Roma 18-21 Marzo 2015
Deficit cognitivo ed ipertensione arteriosa:
Un rapporto dialettico
Nicola Ferrara, MD
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali
Università degli Studi di Napoli «Federico II»
Presidente della Società Italiana di Gerontologia e Geriatria
Rectangularization of survival curve
100
Surviving fraction (%)
90
80
end of 20th century
70
60
50
end of 19th century
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Age (years)
Jean-Marie Robin, 2002
Life expectancy
J Clin Invest. 2012; 122(11): 4293–4299.
No. di disturbi cronici per classi di età
100
90
80
Patients (%)
70
60
50
0 disorders
1 disorder
2 disorders
3 disorders
4 disorders
5 disorders
6 disorders
7 disorders
≥ 8 disorders
40
30
20
10
0
Age groups (years)
Barnett K et al. Lancet 2012;380(9836):37-43
Caratteristiche cliniche del
paziente ‘complesso’
• Multimorbilità
- Coesistenza di 2 o più patologie
- Aumenta con l’aumentare dell’età
- Interessa circa il 60% degli ultra65enni
- Definita come ‘la più comune patologia
cronica’
Multimorbidity
Lancet 2012; 380: 37–43
JAGS 2009;57:225-30
Comorbidity of 10 common conditions
Guthrie B et al. BMJ
2012;345:bmj.e6341
Young and Elderly Italian
Population (milions) 1950-2020
20
Evolution of Italian Population
by Age Class 1950-2020
700
0-19 yrs
60+yrs
18
0-19 yrs
20-59 yrs
60-79 yrs
80+yrs
600
16
500
Prevalenza di Ipertensione Arteriosa nell’anziano
Osservatorio Geriatrico Campano (PA > 140/90 mmHg)
100
80
14
60
400
12
%
300
10
40
200
8
20
100
6
4
0
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
0
65-74
modified by ONU, 1993
75-84
> 85
Cacciatore F et al Arch Gerontol Geriatr 1998
Proportion below cutoff
(MMSE 24)
Characteristics of distribution of cognitive function among
subjects aged 55 to 94 years
according to age.
THE ROTTERDAM STUDY
Malattia di Alzheimer: modifica dei pattern
epidemiologici nei paesi Europei 2000-2040
12
+ 102 %
10
40
P<0.0001
30
+ 43 %
8
T est for trend
6
20
%
10
4
2
0
55-64
65-74
75-84
85-94
Age (years)
Breteler MMB et al. BMJ 1994
0
2001
2020
2040
Lancet 2005
Le previsioni epidemiologiche
Età – Deficit Cognitivo
• Ad oggi si stima che 1 ultra-65 enne su 3 ha
disturbi della sfera cognitiva.
• L’aumento della quota di ultra-85enni potrebbe
modificare questo rapporto ad 1:2 visto
l’aumento di questa fascia di popolazione.
Incidenza della demenza
ILSA - CNR
[Italian Longitudinal Study on Aging]
Età
Maschi
Femmine
Totale
65-69
4,1
3,8
4,0
70-74
5,8
9,9
7,7
75-79
13,7
21,6
17,4
80-84
32,1
27,3
29,9
Totale
10,3
13,3
11,9
(9,9-13,9)
Questi dati di incidenza comportano una stima di circa
96.000 nuovi casi di demenza ogni anno nella popolazione
anziana italiana.
Epidemiologia
Western Europe
Eastern Europe
4.9 million
2.8 million
North America
3.4 million
China*
6.0 million
North Africa & Middle East
1.0 million
India & South Asia
1.8 million
Africa
Latin America
0.5 million
1.8 million
Western Pacific
1.5 million
2001 Total in all WHO regions: 24.3 million
A f r ica
N A f r ica & M id d le East
W Pacif ic
Ind ia & S A sia
Lat in A mer ica
E Eur o p e
N A mer ica
W Eur o p e
C hina*
0
11
2
4
6
8
10
* & Developing Western Pacific Region. From Ferri et al, Lancet 2005;366:2112–2117.
12
Epidemiologia
Western Europe
Eastern Europe
6.9 million
3.9 million
North America
5.1 million
China*
11.7 million
North Africa & Middle East
1.9 million
India & South Asia
3.6 million
Africa
Latin America
0.9 million
4.1 million
Western Pacific
2.9 million
2020 Predicted total in all WHO regions: 42.3 million
A f r ica
N A f r ica & M id d le East
W Pacif ic
Ind ia & S A sia
Lat in A mer ica
E Eur o p e
N A mer ica
W Eur o p e
C hina*
0
12
2
4
6
8
10
* & Developing Western Pacific Region. From Ferri et al, Lancet 2005;366:2112–2117.
12
Epidemiologia
Western Europe
Eastern Europe
9.9 million
6.0 million
North America
9.2 million
China*
26.1 million
North Africa & Middle East
4.7 million
India & South Asia
7.5 million
Africa
Latin America
1.6 million
9.1 million
Western Pacific
4.3 million
2040 Predicted total in all WHO regions: 81.1 million
A f r ica
N A f r ica & M id d le East
W Pacif ic
Ind ia & S A sia
Lat in A mer ica
E Eur o p e
N A mer ica
W Eur o p e
26.1
C hina*
0
13
2
4
6
8
10
* & Developing Western Pacific Region. From Ferri et al, Lancet 2005;366:2112–2117.
12
Apparato Cardiovascolare
Stato Cognitivo
Un Rapporto Dialettico
Hypertension and the brain
•
•
•
•
•
•
•
Fattore di rischio vascolare
Cerebral autoregulation
Blood brain barrier dysfunction
Decreased cerebral blood flow
Stroke (hemorrhagic, ischemic)
White matter lesions
Dementia and Alzheimer’s disease
Epidemiologic Evidences
Possible mechanisms that may explain the association
between vascular risk factors and an increased risk of
developing dementia
Middleton, L. E. et al. Arch Neurol 2009;66:1210-1215.
Momenti fisiopatologici comuni per Demenza
Vascolare e Malattia di Alzheimer ed ipertensione
Hypertension and the brain
•
•
•
•
•
•
•
Fattore di rischio vascolare
Cerebral autoregulation
Blood brain barrier dysfunction
Decreased cerebral blood flow
Stroke (hemorrhagic, ischemic)
White matter lesions
Dementia and Alzheimer’s disease
Epidemiologic Evidences
Modifiche flusso cerebrale ed
ipertensione
Normotesi
Ipertesi
Hypertension and the brain
•
•
•
•
•
•
•
Fattore di rischio vascolare
Cerebral autoregulation
Blood brain barrier dysfunction
Decreased cerebral blood flow
Stroke (hemorrhagic, ischemic)
White matter lesions
Dementia and Alzheimer’s disease
Epidemiologic Evidences
Blood brain barrier dysfunction
Scheme of a cerebral microvessel. Hypertension causes swelling of endothelial and endfeet of
astrocytes surrounding the small vessels of brain and increases immunoreactivity of δPKC (right
versus middle). Consequently, BBB permeability increased.
X Qi et al J Clin Invest, 2008
Hypertension and the brain
•
•
•
•
•
•
•
Fattore di rischio vascolare
Cerebral autoregulation
Blood brain barrier dysfunction
Decreased cerebral blood flow
Stroke (hemorrhagic, ischemic)
White matter lesions
Dementia and Alzheimer’s disease
Epidemiologic Evidences
Longitudinal Changes in Cerebral Blood
Flow in the Older Hypertensive Brain
Lori L. Beason-Held, PhD; Abhay Moghekar, MB, BS; Alan B. Zonderman, PhD;
Michael A. Kraut, MD, PhD; Susan M. Resnick, PhD
Hypertension significantly affects resting
brain function in older individuals and
suggests that duration of hypertension
contributes significantly to the patterns of
change over time.
(Stroke 2007;38:1766-1773)
Longitudinal Changes in Cerebral Blood
Flow in the Older Hypertensive Brain
Hypertensive variables and rCBF. Maps of the effect of different variables on
the patterns of rCBF change from over 7 years of follow-up. Blue represents
greater declines in HTNs, green represents regions that do not increase flow
in HTN to the same extent as Healthy Controls
Beason-Held et al, Stroke 2007
Hypertension and the brain
•
•
•
•
•
•
Cerebral autoregulation
Blood brain barrier dysfunction
Decreased cerebral blood flow
Stroke (hemorrhagic, ischemic)
White matter lesions
Dementia and Alzheimer’s disease
Epidemiologic Evidences
STROKE ED IPERTENSIONE
Epidemiological studies:
Framingham: Stage I SH: increased risk stroke (RR 1.42)
Physicians’ Health Study: similar risks
Results from large RCT
SHEP trial: 1991 5 year incidence stroke: 8.2 % with placebo, 5.2%
treatment
Systolic Hypertension in Europe and Systolic Hypertension in China:
similar results
Hypertension and the brain
•
•
•
•
•
•
Cerebral autoregulation
Blood brain barrier dysfunction
Decreased cerebral blood flow
Stroke (hemorrhagic, ischemic)
White matter lesions
Dementia and Alzheimer’s disease
Epidemiologic Evidences
MRI manifestations of small vessel disease
with relevance to cognitive function.
The left panel acute lacunar infarct; the middle panel confluent white matter high signal
(leukoaraiosis); the rigth panel is an image showing multiple CMBs (dark, rounded
lesions) in the cerebral lobes bilaterally.
Loss of nocturnal dipping was significantly associated with
subcortical vascular dementia OR=4.827; 95% CI, 1.07-12.05
JE Kim, J Clin Neurol, 2009
Cognitive impairment and cardiovascular diseases
in the elderly. A heart–brain continuum hypothesis
Abete P et al. Aging Res Rev, 2014
Hypertension and the brain
•
•
•
•
•
•
Cerebral autoregulation
Blood brain barrier dysfunction
Decreased cerebral blood flow
Stroke (hemorrhagic, ischemic)
White matter lesions
Dementia and Alzheimer’s disease
Epidemiologic Evidences
Abete P et al. Aging Res Rev, 2014
EPIDEMIOLOGIA
• Studi Trasversali
• Studi Longitudinali
EPIDEMIOLOGIA
• Studi Trasversali
• Studi Longitudinali
Ipertensione arteriosa e deficit cognitivo
Studio
Starr (4)
Kuusisto (5)
Soggetti
598 soggetti senza
trattamento anti-ipertensivo.
Età > 70 anni
Pressione arteriosa
Media PA 160/86
mmHg
Test neuropsicologico
Follow-Up
Risultati
MMSE
Caso-controllo
Punteggio più basso nel MMSE per i soggetti
con alti valori di PA.
744 senza ictus e non
diabetici;
età media 73 anni
PA ≥ 160/95 mm
Hg o in trattamento
anti-ipertensivo
MMSE, TMT, BSR HVR, VFT
Caso-controllo
Funzione cognitiva compromessa per i soggeti
con alti valori di pressione arteriosa
1736 soggetti;
età > 75 anni
Quattro gruppi PAS
≥ 180; 160-179;
130-159; < 130
mmHg
MMSE
Caso-controllo
Correlazione positiva tra valori di pressione
arteriosa sistolica e diastolica.
1106 soggetti senza ictus;
età 65-95 anni
N/A
MMSE
Trasversale
Alti valori di pressione arteriosa diastolica sono
associati con il deficit cognitivo.
Kilander (8)
999 soggetti;
età 69–75 anni
N/A
MMSE, TMT,
20 (anni)
Alti valori di pressione arteriosa diastolica in
età adulta predicono la funzione cognitiva
all’età di 70 anni. La misura della pressione
arteriosa all’età di 70 anni con holter PA è
associata a deficit cognitivo
Seux (9)
2252 soggetti;
età ≥ 60 anni
PAS ≥160-219 mm
Hg;
MMSE
Trasversale
Correlazione negativa tra valori di pressione
arteriosa e deficit cognitivo
Suhr (10)
2727 soggetti
Età 20-59 anni
N/A
Symbol Digit, Serial Digit,
Learning Visuomotor reaction time
Trasversale
Alti valori di pressione arteriosa predicono i
valori dei test cognitivi all’età di 40 anni.
Elias (11)
529 anni; 2 gruppi d’età 1846 e 47-83
N/A
WAIS
20 anni
Alti valori di PAD e PAS al baseline sono
predittivi di declino cognitivo sia in adulti che in
anziani
Waldstein (12)
847 soggetti senza ictus;
età > 75 anni
N/A
WAIS, TMT A e B, BVRT
11 anni
Relazione ad U e J shaped tra PA e funzione
cognitiva
Robbins (13)
147 Afro-Americani
1416 Caucasici
< 80 anni
N/A
WAIS
Trasversale
PAS e PAD sono negativamente associate alla
performance cognitiva in entrambe le razze
anche se l’effetto è più evidente per gli afroamericani
Obisesan (14)
6163 soggetti, età ≥ 60
anni
N/A
Short Portale MMSE
Trasversale
Alti valori pressione arteriosa sistolica
mostrano una peggiore funzione cognitiva
tranne che per gli > 80 anni
Guo (6)
Cacciatore (7)
Positive correlation among
Aging, Hypertension and Cognitive
impairment
Systolic blood pressure
Starr JM et al., JAGS 1993
Diastolic blood pressure
Gale CR et al., BMJ 1996
Cacciatore F et al., J Hypertens 1997
Systolic and Diastolic blood pressure
Breteler MMB et al., Neurology 1994
Guo Z et al., BMJ 1996
F.Cacciatore et al. J Hypertension. 1997
F.Cacciatore et al. J Hypertension. 1997
F.Cacciatore et al. J Hypertension. 1997
F.Cacciatore et al. J Hypertension. 1997
EPIDEMIOLOGIA
• Studi Trasversali
• Studi Longitudinali
LONGITUDINAL STUDIES ON BLOOD
PRESSURE AND ALZHEIMER’S DISEASE
Previous high blood pressure
5-15
years
Alzheimer’s disease in late life
The H70-study in Gothenburg
Kuopio, Finland
Skoog et al. Lancet 1996
Kivipelto et al. BMJ 2001
The Honolulu-Asia Aging Study
Kungsholmen Study
Launer et al. Neurobiol Aging 2000
Qiu et al Arch Neurol 2003
The Rotterdam Study
Chinese Study
Ruitenberg et al. Dissertation 2000
Kaiser Permanente, USA
Whitmer et al. Neurology 2005
Wu et al Life Science 2003
HONOLULU-ASIA AGING
STUDY
High midlife systolic blood
pressure
Neuritic plaque 
in old age
Petrovitch et al. Neurobiology of Aging 2000
Low blood pressure and dementia

It has been shown that blood pressure begins
to decrease approximately 3 years before the
diagnosis of dementia
» [Qiu C, Lancet Neurol 2005]

continues to decline in AD
» [Verghese J, Neurology 2005]

with increasing severity
» [Guo Z, BMJ 1995].
A 15-year follow-up of
blood pressure and dementia
Skoog et al. Lancet 1996
Cacciatore F, Abete P, de Santis D, Longobardi G, Ferrara N, Rengo F
BLOOD PRESSURE AND DEMENTIA
IS IT DANGEROUS TO TREAT
HYPERTENSION IN THE ELDERLY?
HONOLULU-ASIA AGING
STUDY
High midlife blood pressure
in men not treated for hypertension
Alzheimer’s disease in old age
Vascular dementia in old age
Launer et al. Neurobiology of Aging 2000
Honolulu Asia Study



For each additional year of antihypertensive
treatment there was a reduction in the risk of
incident dementia (hazard ratio [HR]=0.94, 95%
CI, 0.89 to 0.99)
Same result for incident Alzheimer’s disease
Thus, the longer time on treatment, the lower
risk of dementia
Peila et al. Stroke 2006
Prospective Population Study of
Women in Gothenburg
High midlife blood pressure
in women not treated for
hypertension
Dementia in old age
Skoog et al 2008
ANTIHYPERTENSIVE DRUGS AND RISK
OF DEMENTIA
Indianapolis (prevalence)
Dementia
Alzheimer’s Disease
OR
0.67
0.59
(Richards et al. J Am Geriatr Soc 2000;48:1035-41)
Kungsholmen (incidence)
Dementia
RR (95%-CI)
0.7 (0.6-1.0)
(Guo et al. Arch Neurol 1999;56:991-996)
Rotterdam (incidence)
Dementia
Vascular dementia
RR (95%-CI)
0.76 (0.52-1.12)
0.30 (0.11-0.99)
(In`t Veld et al. Neurobiol Aging, 2001; 22:407-412)
Cashe County Study (incidence) RR (95%-CI)
Alzheimer’s disease
0.64 (0.41-0.98)
(Khachaturian et al . Arch Neurol 2006;63:686-92)
TAKE HOME MESSAGES I
• Il trattamento farmacologico dell’ ipertensione
riduce il rischio di Ictus e malattie cardiovascolari in
tutte le fasce d’età.
• Alti valori di pressione arteriosa sono associati e
predicono il decadimento cognitivo
TAKE HOME MESSAGES II
• Il rischio per ipertesi non trattati di sviluppare
demenza è circa del 40%.
• Il trattamento anti-ipertensivo riduce il rischio di
demenza.
• L’ipertensione va trattata anche in età avanzata
indipendentemente dalla presenza di demenza
per prevenire la progressione della malattia
cerebrovascolare.
TAKE HOME MESSAGES III
Anche se il trattamento anti-ipertensivo riduce il
rischio di demenza va sottolineato che un eccesso
di variabilità nel profilo pressorio e cadute
importanti della pressione arteriosa sistolica
possono rappresentare un importante fattore di
rischio per ”impairment” cognitivo.