal women
%150
150
%
100
100
50
50
oCE
tdE2
0
0
-50
-50
IGF - I
SHBG
IGF- I
SHBG
Campagnoli et al, Gynecol Endocrinol 1993
% changes in IGF-I plasma levels induced by oral ERT
50
EtE2 20 µg
CEE 1.250
E2V 2 mg
EtE2 10 µg
CEE 0.625
micrE2 2 mg
CEE n.sp.
25
0
-25
-50
1 2
3
4 5
6
7
8 9 10 11
12
13 14 15 16 17
1=Dawson-Hughes et Al. 1986; 2=Weissberger et Al. 1991; 3=Kelly et Al. 1993; 4=Hartmann
et Al. 1995;
5=Duursma et Al. 1986; 6=Frohlander-von Schoultz. 1988; 7=Duursma et Al. 1992;
8= Campagnoli et Al. 1993; 9=Bellantoni et Al. 1996; 10=Carmina et Al. 1996; 11=Friend et
Al. 1996;
12= Hartman et Al. 1996; 13=Campagnoli et Al. 1996; 14= Goodman-Gruen and BarrettConnor, 1996.
15= Campagnoli et Al. 1998 [l]; 16= Heald et Al. 2000; 17= Karjalainen et Al. 2001
IGF-I serum level in basal condition and at the 6th m. of treatment
with oral estrogen (CE 0.625 or micrE2 or E2V 2 mg/d) in 111 p.
menopausal women
IGF-I ng/ml
400
350
IGF-I Totale
Basal
valueBasale
IGF-I Totale
Value
at the6 6th m.
300
250
200
150
100
50
0
Campagnoli et al, Lancet (letter) 1998
Modificazioni percentuali (medie) della densità ossea
indotte dalla terapia ormonale (HRT) per os in casi di
anoressia nervosa (Klibanski et al, 1995)
20
15
10
5
0
-5
con HRT
senza HRT
-10
-15
-20
Peso < 70 % ideale
Peso > 70 %, senza
recupero
Peso > 70 %, con
recupero ad almeno 85 %
Physiologic Estrogen Replacement
Increases Bone Density in Adolescent
girls with Anorexia Nervosa
Misra M et al, J Bone Miner Res 2011
Cerotti con Estradiolo 0,100 mg/d + Progestinico (MPA)
NB: invece i cerotti contraccettivi, che liberano un estrogeno
molto potente, hanno gli stessi effetti delle «pillole»
IGF-I serum level in basal condition and at the 6th m. of treatment
with transdermal estradiol 0.05 mg/d. in p. menopausal women
IGF-I ng/ml
350
300
IGF-I Totale
Basale
Basal
value
IGF-I Totale
6
Value
at the
6th m.
250
200
150
100
50
0
Campagnoli et al, Gynecol Endocrinol 1998
Nelle amenorree ipotalamiche,
soprattutto nei casi di para-anoressia o
di anoressia, è assolutamente da
evitare che l’impiego dell’HRT (o della
“pillola”) contribuisca a dare alla
paziente (e ai parenti) una falsa
impressione di “normalità”,
distogliendo dall’affrontare il problema
reale, quello del difetto nutrizionale e
dei problemi psicologici.
Campagnoli, «Amenorrea, Anoressia, Osteoporosi», Torino giugno 2003
Women with anorexia nervosa should not be
treated with estrogen or birth control pills in
a bone-sparing effect
Bergström I et al, Acta Obstet Gynecol Scand 2013
Pathophysiology of bone loss in the female
athlete
Lambrinoudaki I, Ann N Y Acad Sci 2010
La terapia ormonale non ha effetti nelle ragazze
fortemente sottopeso a meno che non ricuperino un
normale comportamento alimentare
Recupero di apporto nutrizionale e
metabolismo osseo nelle adolescenti con Anoressia
Ä Il recupero di un adeguato apporto nutrizionale e del
peso corporeo comporta, sul breve periodo, un
aumento dei valori di IGF-I ed una normalizzazione
dei markers di riassorbimento e di neoformazione
ossea
(Soyka et al, 2002; Heer, 2002)
Change in lumbar bone mineral apparent density (BMAD) in anorexia
nervosa (AN)-not-recovered, AN-recovered and healthy adolescents
over 1 year
(Misra et al, 2008)
AN-not-recovered
AN-recovered
Controls
Recupero di apporto nutrizionale e
metabolismo osseo nelle adolescenti con Anoressia
Ä A 1-5 anni dal recupero completo (peso e ripresa dei
flussi mestruali), ragazze di 16-22 anni presentano
una densità ossea sostanzialmente nella norma
(Carruth e Skinner, 2000)
Fractures in patients with anorexia nervosa,
bulimia nervosa, and other eating disorders:
a nationwide register study
Vestergaard P, Int J Eat Disord 2002
Tasso di frattura dopo diagnosi di anoressia
a seconda dell’età alla diagnosi:
≤ 15 anni
1,46 (ns)
16-26 anni
1,78 (s)
26 anni
3,30 (s)
Statura finale nelle adolescenti con
Anoressia Nervosa (AN)
• Sul breve periodo (durata della malattia < 2 - 2,5 anni),
l ipogonadismo e il conseguente ritardo nell età ossea
proteggono dalle deleterie conseguenze della carenza
nutrizionale sulla statura.
• Invece, situazioni con netta compromissione dei valori di IGF-1
e soprattutto malattie di più lunga durata (> 2,5 anni) possono
compromettere il raggiungimento della statura «target».
Prabhakaran et al, 2008
Importanza del sollecito recupero del peso e/
o di adeguato apporto nutrizionale
Se il sottopeso si protrae a lungo si
perdono gli anni in cui sono presenti buoni
livelli del fattore di crescita (IGF-1), con
penalizzazione per l’osso negli anni
successivi
IGF-I sierico (ng/ml)
Età (anni)
IGF-I sierico (ng/ml)
Età (anni)
Importanza del sollecito recupero del peso e/
o di adeguato apporto nutrizionale
Invece un recupero sollecito, con
normalizzazione ancora negli anni in cui
possono riottenersi buoni livelli di fattori di
crescita, consente la possibilità di un buon
recupero anche della strutturazione ossea
IGF-I sierico (ng/ml)
Età (anni)
Riguardo il recupero del peso
• A volte, non è necessario un pieno recupero, essendo
sufficiente cambiare l alimentazione.
• Spesso, soddisfare le esigenze del proprio organismo
(espresse dalla scomparsa delle mestruazioni) è causa
di disagio, meglio tollerato con appoggio psicologico.
• La valutazione psicologica riconosce situazioni di
iniziale o imminente anoressia che, se diagnosticate in
quella fase e adeguatamente gestite, portano a
guarigione nella maggior parte dei casi.