SOCIETA’
DI SCIENZE
FARMACOLOGICHE
APPLICATE
SSFAoggi
SOCIETY FOR APPLIED
PHARMACOLOGICAL
SCIENCES
Notiziario di Medicina Farmaceutica
Bimestrale della Società di Scienze Farmacologiche Applicate
Ottobre 2014
numero
Fondata nel 1964
45
Sommario:
Editoriale
Soluzione sudoku
Lettera ai Direttori Medici
XXIII Congresso GIQAR
Informed consent,
information sheet
Oggi parliamo di….
Notizie dai master
The Lancet
British Medical Journal
Farmaci in fascia Cnn
Consiglio Superiore di Sanità
Un triennio vibrante
Cari Soci, nello scorso numero di SSFAoggi avete potuto leggere del nuovo Consiglio,
1 eletto da tutti voi, ed i messaggi del Presidente Marco Romano, del Vicepresidente Anna
Piccolboni, del Segretario Salvatore Bianco e del Tesoriere Luigi Godi. Tutti hanno sottolineato l’impegno nel proseguire nelle attività societarie, e nel dare ancora maggior impulso
1
all’organizzazione dei nostri seminari, corsi e vari momenti formativi. Come avete potuto
notare, il nuovo Consiglio, che coordinerà le attività di SSFA nel prossimo triennio, si è
2
abbastanza rinnovato: tre degli undici consiglieri sono nuovi eletti, e certamente porteranno nuove idee e nuova linfa alla società, mentre i rimanenti otto, già presenti nel prece3
dente consiglio, sapranno portare l’esperienza della tradizione, modulandola con le nuove
idee.
Nella pagina successiva, potete leggere un accorato messaggio del nostro Presidente ai
6 Direttori Medici, affinchè sappiano cogliere le molte opportunità di formazione che SSFA
propone a getto continuo, ed anche un caloroso invito ad una maggiore partecipazione
9 diretta. Invero, uno dei punti deboli della SSFA è stata sempre una scarsa attenzione alle
iniziative societarie. Ci avviamo a diventare una associazione con mille soci, ma al nostro
congresso, che si svolge ogni tre anni, partecipano in media poco più di cento soci, solo il
12 10%. Sappiamo tutti delle difficoltà che oggi si hanno, in aziende e nelle CRO, a partecipare ai congressi: ma un evento ogni tre anni meriterebbe un po’ più di attenzione. E’
sempre antipatico fare paragoni, ma lasciatemi concludere con una riflessione. Mesi or
15 sono ho avuto l’opportunità di partecipare al congresso della DGPharMed (la SSFA tedesca): si svolge ogni anno, dura due giorni, ed ogni anno attira circa 500 partecipanti fra i
1500 soci della DGPharMed. Ed ora provate a riflettere sul fatto che oggi la Germania è
19 diventato il primo Paese, dopo gli USA, nel quale si svolge il maggior numero di studi clinici. E’ solo una coincidenza? Non credo: a mio modesto parere è il risultato di un insieme
fatto di un continuo affinamento di competenze da parte degli addetti che lavorano in a22 ziende e CRO, di qualità presso i centri clinici, di efficienza nei comitati etici, e di caparbietà nel voler raggiungere un obiettivo di eccellenza. E se ci provassimo anche noi?
Domenico Criscuolo
23
2 1 3
8 4 7
Il libro di oggi
24
Contraffazione e Salute
27
6 7 4
Top 10 Clinical Trial Failures
28
7
1 8
4 9
6
ADR
30
News on clinical trials
31
Nuovi Soci
32
8 9
2
9 5
6 8
1
6
9 3 2
5
6
LA SOLUZIONE DEL QUIZ
4 3
8
La redazione ha ricevuto come sempre molte soluzioni al quiz dell’estate: questa volta
però molte erano sbagliate!
1
3
7 2
Come potete controllare, il numero nella
casella in alto a sinistra è il 2.
2 4
1
3 6
5 7
4
5
9 8 3
8
9 3 1
7 1
2 4 6
Hanno quindi vinto il premio le socie Audenzia Ferraro, Raffaella Fallone e Chiara
Guarnieri.
Congratulazioni alle tre colleghe, che riceveranno per posta il buono acquisto.
Poste Italiane s.p.a. - Spedizione in Abbonamento Postale - 70% - DCB PRATO
Anno VIII numero 45
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Lettera ai Direttori Medici
Cari Colleghi,
mi rivolgo a voi Direttori Medici di Aziende o di CRO sia come Direttore Medico di una CRO internazionale (Chiltern) sia come
Presidente della SSFA.
Con l'inizio del mio mandato che durerà tre anni, vorrei cercare di avvicinare alla nostra società scientifica coloro tra voi che non
hanno ancora avuto in passato il tempo o la possibilità di partecipare direttamente alle nostre iniziative, Convegni, Master o anche soltanto a qualche riunione di Consiglio.
Abbiamo bisogno di forze nuove, di facce nuove, di esperienze professionali variegate che provengano da aziende nazionali o
internazionali e da CRO: sarebbe molto utile conoscervi e, perché no, organizzare una giornata dedicata al ruolo del Direttore
Medico oggi, alle analogie e differenze che ci sono tra il direttore medico di una Pharma oppure di una CRO. Credo ci sarebbe
tantissimo da dire, molte esperienze da mettere a confronto, tante idee da scambiare per arrichire noi stessi e chi ci ascolta.
Che ne pensate? Vi piace l'idea?
La SSFA ha anche bisogno di voi, della vostra adesione ai nostri ormai numerosi Gruppi di Lavoro per arricchirli, stimolarli, rinnovarli.
Vi invito a farvi avanti, a partecipare a qualche nostra riunione di Consiglio: è sufficiente che comunichiate la vostra presenza (o
quella di qualche vostro collaboratore), alla segreteria di SSFA (Signora Sabrina Lucioni) con qualche giorno di anticipo per organizzare l'agenda e la logistica.
Infine, ho pensato di scrivere questa lettera (a voi indirizzata) sulla nostra rivista SSFA OGGI proprio per dare visibilità a questa
comunicazione e per darvi l'opportunità di rispondermi, di farmi avere i vostri commenti, le idee ed i suggerimenti anche attraverso le pagine del nostro bimestrale.
Vi ringrazio per l'attenzione e spero di conoscere ed incontrare molti tra voi al più presto
Buon lavoro
Marco Romano
www.pharmades.it
Pharma D&S
APPROACH to the FUTURE based on
EXPERIENCE, INNOVATION and FLEXIBILITY
Clinical Trials
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Pharmacovigilance
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Regulatory Affairs
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Via dei Pratoni 16 - 50018 Scandicci (FI) - +39 055 7224179 - [email protected]
Anno VIII numero 45
Pagina 3
IL XXIII CONGRESSO NAZIONALE GIQAR
Il Congresso Nazionale del GIQAR del
2014 si è tenuto il 18, 19 e 20 giugno ad
Ospedaletto di Pescantina (VR) presso
Villa Quaranta Park Hotel.
Al congresso hanno partecipato oltre
100 professionisti appartenenti ad aziende farmaceutiche, istituti accademici,
AIFA, Ministero della Salute, Istituto Superiore della Sanità e CRO.
Il congresso si è svolto in tre giornate al
fine di consentire la partecipazione di
tutti i partecipanti ai workshop.
Il congresso era intitolato, "Gestione del
cambiamento nelle GXP: incontro tra
Industria ed Autorità Regolatorie”, ed ha
evidenziato gli aspetti delle GXP che
sono cambiate di recente, che cambie-
zioni cliniche e la farmacovigilanza, dove
l’adattamento al cambiamento della recente normativa pone delle problematiche ancora da risolvere ed aree grigie
da studiare e chiarire. Inoltre le problematiche, nuove e persistenti, inerenti le
varie Buone Pratiche, sono state discusse durante gli specifici workshop tenuti
nelle sessioni del pomeriggio.
Il programma è stato articolato su due
giornate e mezzo di lavoro.
La sessione iniziale della prima giornata,
dedicata a temi della Buona Pratica di
Laboratorio (BPL), è stata aperta con
una relazione di A. Meneguz (ISS) “Il
rispetto delle responsabilità funzionali
per la piena aderenza ai principi di Buo-
CD86 su cellule THP-1”, un tema molto
tecnico che ha messo in evidenza le
difficoltà che si incontrano nell’applicare
la BPL a tecniche innovative, mentre
l’ultima relazione era di A. Colacci
(ARPA): “La gestione BPL in conformità
a due diversi sistemi di qualità (BPL e
ISO 17025) ” dove sono state evidenziate similitudini e diversità dei due sistemi
e le difficoltà gestionali che un centro di
saggio deve gestire.
La seconda sessione era dedicata al
workshop BPL con la presenza di A.
Meneguz (Ispettore dell’unità di monitoraggio BPL) e i moderatori M.M. Brunetti
(RTC) ed E. Invernizzi (MerckSerono
RBM).
(da sinistra, A. Piccolboni, F. Galliccia e D. Gramaglia)
ranno nel futuro prossimo e che influenzeranno significativamente il modo in cui
gestiamo gli studi regolatori.
Il fattore cambiamento, per quanto concerne la Buona Pratica di Laboratorio,
riguarda nuove tecnologie che devono
essere svolte in conformità con la BPL,
la Buona Pratica Clinica, con il nuovo
regolamento europeo sulle sperimenta-
na Pratica di Laboratorio da parte dei
centri di saggio”, dove è stata spiegata
l’importanza dell’aderenza ai principi
BPL nel definire i ruoli aziendali nel sistema BPL.
La seconda relazione presentata da M.
Meloni (Vitroscreen) “Certificazione BPL
della tecnica qRT-PCR applicata
all’espressione genica della CD54 e
Il workshop si è protratto ben oltre il tempo previsto sia per la quantità di domande poste sia per la discussione che ne è
scaturita.
La terza sessione, moderata da F. Galliccia (AIFA) ed A. Piccolboni (Zambon),
dedicata principalmente alla Buona Pratica Clinica (GCP), è iniziata con una
(Continua a pagina 4)
Anno VIII numero 45
Pagina 4
relazione, non pertinente alla GCP, ma
alla protezione degli animali utilizzati a
fini scientifici, presentata in modo molto
interessante e chiara da I.Tosco (Studio
Legale Secci e Medda) ed avente come
titolo “Attuazione della direttiva 2010/63/
UE e procedura d’infrazione della commissione 2013/0042”.
La successiva relazione “La qualità nella
sperimentazione clinica: il punto di vista
dello sperimentatore”, presentata da G.
Minotti (Campus Biomedico di Roma) ha
voluto illustrare la realtà della gestione di
farmaceutica/CRO e CE a un anno
dall’entrata in vigore della legge Balduzzi” ha illustrato ciò che ha funzionato e
ciò che non ha funzionato con
l’implementazione di questa legge ed
anche i motivi di ciò. L’ultima relazione,
presentata da V. Antenucci (OPBG Clinical & Research Service) “Studi clinici in
pediatria e nelle malattie orfane”, ha
evidenziato criticità etiche, metodologiche e economiche della sperimentazione sui minori.
Nella prima parte della quarta sessione,
A. Del Vecchio (AIFA) ha fornito un inte-
Disadvantages” ha illustrato i pro e i
contro nell’utilizzare archivi commerciali
e come queste strutture possano soddisfare i requisiti delle GXP.
La seconda relazione dal titolo “Case
Study: Per-Patient Regulatory Release”,
presentata da D. Marcozzi, ha illustrato
le peculiarità di questo tipo di rilascio e
le problematiche ad esso inerenti.
La successiva relazione “Approccio riskbased nella gestione degli studi clinici”,
presentata da S. Piccoli (Arithmos), ha
voluto sottolineare l’importanza di implementare risk management e quality by
uno studio GCP da parte di uno sperimentatore e le problematiche che ne
possono sorgere sia all’interno del centro che nel rapporto con la CRO. La terza relazione trattava il tema “Nuovo regolamento europeo sulla sperimentazione clinica, come cambia il quadro normativo di riferimento per le sperimentazioni cliniche in Europa”, presentata da
D. Gramaglia (AIFA), che ha descritto e
spiegato i cambiamenti che il nuovo regolamento prevede e come questi impatteranno sulle modalità di condurre le
sperimentazioni in Europa.
La successiva relazione, tenuta da S.
Gregoriani (Chiltern), dal titolo “Successi
e criticità nella collaborazione industria
ressante “Aggiornamento dall’ispettorato
GCP” e poi ha partecipato, insieme ad
altri ispettori GCP, al workshop GCP,
dove si è discusso di alcuni casi emersi
presso centri di sperimentazione.
La discussione, gestita dai moderatori N.
Brunetti (GSK) e F. Bucchi
(AstraZeneca), è stata molto interattiva e
interessante, grazie ad un generoso
contributo degli ispettori GCP.
La quinta sessione, moderata da A. Del
Vecchio e D. Marcozzi (Sigma-Tau),
nella prima parte ha trattato temi GXP
propriamente detti.
La prima relazione, presentata da T.
Stiles (Qualogy-UK) ed intitolata
“Commercial Archives: Advantages and
design nella gestione degli studi clinici e
nell’utilizzo di sistemi computerizzati
nella sperimentazione clinica.
La seconda parte di questa sessione era
dedicata alla farmacovigilanza. L. Stagi
(Roche) ha presentato la relazione
“Qualità in farmacovigilanza” dove sono
stati illustrati esempi pratici
nell’applicazione di un quality
management system alla GVP.
L’ultima relazione “Prime esperienze
ispettive con il PSMF: deviazioni e osservazioni più frequenti” presentata da
P.Porcelli ha fornito tanti chiarimenti e
suggerimenti utili per la corretta gestione
del PSMF.
(Continua da pagina 3)
(Continua a pagina 5)
Anno VIII numero 45
Pagina 5
(Continua da pagina 4)
Le sesta ed ultima
sessione è stata
svolta sotto forma di
tavola rotonda, moderata
da
D.Marcozzi
e
P.Porcelli sul tema
“GVP: PSMF e dintorni”.
La sessione è stata
molto interessante
ed interattiva, grazie
al contributo importante di P. Porcelli
che ha risposto con
chiarezza alla domande, dando consigli utili per la GVP
e la gestione del
PSMF.
Copie delle presentazioni dei relatori,
che hanno consentito la divulgazione
delle loro relazioni, sono disponibili sul
sito della SSFA – www.ssfa.it.
In conclusione, il congresso GIQAR
2014 può considerarsi un successo sia
per il numero dei partecipanti che per i
contenuti del programma.
Il merito di questo successo va in modo
particolare ad Anna Piccolboni che ha
coordinato la fase di preparazione e
redazione del programma e che, con
Daniela Marcozzi, ha gestito la parte del
programma relativa alla GCP e farmacovigilanza, ed a Mercede Brunetti che ha
curato la preparazione del programma
inerente la GLP.
Un merito molto importante va ai rappresentanti di AIFA e Istituto Superiore di
Sanità, sia per la loro disponibilità a partecipare al congresso, sia per la partecipazione attiva e competente in tutte le
discussioni.
Un grazie particolare va anche ai nostri
sponsor: HIPPOCRATES RESEARCH,
HIPPOCRATES SINTECH, HIPPOCRATES PHARMACOGENETICS, PLURIMA
e ARITHMOS, i quali, con il loro sostegno, hanno contribuito alla buona riuscita dell’evento.
In ultimo, ma non per questo meno importante, un ringraziamento a Doc Congress per aver organizzato tutta la parte
logistica e gestionale del congresso in
modo gradevole ed efficiente, insieme
alla nostra Segretaria SSFA, Sabrina,
che assicura che tutto proceda bene e
correttamente.
Valentine Sforza
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Pagina 6
INFORMED CONSENT, INFORMATION SHEET
Guidance for IRBs, Clinical Investigators, and Sponsors
Il documento è stato preparato
dall’Office of Good Clinical Practice della
FDA ed è consultabile al link http://
www.fda.gov/ScienceResearch/
SpecialTopics/RunningClinicalTrials/
ProposedRegulationsandDraftGuidance
s/default.htm .
Va sottolineato che trattasi di una Draft
Guidance, cioè di una bozza da commentare che, finalizzata, non diventerà
un documento “regolatorio” bensì un
testo-guida da tenere in considerazione
per fornire una corretta informazione ed
ottenere un valido consenso informato
(CI) da soggetti che partecipano ad una
sperimentazione clinica. In alto in ogni
pagina figura infatti la dicitura “Contains
Nonbinding Recommendations”. Supera
quindi “A Guide to Informed Consent”
del 1998 dell’ Office of Health Affairs
della FDA. Obiettivo del nuovo testo è
armonizzare le indicazioni in materia
elaborate dalle diverse agenzie regolatorie. Il documento non presenta quindi
nulla o quasi nulla di nuovo per chi si
occupa di sperimentazione clinica: tuttavia la sua lettura è consigliata per
l’estensione che viene data ai diversi
punti e per la presenza di numerosi utili
esempi. Verranno qui menzionati quindi
solo alcuni punti per la loro particolare
importanza o novità.
II. Summary of the Consent Process
Il termine “consenso informato” non è
sinonimo di ottenimento della firma del
soggetto sul modulo di consenso. Ottenere il consenso verbale o scritto è solo
una parte del procedimento del consenso: parti sostanziali sono il contenuto
dell’informazione, le modalità di comunicazione, la verifica della comprensione
da parte del soggetto. Il procedimento
del consenso ha inizio con
l’arruolamento del soggetto: il documento suggerisce che nel momento in cui
viene identificato un soggetto idoneo ad
essere arruolato nello studio venga preliminarmente condotta una “consent interview” da persona competente ed in grado di rispondere a domande eventual-
mente poste dal soggetto, per verificare
la capacità e la disponibilità di questi a
partecipare al procedimento del consenso. Ovviamente, questo spesso continua
anche dopo la firma del documento di
consenso in rapporto alle nuove informazioni emergenti da altri studi sia
nell’uomo che nell’animale.
III. FDA INFORMED CONSENT REQUIREMENTS AND DISCUSSION
III. A 2 Coercion and Undue Influence
Viene dato ampio spazio alle raccomandazioni che il consenso sia fornito in
assenza di qualunque tipo di pressione
o indebita influenza, che talora possono
anche essere legate a specifiche circostanze (“situational”). Ad esempio, in
uno studio sull’inserimento chirurgico di
un dispositivo, attendere di richiedere il
consenso sino a che il soggetto arruolabile si trovi nell’area preoperatoria può
rappresentare una situazione di indebita
pressione. Si raccomanda anche di evitare frasi affermanti che il prodotto in
studio è innocuo o efficace (ciò è espressamente proibito dalle norme USA)
o frasi tipo “la FDA ha dato
l’autorizzazione a procedere con lo studio” o “la FDA ha dato la sua approvazione allo studio” perché esse potrebbero suggerire la falsa convinzione che la
sperimentazione sia sostenuta dalla
FDA.
III. A 3 Language Understandable to
the Subject or the Legally Authorized
Representative
L’aumento di immigrati, specie ispanici,
negli USA rende spesso difficile essere
sicuri che i soggetti abbiano pienamente
compreso il contenuto dell’informazione.
Il problema si pone certamente anche in
Italia tenendo conto dello scarso livello
di alfabetizzazione di questi soggetti. Si
calcola che negli USA un terzo degli
adulti, cioè 77 milioni di persone, posseggano un livello solo elementare o
inferiore in materia di alfabetizzazione
sanitaria. Inoltre, più del 50% degli adulti
ha un grado di alfabetizzazione che non
supera il livello basale.
B. Basic Elements of Informed Consent
Il contenuto di questa sezione tratta in
modo molto dettagliato argomenti ben
noti a chi si occupa di sperimentazione
clinica e conosce approfonditamente le
norme di GCP. Al paziente deve essere
chiarito che gli si chiede di partecipare
ad una ricerca, deve essere informato
dei trattamenti alternativi, deve essere
fornita un’accurata descrizione del trattamento sperimentale e del farmaco di
controllo, dell’impegno richiesto per partecipare, deve essere fornita garanzia di
confidenzialità anche se potranno avere
luogo ispezioni da parte di incaricati del
promotore o di autorità sanitarie e via
dicendo. Quando ciò appaia appropriato,
si dovrà menzionare che il farmaco o la
procedura possono implicare rischi per il
soggetto o per l’embrione o il feto nel
caso la persona possa andare incontro a
gravidanza.
C. 3 Additional Costs to Subject
Si tratta in questo caso di un paragrafo
che riguarda in particolare la situazione
degli USA dove tuttora non esiste un
SSN e vige un sistema di copertura assicurativa personale. La FDA raccomanda
che il costo di qualsivoglia test, procedura e/o medicinale che viene posto a carico del soggetto sia coperto dalla sua
assicurazione o da altri meccanismi di
rimborso e che ciò sia correttamente
spiegato al soggetto. A questi va chiarito
che l’assicurazione o altri meccanismi di
rimborso potrebbero non finanziare le
cure mediche che il soggetto riceve perché partecipa ad una sperimentazione
clinica, anche se si tratta di trattamenti
standard che il soggetto comunque riceverebbe anche se non partecipasse alla
sperimentazione. Inoltre, l’assicurazione
potrebbe rifiutarsi di pagare nel caso di
(Continua a pagina 7)
Anno VIII numero 45
(Continua da pagina 6)
costi legati a cure per complicanze o
danni derivanti dalla partecipazione. Da
questo e da altri documenti citati nel
testo, sembrerebbe di capire che
l’assicurazione potrebbe coprire, se previsto dal contratto, anche costi legati alla
sperimentazione clinica, mentre da noi è
obbligatorio che ogni studio clinico sia
coperto da una assicurazione ad hoc
stipulata dal promotore, al di fuori di altri
tipi di assicurazione che il soggetto può
avere stipulato per proprio conto. In alcuni casi il costo può essere messo a
carico del soggetto. Ad esempio, nel
caso di un dispositivo medico lo sponsor
è autorizzato a recuperare i costi della
ricerca, dello sviluppo, della produzione
e della gestione. La FDA può autorizzare lo sponsor a recuperare tali costi anche nel caso di farmaci: se questi costi
sono trasferiti ai soggetti partecipanti
allo studio, essi dovranno essere bene
identificati nel documento di consenso
informato.
E. Documentation of Informed Consent
E. 2 Alternative Methods of Obtaining
Informed Consent
I progressi dell’elettronica stanno avendo un impatto anche sulle modalità di
ottenimento del consenso informato.
Tradizionalmente, il consenso viene
fornito dopo un colloquio diretto che termina con la firma di un documento cartaceo. La FDA sta esaminando modalità
alternative che non richiedano il contatto
diretto per superare eventuali ostacoli
alla procedura tradizionale. Ovviamente
è indispensabile che tali modalità consentano un adeguato scambio di informazione e di documentazione. Per esempio, il modulo di consenso può essere spedito al soggetto o al suo legale
rappresentante per fax oppure e-mail ed
un colloquio telefonico avere quindi luogo nel quale essi possono leggere il
documento e porre domande. Dopo di
ciò, il soggetto o il suo legale rappresentante possono firmare e datare il modulo
di consenso ed inviarlo allo sperimentatore via fax, quindi farne un’accurata
scansione ed inviarla allo sperimentatore via e-mail. Alternativamente, il sogget-
Pagina 7
to può portare il consenso datato e firmato alla prima visita al centro.
IV. RESPONSABILITA’ RELATIVE AL
CONSENSO INFORMATO
L’Institutional Review Board (IRB) (da
noi il Comitato Etico) deve sottoporre ad
esame tutto il materiale utilizzato nel
processo di reclutamento dei soggetti e
di richiesta del consenso informato.
Quando si tratti di “soggetti vulnerabili”,
cioè passibili di essere sensibili ad indebite pressioni, nell’IRB devono essere
presenti persone esperte su questo tipo
di soggetti. L’IRB deve anche decidere
se informare i soggetti della esistenza di
interessi economici o di altro tipo da
parte degli Sperimentatori. Lo Sperimentatore deve informare l’IRB sulle modalità seguite nel processo di ottenimento
del consenso. L’IRB può autorizzare una
terza persona a fungere da osservatore
per verificare il processo di ottenimento
del consenso, così come l’andamento
della sperimentazione.
Lo Sperimentatore può delegare la responsabilità di richiedere il consenso
informato ad altra persona; in questo
caso la FDA raccomanda che la persona
delegata sia “qualified by education,
training, and experience to perform this
activity. The individual obtaining informed consent should be knowledgeable about the clinical investigation and
have the appropriate training and credentials; and the investigator should
have a detailed plan for the supervision
and oversight of the clinical investigation, including the informed consent
process.” Lo Sperimentatore rimane
comunque responsabile della correttezza della procedura in conformità con
le indicazioni ed i regolamenti della FDA.
Nel caso sussistano interessi economici
connessi alla sperimentazione, lo Sperimentatore dovrebbe prendere in considerazione se:
• inserire l’informazione nel documento per il consenso;
•
ricorrere a procedure differenti
come delegare il procedimento
di ottenimento del consenso a
persona priva di conflitto di
interessi;
• attuare un monitoraggio indipendente del procedimento di consenso informato.
La FDA non richiede specificatamente
che la documentazione del CI faccia
parte del dossier presentato per l’IND:
tuttavia ciò può essere richiesto in particolari situazioni elencate nel documento,
come ad esempio la prima somministrazione all’uomo di un farmaco che negli
studi nell’animale ha mostrato una particolare tossicità; se lo studio ha luogo in
popolazione particolarmente vulnerabile;
se il disegno dello studio è atipico per la
classe terapeutica; se lo studio presenta
un potenziale importante rischio per i
soggetti. La documentazione relativa al
CI deve invece essere sempre allegata
quando si tratti di domande di sperimentazione di un dispositivo medico.
V. ADDITIONAL CONSIDERATIONS
Vengono qui trattate situazioni particolari
oppure approfonditi temi trattati precedentemente nel documento, come ad
esempio il caso di consenso richiesto a
soggetti che non padroneggiano appieno la lingua inglese, a soggetti analfabeti
o semianalfabeti non in grado di comprendere compiutamente il contenuto
dell’informazione. Analoghi problemi
possono porre soggetti con minorazioni
fisiche specie se incapaci di parlare o
scrivere o con minorazioni del visus e
dell’udito. Può sussistere un’alterata
capacità di dare il consenso (“Impaired
Consent Capacity”): è il caso dei soggetti che la FDA identifica come “mentally
disabled persons”. Il documento elenca
una serie di salvaguardie e di verifiche
da mettere in atto in questi casi per stabilire il grado di deficit mentale. Per
quanto riguarda la sperimentazione clinica nei bambini, si conferma la necessità
dell’assenso del minore, definito come
segue: “Assent means a child’s affirmative agreement to take part in a clinical
investigation not just the failure to object
(21 CRF 50.3 n)”. Si precisa tuttavia che
un IRB può ritenere non necessario
l’assenso in determinate situazioni, ad
esempio nel caso giudichi che
l’intervento o la procedura offrono la
prospettiva di un diretto importante be(Continua a pagina 8)
Anno VIII numero 45
neficio per il bambino ottenibile soltanto
con la sua partecipazione alla ricerca
clinica.
Esistono poi casi particolari come quello
dei minori istituzionalizzati o dei ”wards
of the state”. Con quest’ultimo termine si
intende “an adult or child whose guardianship is determined by a judge who
appoints a government agency to oversee the ward of the state’s affairs. A
person who is under the legal protection
of some arm of the government. A ward
of the state often suffers from developmental disabilities, mental illness, retardation or is otherwise mentally or physically incapacitated. La persona, cioè,
non ha parenti, amici o altre persone che
possano fungere da tutori. In questi casi
l’IRB può richiedere l’assistenza da parte
di un advocate, inteso non nel senso di
lawyer (anche se nulla vieta che sia un
legale) ma piuttosto in quello di curatore,
difensore degli interessi del soggetto.
Vengono esposte in dettaglio le procedure da seguire in caso di sospensione
e di conclusione di uno studio affinché
siano salvaguardatI benessere e salute
dei soggetti partecipanti. Nel documento
di informazione deve essere esplicitato
che i dati personali raccolti sino all’eventuale uscita del soggetto dallo studio
Pagina 8
restano nel data base e non possono
essere estratti per essere consegnati
alla persona; ciò per non compromettere
l’integrità scientifica della sperimentazione e quindi anche l’integrità etica di
essa.
I risultati degli studi debbono essere resi
pubblici e quindi disponibili anche ai
soggetti che hanno partecipato i quali
sono in genere molto interessati a conoscerli. Quando si tratti di “applicable clinical trials” cioè di studi i cui risultati vengono presentati alla FDA, le persone
interessate possono trovarli sul sito
www.ClinicalTrials.gov il quale non fornisce elementi che possano consentire di
identificare i soggetti che hanno partecipato. Nel caso di studi non applicable,
sullo stesso sito si possono comunque
trovare notizie sui risultati generali dello
studio. La possibilità di utilizzare questa
fonte deve essere menzionata nella informazione fornita per l’ottenimento del
consenso.
Etici) si occupano di sperimentazioni
cliniche dovrebbero leggere attentamente. Anche se ovviamente il documento si
riferisce spesso a specifiche situazioni
presenti negli USA, non vi è dubbio che
non tenere sufficiente conto di alcuni
aspetti della raccolta del CI potrebbe
anche nel nostro paese, come in qualunque altro paese europeo, dare luogo a
importanti situazioni di contenzioso tra
paziente e sperimentatori.
Luciano M. Fuccella
Si tratta in conclusione di un documento
corposo ed approfondito che tutti coloro i
quali in un modo o nell’altro
(Sperimentatori, Monitor, Autorità Sanitarie, personale dei Comitati Etici, Sponsor e CRO che allestiscono i documenti
di informazione da sottoporre ai Comitati
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Anno VIII numero 45
Pagina 9
Aplysia Californica, un semplice modello animale per lo studio
della neurobiologia dell’apprendimento, della memoria e del
comportamento (1a parte)
Aplyisia californica (Famiglia: Aplysiidae,
Genere: Aplysia), mollusco gasteropode
e opistobranchio marino, vive sulle coste
della California e della Baia California,
ma la si può trovare anche sui bassi
fondali al largo delle spiagge della Florida. Abita zone litorali e sub-litorali di
acque sub-tropicali eufotiche (18-20
metri di profondità), dove arriva luce
solare sufficiente per la fotosintesi. Si
nutre di alghe bentoniche, usando un
paio di mandibole e una radula rasposa
retrattile, simile a un nastro chitinoso
ricoperto da varie file di dentelli duri e
ricurvi, che poggia su una base cartilaginea. Il suo sistema digestivo è sviluppato: di fronte allo stomaco, ha un canale
alimentare che termina in una specie di
gozzo foderato da placche cornee, che
completa la masticazione, prima della
digestione. Gli individui più giovani vivono in acque più profonde, dove sono
nati, mentre gli adulti frequentano
habitat riparati, in acque poco profonde,
caratterizzate da basse maree. Aplysia
ha due paia di antenne sulla testa: quelle anteriori, vicine alla bocca, sono più
grandi, simili a orecchie (da qui il nome
volgare “sea hare”, “lepre di mare”, ma
anche…”asino di mare”); quelle posteriori, dietro gli occhi, portano due rinofori e
sono un organo olfattorio, con funzioni
tattili e chemorecettive. Il mantello ricopre le branchie ed ha estensioni esterne
simili ad ali (parapodi), deputate al nuoto
mentre, per spostarsi sul fondo marino,
Aplysia usa un robusto piede ventrale.
La pigmentazione cutanea varia dal rossiccio al brunastro al verdastro, con spot
circolari o lineari, bianchi o scuri, e dipende dal colore delle alghe delle quali
si nutre. Per le sue ragguardevoli dimensioni (lunghezza: 20÷40 fino a 75 cm,
larghezza e altezza: 20 cm, peso: 1÷7
kg) è considerato il più grosso gasteropode vivente. Ermafrodita, si riproduce
per via sessuata: in estate, con la temperatura dell’acqua sui 17 °C e su fondali più profondi, forma lunghe catene,
anche di 20 individui, che fungono sia da
maschio che da femmina, e depone uova giallo-verdi che, fertilizzate, sono raccolte in sacchetti rosa gelatinosi, avvolti
attorno ad alghe o pietre. Lo sviluppo di
Aplysia dura 19 settimane e consta di 4
fasi: planctonica (dalla schiusa delle
uova al 34° g), metamorfica (dal 35° al
37° g), giovanile (dal 45° all’80° g), maturità sessuale (dall’ 85° g, per un totale
di 133 gg). Grazie alle tossine che ha in
dell’apprendimento e della memoria.
Nonostante la relativa semplicità del
sistema nervoso, è capace di una varietà di comportamenti di apprendimento
associativi e non, di sensibilizzazione, di
assuefazione e di condizionamento attivo e passivo. Studi sulle cellule coinvolte
in questi fenomeni dimostrano che
l’efficienza delle sinapsi può essere
modificata e che questi cambiamenti
corpo, sono pochi i predatori che la minacciano: le aragoste, gli astici,
l’opistobranchio Navanax inermis, che
preferisce giovani prede, e l’anemone
verde gigante che ne fa strage, ma vomita quel che resta della povera Aplysia,
quando la digestione arriva ad una
ghiandola digestiva ricca di tossine. Il
sistema nervoso di Aplysia californica è
semplice, ma discretamente sviluppato:
consta di ~20.000 neuroni, individualmente identificabili, insolitamente grandi
ed accessibili (Ø del pirenoforo ~1 mm),
tanto da permettere registrazioni intracellulari. Queste caratteristiche ne fanno
il modello animale di elezione per lo studio dei processi biologici sinaptici
della funzione sinaptica sono centrali
nell’apprendimento e nella memoria. In
risposta a stimoli tattili deboli-moderati
portati sulle branchie e sul sifone, Aplysia esibisce un comportamento riflesso difensivo e involontario di ritrazione di
branchie e sifone (gill and siphon withdrawal reflex (GSWR)), mediato da
sinapsi elettriche con parecchi neuroni,
capaci di firing contempoaneo e sincronizzato, che assicurano risposte rapide
di fronte ad un pericolo. Dopo ripetuta
stimolazione tattile, il GSWR va incontro
a diminuita reattività: è il fenomeno
dell’assuefazione (ASS), semplice forma
di apprendimento in cui un organismo
(Continua a pagina 10)
Anno VIII numero 45
(Continua da pagina 9)
modula la risposta ad uno stimolo ripetuto. Il GSWR, mediato da motoneuroni
nel ganglio addominale, è dotato di plasticità: ripetutamente evocato da stimoli
tattici sui bordi del mantello e sul sifone,
va incontro ad una marcata riduzione,
ma, dopo un periodo di riposo, mostra
un forte ricupero. L’ampiezza di una
risposta
assuefatta
è
“facilitata” (aumentata efficacia) dalla
presentazione
di un forte
stimolo tattile,
portato
in
un’altra parte
del
corpo
dell’animale: è
il fenomeno
della disassuefazione
(DASS), cioè
del rapido recupero di una
risposta andata incontro ad
assuefazione.
Molte caratteristiche di ASS
e DASS presenti nel comportamento di
Aplysia sono
riscontrabili
anche nei vertebrati. Durante lo studio
dei correlati neurali di ASS e DASS del
GSWR, su una preparazione semiintatta di Aplysia, sono state effettuate
registrazioni simultanee intracellulari, in
motoneuroni delle branchie, identificati e
situati nel ganglio addominale, e comportamentali delle branchie stesse. Si è
potuto, così, dimostrare che ASS e
DASS non sono dovute a cambiamenti
periferici dei recettori sensoriali della
muscolatura branchiale, ma sono causati da cambiamenti nell’ampiezza dei potenziali sinaptici eccitatori, prodotti a
livello dei motoneuroni delle branchie.
Studiando i meccanismi di ASS e DASS
in un ganglio addominale isolato, connesso ad un frammento di cute prelevato dalla superficie tattile ricettiva del
GSWR, si sono prodotte registrazioni
intracellulari simultanee sia dai neuroni
sensitivi che da uno, identificato, dei
principali motoneuroni. E’ stato possibile
Pagina 10
ridurre il GSWR alle sue componenti
monosinaptiche: i potenziali eccitatori
monosinaptici postsinaptici mostrano
una profonda depressione di bassa frequenza dopo stimolazione ripetuta e,
dopo applicazione di un forte stimolo ad
un’altra via, una facilitazione eterosinaptica (aumentata efficacia della trasmissione sinaptica per effetto dell’attività
concomitante di un altro neurone). Così,
sia ASS che DASS possono essere
spiegate, in parte o forse per intero, da
cambiamenti nell’efficacia di specifiche
sinapsi eccitatorie. Con un’analisi combinata comportamentale e di neurofisiologia cellulare, è stato analizzato il rapporto tra sensibilizzazione (SENS) e DASS
del GSWR. Il riflesso di ritrazione delle
branchie allo stimolo tattile del sifone o
della ghiandola della porpora, sul bordo
del mantello, mostra ASS, DASS e
SENS. La ghiandola della porpora ed il
sifone presentano vie afferenti indipendenti, ognuna capace di suscitare il
GSWR. L’ASS di una via non influisce
sull’altra, ma un comune stimolo
”disassuefatorio” produce DASS della
via assuefatta e SENS della via non
assuefatta. Questi risultati rafforzano
l’idea che la DASS non sia dovuta alla
rimozione dell’ASS, ma sia piuttosto una
“facilitazione” indipendente sovrapposta
all’ASS. A livello cellulare, i correlati
neurali di SENS e DASS sono differenti
riflessi di un comune processo facilitatorio eterosinaptico, che coinvolgono
un’aumentata efficacia della trasmissione sinaptica eccitatoria a livello della
sinapsi tra neuroni motori e sensoriali.
La facilitazione eterosinaptica tra un
interneurone in studio ed un neurone
postsinaptico, prodotta dalla stimolazione di una via separata, è stata studiata
nel ganglio pleurale sinistro: sono stati
registrati gli effetti di un breve tetano,
applicato a nervi tentacolari e
tegumentari,
sull’ampiezza di
potenziali monosinaptici
e
post-sinaptici
unitari registrati
nella
cellula
gigante sinistra
e generati stimolando, ogni
10
sec.,
l’interneurone in
studio, il cui
potenziale
di
membrana veniva registrato in
parallelo.
In
questa preparazione,
l’iniezione iontoforetica di serotonina (5-HT) in siti critici, presumibilmente sinaptici, del neuropilo (area tra i
pirenofori) evoca una facilitazione del
potenziale postsinaptico in studio, simile
alla facilitazione eterosinaptica. Sia la
facilitazione eterosinaptica, che quella
indotta da 5-HT, sono soppresse da 5HT 10-5M o da LSD-25 3x10-4M nel bagno di coltura. L’azione della 5-HT iniettata, sulla conduttanza della membrana
della cellula gigante sinistra, è depressa
anche in presenza di 5-HT nel bagno,
ma non dalla quella di LSD-25 3x10-4M.
Dal parallelismo tra le proprietà della
facilitazione eterosinaptica e della facilitazione da 5-HT, si può supporre che 5HT sia il neuromediatore della facilitazione eterosinaptica. Probabilmente, 5-HT
è rilasciata dalla via eterosinaptica a
livello della terminazione sinaptica dell’
interneurone oggetto del test, sulla cellula gigante e aumenta l’efficacia di questa
(Continua a pagina 11)
Anno VIII numero 45
Pagina 11
(Continua da pagina 10)
sinapsi, agendo sulla quantità di trasmettitore sinaptico liberato. La facilitazione delle connessioni sinaptiche tra i
neuroni sensoriali e i motoneuroni che
mediano il riflesso caudale di ritrazione è
prodotta da stimoli sensibilizzanti sulla
coda, mimati dalla perfusione con 5-HT,
dei gangli pleurali e pedali di una preparazione semi-intatta di Aplysia. Oltre alla
facilitazione sinaptica, 5-HT produce una
depolarizzazione associata ad un aumentata resistenza al segnale nei neuroni sensoriali. I cambiamenti indotti da 5HT sono mediati da un aumento dei livelli intracellulari di cAMP. Forscolina,
attivatore della adenilciclasi, innalza i
livelli di cAMP e mima la risposta di 5HT, ma blocca gli effetti di successive
applicazioni di 5-HT, indicando che sia
forscolina che 5-HT agiscono attraverso
un comune, saturabile meccanismo
d’azione. Con la tecnica del blocco di
voltaggio e la sostituzione di ioni, è stato
possibile dimostrare che la risposta a 5HT è dovuta, almeno in parte, alla riduzione della conduttanza a riposo di ioni
K+. Abbiamo visto che Aplysia risponde
con il GSWR ad uno stimolo cutaneo
tattile debole/moderato e che, se questo
è ripetuto, GSWR va incontro ad ASS.
Sono state riscontrate ASS di breve
(<30 minuti) e di lungo termine (•24
ore). L’ASS di GSWR correla con, ed è
in parte dovuta alla, depressione della
trasmissione a livello della connessione
monosinaptica tra neuroni sensoriali
meccanorecettivi e motoneuroni nel ganglio addominale. L’ASS di breve termine
è ascrivibile esclusivamente a cambiamenti presinaptici. Si è ipotizzato che
l’ASS di lungo termine in Aplysia coinvolga processi postsinaptici e, più precisamente, l’attivazione di recettori ionotropici glutammatergici AMPA e NMDA, nonché l’attività fosfatasica di proteine - fosfatasi 1, 2A e 2B (calcineurina (CaN))
incluse - ed il coinvolgimento di canali
del Ca2+ voltaggio-dipendenti. Studi su
cellule isolate in coltura mostrano una
depressione omosinaptica di lungo termine (LTD) della sinapsi sensorialemotoria ed una LTD della risposta al
glutammato di motoneuroni isolati (LTD
emisinaptica). La LTD è un fenomeno di
plasticità sinaptica, ovvero è la possibili-
tà dei neuroni di modificare la loro capacità di comunicare tra di loro, e consiste
nella diminuzione dell’efficacia di una
sinapsi in seguito ad un particolare tipo
di stimolazione o di attività endogena; è
definita omosinaptica se, durante
l’induzione, i terminali pre- e postsinaptici sono attivati contemporaneamente. Queste forme di LTD in vitro trovano paralleli meccanicistici nell’ASS di
lungo termine in vivo. In particolare, la
LTD omosinaptica della sinapsi sensoriale-motoria necessita di elevati livelli di
Ca2+ intracellulare, all’interno del motoneurone, mentre la LTD emisinaptica
richiede l’attività dei recettori AMPA ed
NMDA. Inoltre, l’attivazione dei recettori
metabotropici glutammatergici di tipo I e
II può indurre una LTD emisinaptica.
(fine prima parte)
Domenico Barone
Qual è la miglior cura?
La vita pone domande. Noi cerchiamo le risposte.
L’innovazione è la nostra risposta alle continue sfide della salute.
Lavoriamo ogni giorno per salvare le vite dei pazienti
e per aiutare milioni di persone in tutto il mondo.
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NOTIZIE DAI MASTER
MASTER
CATTOLICA ROMA
Si sta avviando alla conclusione la settima edizione del master ‘Sviluppo preclinico e clinico del farmaco’, organizzato
in collaborazione con la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Cattolica
di Roma.
Questo master, il primo fra quelli ancora
attivi che SSFA ha organizzato in collaborazione con l’Accademia, continua ad
essere fonte di grosse soddisfazioni per
la nostra società; gli affezionati lettori di
SSFAoggi ne hanno spesso sentito parlare, per cui non ci dilunghiamo ad illustrarne le caratteristiche ed i risultati fin
qui raggiunti.
Desideriamo solo dare un rapido aggiornamento sulle attività più recenti, e fornire qualche dato sui risultati dei nostri
studenti. Quando questo articolo sarà in
stampa, gli studenti della settima edizione avranno concluso la parte di didattica
frontale e saranno impegnati nella preparazione delle tesi finali. La discussione
delle tesi è in calendario nei giorni dal 27
ottobre al 6 novembre; a seguire, il 29
novembre ci sarà la consegna dei diplo(visita allo stabilimento Pfizer di Aprilia)
mi. Quest’anno, le letture magistrali previste nella giornata conclusiva saranno
tenute da Nello Martini e da Graham
Lees, autore del libro ‘The Future of
Drug Discovery’, fornito gratuitamente
agli studenti di quest’anno come testo di
riferimento e di supporto alla didattica a
distanza. Da quest’anno, abbiamo istituito un sistema di punteggio finale, che
sarà espresso in cinquantesimi.
Un massimo di 20 punti deriverà dalla
media delle risposte esatte ai sei MCQ
test somministrati agli studenti alla fine
dei singoli moduli, corretta per il numero
dei questionari svolti. I rimanenti 30 punti
deriveranno da una valutazione attribuita
dalla commissione alla tesi di master ed
alla sua presentazione, con 10/30 attribuiti alla valutazione normale, 20/30 alla
valutazione buono e 30/30 alla valutazione ottimo. Fermo restando l’accesso
di tutti gli studenti regolarmente iscritti
all’acquisizione dei crediti formativi, con
questo sistema di valutazione abbiamo
voluto introdurre un criterio premiante di
riconoscimento dei meriti individuali.
Dunque, è tempo di bilanci. Quest’anno
abbiamo raggiunto la quota record di 61
iscritti, un numero molto alto ancorché
frutto di una severa selezione a partire
dalle 122 domande inizialmente pervenute.
Oltre che essere un segnale di successo
della nostra iniziativa, per converso questo aumento della domanda va anche
considerato –malauguratamente- come
un indicatore delle attuali difficoltà occupazionali nel settore farmaceutico.
Tenendo conto di ciò, in ossequio anche
agli importanti aspetti sociali insiti nella
nostra offerta formativa, abbiamo ampliato la nostra ricettività.
Abbiamo in ciò considerato, oltre che i
risultati dei colloqui di selezione, anche
la nostra capacità potenziale di allocazione degli studenti agli stage, nonché il
prezioso supporto dell’Università Cattolica, che ci ha messo a disposizione spazi
idonei e personale dedicato. Sul fronte
degli stage, il nostro impegno in favore
degli studenti sta dando buoni frutti: dei
44 candidati che inizialmente ci avevano
richiesto uno stage, 23 sono allocati al
momento in cui scriviamo, ed a tutti i
rimanenti è stata data la possibilità di
tenere almeno un colloquio.
L’attività di allocazione andrà avanti fino
alla conclusione del corso. Ma parlare di
bilanci non significa solo riportare i
‘numeri’ del master, che sono – come
abbiamo
vistolusinghieri. E’ anche (o forse è meglio dire soprattutto) importante capire se e quanto
questo master sia
efficace nel facilitare la ricerca di
occupazione dei
nostri studenti, o
nel favorire il loro
miglioramento
nelle realtà lavorative in cui essi operano. Con questo
in mente, già negli
anni scorsi abbiamo avviato una
indagine fra i diplomati del master.
(Continua a pagina 13)
Anno VIII numero 45
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riguardava ovviamente chi
aveva già un’occupazione
prima di iscriversi al master;
per cui alla seconda domanda (“Il master è stato utile nel
trovare questo lavoro?”) rispondeva SI il 47% degli
intervistati [Figura 2].
(Continua da pagina 12)
I primi risultati riguardarono i diplomati delle prime
quattro edizioni, e
furono
presentati
all’incontro
sulla
ricerca organizzato
da SSFA presso il
Ministero della Salute nell’ottobre 2012.
Da allora, di anno in
anno abbiamo aggiornato i nostri dati
intervistando i diplomati di ogni anno a
distanza di circa 6-9
Figura 1
mesi
dall’acquisizione del
titolo. Abbiamo oggi il dato aggregato
relativo ai diplomati dei primi 6 anni.
Abbiamo somministrato fino ad oggi 214
questionari, pari al numero dei diplomati
nelle prime 6 edizioni. Il questionario è
stato volutamente strutturato in maniera
molto semplice, per invogliarne la compilazione ed ottenere il maggior numero
di risposte possibili. Hanno risposto al
questionario 167 diplomati, pari al 78%
del totale; questo campione può essere
considerato significativo.
La prima domanda voleva accertare se il
diplomato fosse impegnato in una attività lavorativa al momento in cui rispondeva al questionario; le risposte positive
sono state il 94% [Figura 1].
Una parte di queste risposte positive
SI
NO
SI
NO
NON APPLICABILE
1%
5%
94%
SI
NON APPLICABILE
47%
50%
Figura 2
NON APPLICABILE
40%
Figura 3
NO
3%
16%
44%
Questo dato fornisce una
stima più precisa di quanti
hanno trovato occupazione
per effetto del master. La
terza domanda, indirizzata a
quanti già lavoravano durante la frequenza del master,
voleva capire su questo si
fosse successivamente rive-
lato utile per un progresso di carriera o
per trovare un lavoro migliore. Ha risposto SI il 40% degli intervistati [Figura 3],
un numero grosso modo complementare
al 47% di risposte positive alla domanda
precedente.
Al quarto quesito (“Se già lavorava
quando ha frequentato il master, questo
è stato utile per migliorare le sue conoscenze generali e la sua attività lavorativa?”) ha risposto SI il 72% degli intervistati [Figura 4]. Infine, abbiamo inserito
una domanda che consideravamo in
qualche modo come un indicatore generale di gradimento da parte dei nostri
studenti (“Consiglierebbe il master a
suoi conoscenti o a chi le chiedesse
(Continua a pagina 14)
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Pagina 14
(Continua da pagina 13)
informazioni?”); al quesito hanno risposto SI il 91% degli interpellati [Figura 5].
Non siamo esperti in indagini di mercato,
SI
NO
cui non siamo coscienti. Ci sembra tuttavia
che questi numeri raccontino in maniera
SI
NO
SI
NO
NON APPLICABILE
NON APPLICABILE
1%
8%
NON APPLICABILE
16%
91%
12%
Figura 5
72%
Figura 4
ed il nostro questionario potrebbe forse
soffrire di qualche errore metodologico di
abbastanza eloquente il successo di un’ iniziativa
di cui oggi ci apprestiamo a varare l’ottava edizio-
contribuiscono, con impegno costante e
con passione, alla buona riuscita di questo master.
ne.
Grazie a SSFA, ed a tutti coloro che
Pierluigi Navarra: Professore Ordinario di Farmacologia, Istituto di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università
Cattolica del Sacro Cuore,
Roma.
Lucia
Lisi:
Assegnista di
Ricerca, Istituto
di Farmacologia, Facoltà di
Medicina e Chirurgia, Università Cattolica del
Sacro Cuore,
Roma.
Lucia Lisi e Pierluigi Navarra
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The use of a placebo in vaccine trial
The Lancet
Injecting an infant, who cannot consent, with a saline solution that can do no good is not an activity that anyone would want to undertake lightly, yet this is what happens frequently in the course of paediatric vaccine trials. When the efficacy and safety of a novel vaccine is being assessed for the first time, societies, ethics committees, and parents accept this course of action on the grounds that
although the vaccinated infant cannot derive any benefit from participating in the trial, other infants might do so in the future. However,
the situation becomes more complex when investigators wish to test a new vaccine against a placebo when a safe and effective vaccine already exists. Is this practice ever acceptable? This difficult issue has been reviewed by an Expert Panel convened by WHO's
Department of Ethics and Social Determinants, who presented their conclusions in a WHO report and in a paper in Vaccine.
Members of the panel pointed out that the efficacy and safety of a vaccine can be affected by the environment in which it is used and it
cannot, therefore, be assumed that results from trials done in a wealthy society will necessarily be the same in a low-income population. For example, oral vaccines are generally less efficacious in communities with poor hygiene than they are in high-income countries. Thus, in situations in which good evidence exists that the epidemiology of an infection is substantially different from that present
in communities in which the trials that led to vaccine licensure were done, the panel considered that a placebo-controlled trial is justified, as was the case for trials of vaccines against rotavirus, Haemophilus influenzae type b (Hib), and the pneumococcus that were
done in Africa. Such trials have the added benefit that they can show the burden of an infection in a community in which this was not
well known. The vaccine probe approach has been used successfully to show the burden of Hib, pneumococcal, rotavirus, and influenza infection in communities in which they were uncertain. The argument for a placebo-controlled trial of a new vaccine becomes
more difficult to sustain when a country will not introduce an established vaccine unless efficacy is shown locally through a placebocontrolled trial, even though efficacy and safety have been shown in a neighbouring country where the epidemiology of the infection is
similar. A second set of challenges emerges when a vaccine is being developed that investigators hope will be more effective, safer, or
cheaper than a licensed vaccine. The conventional method to assess a new vaccine is through a head-to-head trial with the established vaccine to confirm superiority, or at least non-inferiority. However, this method is likely to need a large and expensive trial, and
the potential of the new vaccine could be assessed more rapidly if it could be tested against a placebo. Members of the panel agreed
that it would not be acceptable to replace an established vaccine with a placebo if the vaccine had been introduced into the national
immunisation programme. However, if a country had decided not to introduce a licensed and effective vaccine because it wanted to
use a locally produced or cheaper vaccine, the panel concluded that a placebo-controlled trial might be justified—a view that would be
likely to be challenged by some ethics committees.
Can some of the dilemmas associated with use of a placebo be avoided through adoption of an alternative approach? One option is
replacement of the placebo with a control vaccine, thus ensuring that all participants in the trial obtain some benefit. If this approach is
followed, the clinical features of the infections that the control and experimental vaccines are designed to prevent must not overlap and
inclusion of an adjuvant in the control vaccine, which could induce a non-specific immune response, should be avoided if possible. A
successful example of this approach is the use of a rabies vaccine as a control in a trial of a malaria vaccine. Another approach is
phased introduction of a new vaccine that allows comparison of vaccinated and control communities at the same point in time, an approach used successfully to assess a new, licensed serogroup A meningococcal conjugate
vaccine in Chad.
Consideration of the ethics of a placebo-controlled trial after licensure of an effective
vaccine will probably become a major issue in the next few years for development of
malaria vaccines. If the partially effective RTS,S/AS01 malaria vaccine is licensed, then will all the novel malaria vaccines under
development need to be compared with RTS,S/AS01, or will cheaper and faster placebo-controlled trials be allowed? Similar
situations could arise with increasing frequency with the development of improved second-generation and third-generation vaccines against other infections. The Expert Panel has had a valuable role in raising further debate about some of the important
ethics issues that trials of such vaccines will create.
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Nel 2012, nel corso di scavi per la costruzione di un parcheggio, a Leicester venne trovato uno
scheletro, successivamente attribuito al re Riccardo III: ecco un’interessante valutazione anatomo-patologica della sua scoliosi.
The scoliosis of Richard III, the last Plantagenet King of England:
diagnosis and clinical significance
The Lancet
Richard III was king of England from 1483 to 1485, after declaring his nephew, Edward V, illegitimate. On Aug 20, 1485, Richard was killed in battle with the rebel Lancastrian claimant Henry Tudor
at Bosworth. His body was carried back to Leicester and buried in the Greyfriars Minor Friary, where
it remained until its excavation in 2012, when it was seen to have a severe scoliosis. Famously,
Shakespeare described Richard III as “hunchbacked” in his eponymous play of 1593. There has
been considerable disagreement whether this “hunchback” was real or an invention of his enemies
after death, with political motivations. However, the chronicler John Rous wrote around 1490 that
Richard “was small of stature, with a short face and unequal shoulders, the right higher and the left
lower.” This description is compatible with the presence of a right-sided scoliosis.
We analysed the skeleton macroscopically for evidence of spinal curvature and related lesions.
From CT 3D reconstructions of each bone, we created polymer replicas and built a model of the
spine to recreate its alignment in life (figure).The apex of the right-sided thoracic curve noted at excavation was at vertebrae T8—T9. The Cobb angle, determined from vertical excavation photos,
was 75° from the upper border of T6 to the lower border of T11. Since this was measured supine,
whereas clinical angles are taken standing, we estimate the Cobb angle to have been in the range
70—90° during life. The curve was well balanced, with cervical and lumbar spines reasonably well
aligned (King Moe type 3). Abnormalities of individual vertebrae (eg, wedging of vertebral end plates, lateral angulation of
spinous processes, asymmetry of facet joints) were restricted to the thoracic region. The foramen magnum was normal in size
and shape. The 3D reconstruction closely matches the 2D images recorded at excavation, and shows the spiral nature of the
scoliosis. Determining the cause of Richard's scoliosis allows us to estimate the age at which it developed, and how it may have
affected him. Since the spinal ligaments are some of the last to decompose after death, and in this case had partly ossified, the
position of the vertebrae should show only minimum change from the time of burial, having been surrounded by soil. Such small
change is supported by the similarity to the reconstructed model, which relied on joint morphology to determine each joint position. The absence of structural spinal abnormalities, such as hemivertebrae and unilateral bars, makes congenital scoliosis improbable. Neuromuscular causes, such as cerebral palsy, are unlikely because
of the normal structure, muscle markings, and cortical thickness of the legs and
hips, compatible with a normal weight-bearing gait. Skeletal changes associated
with syndromes such as Marfan's (eg, high arched palate and tall stature) were
not present, and a normal foramen magnum makes a Chiari malformation
unlikely. The subtle nature of the changes in vertebral anatomy suggest onset in
the last few years of growth, which is compatible with adolescent onset idiopathic scoliosis, probably starting after 10 years of age.
The physical disfigurement from Richard's scoliosis was probably slight since he
had a well balanced curve. His trunk would have been short relative to the length
of his limbs, and his right shoulder a little higher than the left. However, a good
tailor and custom-made armour could have minimised the visual impact of this. A
curve of 70—90° would not have caused impaired exercise tolerance from reduced lung capacity, and we identified no evidence that Richard would have
walked with an overt limp, because the leg bones are symmetric and well
formed.
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The Lancet ha dedicato un intero numero all’ipertensione arteriosa, malattia che continua a rappresentare la prima causa di morte a livello
globale: ecco l’editoriale di introduzione.
Hypertension: an urgent need for global control and prevention
The Lancet
This week's issue is dedicated to hypertension—the biggest contributor to the global burden of disease (GBD) and to global mortality, according to 2010 data from the Institute for Health Metrics and
Evaluation. Hypertension is estimated to contribute to 9·4 million deaths each year worldwide. Ahead
of the joint meeting of the European Society of Hypertension and the International Society of Hypertension, to be held in Athens, Greece, June 13—16, we publish three research papers on hypertension. These three papers illustrate some of the important areas of uncertainty about treatment. Which
treatment should be used to maximise outcome and adherence? What is the life time risk of cardiovascular diseases at different levels of blood pressure at different ages and what is the implication for
treatment initiation? And has treatment coverage of hypertension improved over time? Thomas Giles
and colleagues show that a fixed-dose combination of nebivolol is an effective treatment option. Fixed
-dose combinations, it is hoped, will improve adherence in patients needing more than one drug and
might be better for control and avoidance of adverse events than higher-dose monotherapy. While evidence from single-pill combinations is welcome for future treatment simplification, it is disappointing that the recent guidelines from different societies and
committees are still inconsistent in their recommendations for first-line therapy and combinations for subgroups, as well as in the
target blood pressure for different age groups. The recommendations from the European Society of Hypertension and European
Society of Cardiology, issued in 2013, differ from those of the joint guideline by the American Society of Hypertension and the
International Society of Hypertension, and from those of a separate independent group, the Eighth Joint National Committee,
also published in 2013. A whole session at the Athens meeting will be dedicated to reviewing these guidelines in view of the apparently conflicting evidence. In the second research paper, Eleni Rapsomaniki and colleagues show that a patient aged 30
years with hypertension has a lifetime risk of cardiovascular disease of 63% and develops cardiovascular disease 5 years earlier
than someone with normal blood pressure. The third paper by Emanuela Falaschetti and coworkers shows that although hypertension control increased in England between 1994 and 2011, it was only achieved in 37% of patients in 2011. Clearly, a more
concerted effort and different approaches are needed urgently, not only in developed countries but also in low-income and middle-income countries where the burden of hypertension will increase rapidly with economic development, a shift to unhealthy
lifestyles, and demographic shifts.
The Centers for Disease Control and Prevention (CDC), together with the Pan American Health Organization, have embarked on
an interesting initiative: the Global Standardization of Hypertension Treatment Project, which might provide such a concerted
effort. Recognising that approaches to treatment for tuberculosis and HIV/AIDS could be translated into strategies to combat
hypertension—by identifying a core set of cheap and effective medications, standardised treatment protocols, and agreeing key
elements of care delivery at national level—the project focuses on hypertension control in the Americas. As Sonia Angell, the
CDCs Center for Global Health Senior Advisor for Noncommunicable Diseases, told The Lancet, an additional long-term goal is a
dialogue with other regions.
Global prevention efforts urgently need to be accelerated. Published online on May 29, the GBD 2013 estimates for overweight
and obesity—recognised as important risk factors for hypertension and the reason why even children and adolescents are now
hypertensive—are alarming. Worldwide, 36·9% of men and 38% of women are overweight or obese. Although the increase has
slowed somewhat since 2006 in developed countries for adults, there are no decreases and no national success stories to report.
The prevalence in children has increased in both developed and developing countries.
The American Society of Hypertension no longer regards hypertension as a single disease entity and recognises it “as part of a
bigger disease conglomerate almost always accompanied by obesity, diabetes, kidney disease or many other co-existing problems involving lifestyle”. Prevention efforts for hypertension need to start by tackling nutrition and diet at an early age at the
global level. Salt-reduction strategies are extremely important. But the context for any intervention strategy to prevent or treat
hypertension must be adoption of a healthy food environment. We need to hear stronger advocacy for this broader approach
from physicians.
Anno VIII numero 45
Pagina 18
Il problema della frode in ricerca è vasto, ma se ne parla poco: alcune stime dicono che circa il 4 per mille delle pubblicazioni
contiene dati non veri oppure manipolati. Ecco un commento di The Lancet ad un recente episodio denunciato dalla rivista Nature.
Retractions: the lessons for research institutions
The Lancet
Some weeks ago Nature retracted two papers that attracted much excitement but also incredulity almost immediately after publication in January this year. Researchers based at the RIKEN research centre, Kobe, Japan, in collaboration with colleagues
from the USA claimed to have shown a much easier way to transform adult cells into pluripotent stem cells, a technique that became known as stimulus-triggered acquisition of pluripotency. A subsequent investigation by RIKEN concluded inadequacies in
data management, oversight, and record-keeping, and found one researcher guilty of misconduct. What are the lessons of such
cases?
Editors at Nature undertook their own investigation into their peer review processes and concluded in an editorial that editors and
peer reviewers had taken the findings on trust and “could not have detected the problems that fatally undermined the papers”.
Nevertheless, they announced that they are reviewing their practices of screening for image manipulation. Editors and peer reviewers are rarely in a position to detect fraud and fabrication and yet have the important role to safeguard the scientific record
and ensure its validity. But so do institutions, including those that collaborate with other researchers. And institutions are in a
much better position to prevent such questionable research practices.
Especially in fast-moving and exciting fields, in which the pressure to be the first to arrive at breakthrough findings is high, institutions need to have their own safeguards in place during the planning and conducting of research. Risk management is rarely
regarded as important by institutions at the stage of research planning and conduct. And yet, their reputation will be severely
tarnished when retractions become necessary. RIKEN has announced a series of preventive measures, such as rewriting internal regulations and guidelines and enhancing support of young researchers. Such cases are rarely the consequence of an isolated researcher's wrongdoings. All institutions—not just those reacting to a case of misconduct—need to critically look at the
environment in which research is done. Transparency, positive and open support, and true scientific enquiry rather than a race to
innovation that cuts corners are the key to trust in research.
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Anno VIII numero 45
Pagina 19
Redacted policy on sharing drug trial data in Europe
The European Medicines Agency gets cold feet at the last minute
British Medical Journal
In early April, the drug company AbbVie dropped its lawsuit against the European Medicines Agency (EMA). This lawsuit, along
with another case mounted by InterMune, delayed the agency’s plans to release previously hidden clinical trial data about drugs
considered for marketing authorisation.
It also posed such a threat to public health that The BMJ and BMA were jointly granted permission to intervene at the General
Court of the European Union. AbbVie withdrew its case after the agency agreed to allow redaction of some clinical trial information deemed to be commercially sensitive. Now, shortly before the EMA’s policy is to be set in stone, we know the extent of that
compromise.
Documents shared with participants at a recent EMA workshop suggest that the agency is backtracking both on its principle of
public access to clinical trial data “in an analysable format” and its assertion that “in general, clinical trial data cannot be considered commercially confidential information (CCI)” because “the interests of public health outweigh considerations of
CCI.” Instead, clinical study reports (CSRs) and other detailed information will be available only to registered users, and only
through “controlled access” and in a “view on screen only” mode. Furthermore, some information—even details of study designs,
statistical analyses, and study results—could be redacted if study sponsors deem it to be commercially confidential.
The agency’s management board met on 12 June to finalise the policy. The authors of the first ever Cochrane reviews using
clinical study reports are aghast. They could not have properly reviewed and cross checked the thousands of pages from Roche
and GlaxoSmithKline if those companies had imposed the conditions that the EMA is now proposing (“the User is not permitted
to download, save, edit, photograph print, distribute or transfer the Information”). Nor could these Cochrane reviewers have deposited the full clinical study reports in the public Dryad repository for others to scrutinise and reanalyse. In a BMJ rapid response, Beate Wieseler and colleagues from the German Institute for Quality and Efficiency in Health Care warn that “data we
cannot work with are still hidden—even if we see them on a screen” and are worried that CSR redaction will scupper comprehensive health technology assessment.
The European ombudsman, Emily O’Reilly, wrote on 13 May to the EMA questioning the legal basis of the revised policy. She
wanted to know how it squares with the fundamental right of public access to EU documents, with no requirement to give reasons or to explain subsequent use of the information. In reply, the EMA’s executive director, Guido Rasi, rebutted that concern,
but conceded that the revised access policy was deemed a reasonable compromise among all the interested parties. He also
said that it was in line with “the commission’s clear message that we would also have to assure compliance with national and
international obligations including but not limited to the TRIPS [Trade Related Aspects of Intellectual Property Rights] agreements and copyright laws.”
That sounds pretty final. It’s important to remember, however, that, despite setbacks, great strides have been made in the past
three years towards clinical trial transparency. Even with this watered down policy, the EMA will be making visible—probably
from next year—vast quantities of new regulatory information submitted by study sponsors about randomised controlled trials of
drugs, including overviews, summaries, clinical study reports, and anonymised patient level data. It will also provide information
on “other types of interventional or observational clinical research methodologies, such as large simple trials, cohort studies,
case control studies, and registry data.” And, from 2016, there will be a European clinical trials registry that will give summary
results plus a lay summary within one year of study completion and, where available, CSRs (with redactions, perhaps).
Yet a great deal of information on the benefits and harms of drugs in current use remains hidden from policymakers, clinicians,
and patients. If the new European policies for “proactive” disclosure close the EMA window that has been allowing ad hoc
“retroactive” access to older CSRs and data, we will all be even more in the dark when making decisions about current treatments. That is why AllTrials continues to campaign for all clinical trials to be registered and all results reported. The research,
advocacy, haggling, and politics must go on.
RISPOLVERIAMO LA LINGUA INGLESE:
nel testo del BMJ ci sono alcune parole poco comuni, vediamone il significato.
Aghast = atterrito, esterrefatto;
To scupper = affondare deliberatamente, mettere nei guai;
Haggling = mercanteggiamento.
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An Italian initiative to prevent corruption in health and social care
British Medical Journal
Country profiles from the watchdog Transparency International show a high level of citizen reported corruption in Italy.1 The problem is associated with the activity of criminal organisations, such as the Mafia, N’drangheta, and Camorra, which originated in the south of the country but
are now active across the whole nation. As in other countries, healthcare is particularly affected,2 as the recent shocking corruption scandal
related to Expo 2014 has shown. A new law was enacted in December 2012 (190/2012), which demands that central and local government
must prevent corruption. Unfortunately, this law is mostly applied bureaucratically.
For this reason, we have launched a national initiative, called Illuminiamo la Salute (Illuminate Health;www.illuminiamolasalute.it), against
corruption in health and social care in Italy, which is sustained by citizen associations working for integrity and transparency. We highlighted
two main risk factors for corruption: conflicts of interest and asymmetric information. The Italian health service has a good reputation owing to
high quality medical care and low healthcare expenditure. Nevertheless, the campaign aims to improve the health service by reducing the
negative impact of corruption on people’s wellbeing and focusing on positive behaviours that can prevent corruption.
The initiative also aims to train medical students in matters related to integrity and transparency, because they will have a key role in fighting
corruption in the future. Professional standards of conduct must be introduced early in the health curriculum. For professionals working in the
health service, rules similar to those of the US Sunshine Act should be introduced to enable the Italian healthcare system to be more accountable. Participation, through an active presence in the social media, will also play a crucial part.
References
1.Transparency International. Corruption by country/territory. Italy. www.transparency.org/country#ITA.
2.Jain A, Nundy S, Abbasi K. Corruption: medicine’s dirty open secret. BMJ 2014;348:g4184. (25 June)
Achieving millennium goals is crucial to global development
beyond 2015, says UN chief
British Medical Journal
The secretary general of the United Nations, Ban Ki-moon, has called for a final push towards achieving the millennium development goals
(MDGs). He said that, after the deadline for the goals passes next year, there must be a strong and ambitious successor blueprint that will
“leave no one behind.” A major focus of the new agenda will be on limiting climate change and tackling inequality in rich and poor countries,
he said. A new report on progress towards the eight MDGs set in 2000 showed that many targets had already been met, such as halving extreme poverty, halving the proportion of people without access to drinking water, and ensuring that as many girls as boys enrol in primary
school. On the basis of current trends, the world will also achieve the targets on malaria and tuberculosis and on halving the proportion of
people affected by hunger.
The Millennium Development Goals Report 2014 collected official statistics from 186 countries, up from 102 in 2004. It found that some targets, such as reducing child and maternal mortality and increasing access to sanitation, were “slipping away” from achievement by 2015. Almost 300ௗ000 women worldwide had died in 2013 from causes related to pregnancy and childbirth, the report said, and more needed to be
done to prevent diarrhoea and pneumonia, the main killers in children aged under 5. And although the proportion of children who were stunted
had fallen from 40% in 1990 to 25% in 2012, 162 million young children still experienced preventable chronic undernutrition. The report called
on all stakeholders to focus and intensify efforts on the areas where advances had been too slow or not reached at all. Ban said, “We know
that achievements have been uneven between goals, among and within regions and countries, and between population groups. For the most
marginalised and vulnerable in society, social exclusion and discrimination are among the greatest obstacles to progress.” He said that these
imbalances needed to be dealt with through bolder and more focused interventions to achieve key targets on childbirth, maternal mortality,
universal education, and environmental sustainability.
“Our efforts to achieve the MDGs are critical to building a solid foundation for development beyond 2015. At the same time, we must aim for a
strong successor framework to attend to unfinished business and address areas not covered by the eight MDGs,” he said. “Tackling growing
inequality, in rich and poor countries alike, has become a defining challenge of our times. Our post-2015 objective must be to leave no one
behind. Managing the environment had also become increasingly critical to sustainable economic and social development, said Ban. “In particular, we must urgently act to limit global temperature rise and strengthen resilience to climate impacts. We all share the responsibility of
promoting equitable sustainable development. We must act together and intensify our efforts,” he said. He emphasised that the international
community had more tools at its disposal than at the turn of the millennium—the expanding reach of technology, the deepening of partnerships, and a growing understanding of how to achieve results. “We have an opportunity to apply new approaches to accelerate progress and
pave the way for a more ambitious, inclusive and universal development framework,” he said.
Ban added that by the end of this year he would produce a report outlining a broad vision of issues that should be on the development agenda
to support countries in their negotiations leading up to a summit in September 2015.
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Pagina 21
The World Health Organization: no game of thrones
British Medical Journal
Have you heard of the World Health Assembly? Do you have any idea of its purpose or any sense of its effectiveness? Even
people who have attended the annual meeting of the 194 member states of the World Health Organization might struggle to answer the second of those questions. The arena at the Palais de Nations in Geneva, where the assembly is held, is designed for
important decisions about international health, such as how to respond to the threat of Middle East respiratory syndrome coronavirus or the prioritisation of rapid diagnostic tests for malaria. Politicians, lobbyists, bureaucrats, technocrats, business people,
and interpreters—mostly the rulers in the world of international health and a few of the ruled—gather to network, promote agendas, debate, and lunch in the hope of inching us closer to a healthier world. The World Health Assembly is Game of Thrones with
smartphones for swords and no murders in the great hall.
Deaths may occur elsewhere, especially in poorer countries, because of the decisions taken here, although deaths are more
likely to occur because not enough decisions are taken. The assembly has become a marketplace and a talking shop, confused
in purpose between technical meeting and political gathering. Ilona Kickbusch and Mathias Bonk argue that health is a political
choice and that the World Health Assembly is at heart a political, not a technical, meeting and that it should behave politically and
act decisively to ensure that it has an impact. Herein lies the dilemma for WHO, which is more comfortable being a technical organisation and whose political forays can create bigger problems than they solve. This conflict in purpose helps explain the failure of the World Health Assembly to have an impact and might lead you to question WHO’s ability to transform the assembly in
the way our editorialists recommend.
WHO is struggling in other ways. Its core budget has atrophied, explain Sridhar and colleagues, and the slack is being taken up
by powerful stakeholders. The Bill and Melinda Gates Foundation and the US and UK governments were responsible for 80% of
WHO’s total budget in 2013 but also seek control over how the funds are spent. A desire to interfere in disbursements is understandable: corruption in healthcare, for example, is a major concern for donors. But this interference undermines WHO’s role,
and poorer countries then worry that WHO is an agent for rich nations with political agendas—the powers behind the throne of
international health. Some commentators conclude that these failings question WHO’s very existence. Sridhar and colleagues
instead argue that the solution is to fix WHO’s financial problems to ensure its independence and neutrality, as it is the only international agency that can tackle the threats to health security across the world.
Perhaps WHO is a victim of the rise of the medical-industrial complex, described in 1977 by Arnold Relman, then editor of
the New England Journal of Medicine, to signify the intrusion of investor owned businesses in the health system. Problematic
funding and ineffective governance are serious threats to any organisation. They are increasingly a life or death issue for WHO,
and they require resolution. There should be no thrones. This is no game.
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Anno VIII numero 45
Pagina 22
Pubblichiamo una presa di posizione del Presidente CIPOMO sui farmaci classificati come Cnn (non è la TV statunitense, bensì
la nuova abbreviazione di “ farmaci in fascia C con prezzo non negoziato”)
Farmaci in fascia Cnn: a che gioco giochiamo?
La questione dei farmaci in fascia Cnn è per alcuni versi emblematica delle difficoltà strutturali del nostro Paese.
Proviamo a rivederne i passaggi essenziali:
x I farmaci oncologici innovativi nel periodo 2005-2011 sono stati disponibili per il SSN molto spesso con ritardo
rispetto ai principali Paesi dell'Unione Europea. I tempi occorrenti ad AIFA per le procedure di valutazione e definizione delle modalità di rimborso sono in media di 6 mesi ma talora più lunghi, oltre l'anno.
x Nel 2012 il Ministero (con decreto 158/2012 convertito in legge 189/2012) classifica i farmaci approvati con procedura centralizzata (EMA) in classe "C non negoziata (Cnn)" con immediato accesso al mercato.
x Da quel momento le aziende ospedaliere o sanitarie possono teoricamente acquistarlo, contrattando il prezzo
direttamente con le aziende produttrici, senza beneficiare dell'intervento che compete ad AIFA.
x Di fatto si generano situazioni che confliggono con il dettato costituzionale: aziende ospedaliere che acquistano
i farmaci in fascia Cnn e altre che non li acquistano (perché non possono permetterselo); regioni che hanno adottato
provvedimenti in merito e altre che non si sono espresse. Non sappiamo se vi siano anche pazienti che abbiano
pagato di tasca propria trattamenti antitumorali approvati da EMA, mentre altri cittadini venivano trattati a spese della propria regione.
x Questo "percorso" potrebbe poi generare comportamenti opportunistici tra le aziende del farmaco per un effetto
paradossale dell'articolo 15 di un altro decreto ( 95/2012) relativo ai tetti della spesa ospedaliera.
x Nell'agosto 2013, con il "Decreto del fare" il Governo stabiliva in 100 giorni il tempo entro il quale AIFA doveva
completare le procedure di valutazione, ma questa iniziativa si è rivelata velleitaria: i tempi occorrenti restano superiori.
La vicenda conferma l'aforisma di Ennio Flaiano: "In Italia la linea più breve che congiunge due punti è un arabesco". Tutti questi passaggi (e nella sintesi ne mancano alcuni) si devono al fatto che non siamo in grado di affrontare il punto: quanto possiamo permetterci di pagare e per quale beneficio clinico? L'articolo 23 del Patto per la Salute, tra Ministero e Conferenza delle Regioni, appena diffuso, richiama correttamente questo tema, e una cascata di
articoli scientifici indicano chiaramente la strada da percorrere. Chi ha il dovere di fare il primo passo?
L'ESTAV (Ente per i Servizi Tecnico-Amministrativi di Area Vasta della Toscana) ha fatto un'interessante simulazione sui farmaci in classe Cnn oncologici con una proposta di "governance value-based" che ci sentiamo di condividere e rilanciare: le autorità politiche e le istituzioni di governo indichino il valore soglia del rapporto costo/ efficacia per
mese (o anno) di vita guadagnato che il nostro Paese può sostenere. Gli organismi tecnici (assieme alle associazioni dei professionisti e alle società scientifiche) definiscano il beneficio clinico incrementale che un certo farmaco determina. Nella simulazione fatta da ESTAV vi sono delle conferme e delle sorprese: di certo tutto sarebbe più trasparente e comprensibile, per i cittadini (pazienti e non) e per i professionisti. Sarebbe molto utile rivedere (con criteri aggiornati) anche le autorizzazioni e negoziazioni di farmaci oncologici innovativi fatte nel decennio che abbiamo alle spalle, facendo leva sulla letteratura nel frattempo prodotta e, se possibile, anche sulle migliaia di dati che
centinaia di oncologi ogni giorno inseriscono nella banca dati AIFA, senza che questo abbia prodotto alcuna semplificazione nelle vecchie indicazioni.
AIOM e CIPOMO hanno rivolto un nuovo appello al ministro Lorenzin perché la questione sia affrontata basandosi
sul "principio di realtà". Siamo consapevoli della difficile sostenibilità dei costi in oncologia; abbiamo per tempo indicato il problema e possibili soluzioni, dimostrando responsabilità e lungimiranza: nonostante le aperture di Agenas,
con cui collaboriamo positivamente, siamo rimasti in gran parte inascoltati. In conclusione CIPOMO ha piena consapevolezza della difficile sostenibilità dell'innovazione in oncologia: tutta la sua storia, passata e recente, documenta
un patrimonio di conoscenze e sensibilità che sarebbe interesse delle istituzioni consultare. Nella fascia Cnn ci sono
farmaci con rapporto costo beneficio molto diverso, ma l'attuale incertezza genera disparità che non corrisponde ai
principi alla base del Servizio Sanitario Nazionale. Chi ha la responsabilità decida quali sono i farmaci realmente
innovativi e qual è il rapporto costi benefici che il Paese può permettersi. Non è accettabile che pazienti e medici
siano lasciati soli in questa incertezza, con le poco etiche conseguenze che ne derivano in termini di accessibilità
alle cure.
Gianpiero Fasola
Anno VIII numero 45
Pagina 23
Consiglio Superiore di Sanità:
Lorenzin nomina i 30 nuovi componenti, quasi il 50% sono donne
Molte le novità che contraddistinguono il nuovo Consiglio Superiore di Sanità. Sui 30 membri di
nomina del Ministro 14 sono donne. Nel precedente Consiglio le donne erano 3 su 40 membri,
vale a dire il 7,5%, adesso sfiorano il 50%. Sei membri su dieci sono di nuova nomina. E il numero dei componenti si contrae del 25%: 10 in meno. Lorenzin: "Una nuova composizione più snella".
Ecco la composizione del Consiglio Superiore di Sanità:
1) Maria Pia AMATO, Professore associato in Neurologia- Università degli studi di Firenze
2) Rocco BELLANTONE, Preside della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Cattolica del Sacro
Cuore di Roma
3) Placido BRAMANTI, Direttore scientifico IRCCS Centro Neurolesi “Bonino Pulejo” di Messina
4) Adelfio Elio CARDINALE, Professore emerito di Radiologia presso l’Università degli Studi di Palermo
5) Luciano CAVALLO, Direttore della Clinica Pediatrica “B. Trambusti” dell’Università degli Studi di Bari
6) Anna CLERICO, Responsabile Uoc di Oncoematologia Pediatrica del Policlinico Umberto I di Roma
7) Antonio COLOMBO, Primario Emodinamica e Cardiologia Interventistica, Ospedale S. Raffaele di Milano
8) Bruno DALLA PICCOLA, Direttore scientifico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma
9) Ornella DELLA CASA ALBERIGHI, Dirigente medico presso la Direzione scientifica dell’Istituto “G. Gaslini”
di Genova
10) Elisabetta DEJANA, Responsabile del programma di Angiogenesi presso l’IFOM- Istituto di Oncologia Molecolare di Milano
11)Gabriella FABBROCINI, Professore associato di malattie veneree e cutanee - Università degli Studi di Napoli Federico II
12) Napoleone FERRARA, Distinguished Professor of Pathology, University of California, San Diego
13) Silvio GARATTINI, Direttore dell’Istituto di ricerche farmacologiche “Mario Negri”, Milano
14) Adriana IANIERI, Professore ordinario in Ispezione e Igiene degli alimenti di origine animale presso la Facoltà di Medicina Veterinaria dell’Università degli Studi di Parma
15) Andrea LENZI, Direttore della Sezione di Fisiopatologia Medica ed Endocrinologia del Dipartimento Medicina Sperimentale presso la “Sapienza” Università di Roma
16) Antonio MANTOVANI, Direttore Scientifico dell’Istituto “Humanitas” di Milano
17) Mauro MARCHIONNI, Professore emerito di Ginecologia e Ostetricia presso l’Università degli Studi di Firenze
18) Giuseppe NOVELLI, Preside della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Roma “Tor Vergata”
19) Anna Teresa PALAMARA, Professore ordinario di Microbiologia presso la Facoltà di Farmacia e Medicina
- “Sapienza” Università di Roma
20) Gloria PELIZZO, Direttore della SC Chirurgia Pediatrica, Dipartimento Materno - Infantile, Policlinico S.
Matteo di Pavia
21) Eleonora PORCU, Responsabile Centro Sterilità Procreazione Medica Assistita presso l’Università di Bologna
22) Manuela RONCELLA, Direttore del Centro Clinico di Senologia Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana
23)Anna SAPINO, Direttore della Struttura Complessa di Anatomia Patologica e Citologica da Screening presso A.O.U Città della Salute e della Scienza di Torino
24) Giovanni SCAMBIA, Direttore del Dipartimento per la Tutela della Salute della Donna, della Vita nascente,
del Bambino e dell’Adolescente presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore
25) Giuseppe SEGRETO, Presidente della società medico-chirurgica Eracleo-Selinuntina
26) Roberta SILIQUINI, Direttore della Scuola di Specializzazione in Igiene e Medicina Preventiva
dell’Università di Torino
27) Mario STIRPE, Presidente IRCCS “Fondazione G.B. Bietti” di Roma per lo studio e la ricerca in Oftalmologia
28) Marcella TROMBETTA, Direttore dei Laboratori di Chimica per l’Ingegneria e di Ingegneria Tissutale del
CIR di Roma
29) Raffaele TUCCILLO, Referendario del TAR Calabria, sede di Catanzaro
30) Vittorina ZAGONEL, Direttore del Dipartimento di Oncologia Clinica Sperimentale, IRCSS, Padova
Anno VIII numero 45
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Verso la fine degli anni ’90, Corrado Gallo Stampino ed il sottoscritto ci appassionammo ad una grave vicenda della seconda
guerra mondiale, perlatro poco nota: il disastro di Bari. Il 2 dicembre 1943 un notevole numero di navi alleate era presente nel
porto di Bari, a sostegno delle operazioni di sbarco pianificate in Sicilia e nel sud Italia. In una di queste navi, il cargo John Harvey, erano stivate oltre 100 tonnellate di bombe all’iprite, il gas nervino che fece la prima comparsa nella prima guerra mondiale,
nel tremendo bombardamento di Ypres, e che era stato bandito per i suoi effetti devastanti. Un attacco aereo tedesco causò
gravissimi danni, descritti come la peggior perdita di navi alleate dopo Pearl Harbour. Il cargo John Harvey venne colpito, bruciò
per ore diffondendo il suo carico mortale nell’atmosfera di Bari, ed infine affondò. Il resto della storia lo potete leggere nel libro “Il
disastro di Bari”, ed anche nell’articolo che Corrado ed io scrivemmo, e che inviammo alla rivista Lancet oncology, che in quegli
anni era stata appena lanciata. Il lavoro venne bocciato: ritengo che lo fu per motivi politici. Mai la perfida Albione avrebbe dato
voce ad un lavoro, che denunciava le gravi scorrettezze di cui si era resa colpevole!
WAR ON CANCER !
“The origin of modern chemotherapy”
Domenico Criscuolo and Corrado Gallo Stampino
Fig.1 : The medical report concerning the disaster which
occurred in Bari Harbour in 1943.
The toxic effects of yperite gas on lymphoid tissue, observed during one of the most important chemical disasters of the World War Two, laid the foundation for the development of modern anti-tumor chemotherapy.
“Over 600 mustard gas casualties occurred following the release of mustard gas in Bari Harbour on December 2, 1943…”
Thus began the medical report concerning the disaster in Bari
written by Colonel Steward Alexander (Figure 1), consultant in
Chemical Warfare Medicine of the Allied Forces at the end of
World War Two. On December 2, 1943 a German air strike
caused the destruction of an entire allied convoy in Bari Harbour, where supplies and large quantities of weapons for the
Anglo-American military operations poured in. It lasted only
about twenty minutes, but the raid was especially violent. The
report speaks of 16 ships sunk and 4 very seriously damaged.
One of these was the John Harvey (Figure 2) and its bombing
was responsible for one of the most serious disaster caused by
chemical weapons during the World War Two. The ship was
loaded with about 100 tons of yperite bombs, a highly lethal
gas. The explosion produced a toxic cloud whose odor was
very similar to that of garlic, according to the reports at the
time, and which stayed in the area for several days. Furthermore, the yperite, mixed with naphtha and oil, created a slick
on the surface of the water.
The news of those days reported the event without ever mentioning the nature of the explosion. G. B. Infiel, in his essay
Disaster in Bari, sustains that sir W. Churchill himself gave
order that no mention was to be made of the presence of
yperite on the allied ships and to attribute all deaths from burns
as consequences of enemy action.
Immediately after the explosion hospitals were filled with
hundreds of wounded who came into contact with the dense
cloud of smoke formed by the gas mixed with naphtha.
Twenty-four hours later the first deaths occurred, which
alarmed the doctors and lead them to their initial suspicions
about the cause of the events. The first patients, who presented extensive burns of various degrees and hypovolemia,
progressively became more complicated with damages to the
Fig.2 : The ship John Harvey on fire in
the Bari harbour
(Continua a pagina 25)
Anno VIII numero 45
(Continua da pagina 24)
Pagina 25
published in Science.
respiratory tract caused by the inhalation of gas vapors, while
cellular alterations in the kidneys and liver were reported on
unknown origin.
The intervention of a chemical consultant, Colonel Alexander,
sent by the American Headquarters, ascertained the nature of
the agent which was causing hundreds of victims. The rigorous
military censorship of the time blocked the spread of the news
regarding the consequences of the bombing, and not even the
Italian civil and health authorities were informed. In his final
report Alexander writes that 617 soldiers were exposed to the
yperite gas and that 83 died following complications.
A very important issue was the documented aplasia of the
bone marrow, and especially of the lymphoid tissue. This observation shortly lead to a brilliant discovery. A few decades
earlier, in 1919, E. B. Krumbhaar, a researcher at the University of Pennsylvania, reported in The Journal of Medical Research the effects produced from exposure to military gases.
Yperite was widely used during World War One, especially in
Ypres, Belgium (the city which gave the name to the gas). In
this publication there were interesting observations concerning
the alterations of the lymphoid and hemapoietic tissues. Even
though the same type of alterations which were observed following the bombing in Bari were noted, at that time there were
no investigations about the potential activities of nitrogenous
mustard gases – the class which yperite belongs to - for therapeutic purposes. In fact, the theory was to attribute an exclusively vesicatory role to these agents, due to the release of
hydrochloric acid inside the cell, and without investigating their
systemic role.
With the event of World War Two – especially after the episode in Bari – scientific research realized the therapeutic potential of nitrogenous mustard gases in the regression of tumor
tissue, especially the lymphoid tissue.
In 1946 the article “The Biological Actions and Therapeutic
Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides” was
(Il bombardiere Tedesco Junkers Ju 88)
Fig.3 : Histologic sections of bone marrow in which cellular
alterations caused by exposure to yperite gas can be observed.
Major Alfred Gilman and Lieutenant Frederick Philips of the
Medical-Section Division of Pharmacology of the Military Arsenal (Edgwood, Maryland) describe the biological effects and
therapeutic applications of chloroethyls and sulphides, compounds initially studied as chemical weapons. The marked
effect of nitrogenous mustard gases on lymphoid tissue, together with their action on cells in active proliferation,
prompted further investigation on the effects of these compounds, and suggesting their therapeutic use in the treatment
of neoplasms (Figure 3). The initial experiments carried out on
xenotransplanted lymphosarcomas demonstrated that the tumor mass was rapidly reduced, but that the dosage used often directly
caused the death of the animal. Bypassing
obstacles of purely chemical nature and utilizing chloride salts of nitrogenous mustard gas, it
was possible to administer by parental route
what would become the first reference drug for
treating tumors. One of the first clinical trials,
made to evaluate the efficacy of nitrogenous
mustard gas in oncology, was conducted on a
group of six patients affected by various neoplasms in terminal phase. The most marked
effects, including the disappearance of symptoms and a reduction of lymphadenopathy,
hepatomegaly and splenomegaly, were found
in patients affected by Hodgkin’s disease in
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which objective remissions
followed radiation therapy.
The treatment was repeated
at intervals varying from one
to eight months. On the contrary, less encouraging results were observed in cases
of lymphosarcoma and leukemias. The preliminary
evaluations conducted on a
small number patients were
considered of interest and in
1946 – the year of the publication of the article by Gilman and Philips – there were
already 150 cancer patients
treated with nitrogenous
mustard gas.
Marked side effects, such as
nausea, vomiting, neutrocytopenia, anemia and thrombocytopenia, complicated the first administrations of the drug.
It has only recently been possible to correct these adverse
reactions by the use of growth factors and the introduction of
antiemetic drugs.
(Cargo simile alla John Harvey)
Since World War Two a lot of progress has been made in
the discovery and development of anticancer drugs. Sometimes, however, scientific research takes advantage of discoveries that occur by serendipity. In this event the wartime development of a dreadful weapon, together with the clever observations of some physicians, turned into the basis for modern
anti-tumor chemotherapy.
Nota: a chi fosse interessato ad approfondire questa vicenda, segnalo che Rai3,
il giorno 29 agosto 2014, nella trasmissione “La grande storia” curata da Paolo
Mieli e Fabio Toncelli, ha trasmesso un ben documentato servizio sulla vicenda
del disastro di Bari, ponendo peraltro molta enfasi sui ripetuti inviti al segreto
raccomandati dallo stesso W. Churchill, nonostante accorate richieste di chiarimenti che provenivano dai sanitari che avevano in cura i pazienti esposti al gas.
Il motivo era molto semplice: la Gran Bretagna aveva proposto, nel 1922, una
mozione presso la Società delle Nazioni, che proibiva l’uso di bombe al gas.
Quindi sarebbe stato molto imbarazzante per W. Churchill spiegare la presenza
di 100 tonnellate di gas nelle bombe, presso il porto di Bari.
AGGIORNA I TUOI DATI
NELLA BANCA DATI SOCI SSFA
Scarica la scheda aggiornamenti dati SOCIO dal sito www.ssfa.it ed
inviala in segreteria.
Grazie della collaborazione.
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Nuovo corso di perfezionamento su “Contraffazione e Salute” promosso
dalla Università Cattolica di Roma, dal Ministero della Salute e da SSFA
La proficua collaborazione tra SSFA ed
Università Cattolica di Roma, realizzatasi con il successo dei due master di II
livello “Sviluppo preclinico e clinico del
farmaco: aspetti tecnico-scientifici, regolatori ed etici” e “ Sistemi di qualità: GXP
& ISO”, continua con l’avvio della prima
edizione del corso di perfezionamento in
“Contraffazione e Salute”, nell’anno
accademico 2014/15. Il corso, con il
contributo fattivo del Ministero della Salute, nasce dall’esigenza di approfondire
le conoscenze e le problematiche legate
alla “contraffazione” come fenomeno
internazionale capace di ostacolare da
un lato la crescita e la competizione delle imprese e dall’altro di pregiudicare la
sicurezza e la salute dei consumatori,
nonché vanificare gli investimenti delle
imprese ed incrementare l’illegalità. La
presenza di docenti appartenenti alle
Istituzioni (Università, Ministero della
Salute, Istituto Superiore di Sanità, Agenzia Italiana del Farmaco, Ministero
dello Sviluppo Economico) ed a diverse
realtà aziendali (industrie farmaceutiche,
Istituto di
Farmacologia
In collaborazione con:
Ministero della Salute
SOCIETÀ DI SCIENZE
FARMACOLOGICHE
APPLICATE
SOCIETY FOR APPLIED
PHARMACOLOGICAL SCIENCES
Direttore del Corso
Prof. Giuseppe Tringali
Dr. Giuseppe Tringali, nato nel 1963 e laureato in
Farmacia, è Professore Aggregato in Farmacologia presso l’Università Cattolica di Roma. PhD in
neuroscienze con interesse nel campo della neuro
-immuno-endocrinologia, ha svolto anche attività
di ricerca presso il Salk Institute di San Diego
(California-USA). Vincitore del premio Pharmacological Research “Maurizio Soma” assegnato da
SIF. Reviewer per diverse riviste internazionali e
titolare di insegnamento presso molti corsi di laurea, scuole di specializzazione e master nelle
facoltà di medicina ed economia.
depositi di farmaci, ASL) permetterà di
fornire ai partecipanti le informazioni più
rilevanti e aggiornate, direttamente da
esperti impegnati “sul campo”, ognuno
per i propri settori di competenza. Il corso di perfezionamento, pertanto, rappresenta un’opportunità culturale per i responsabili dei depositi e delle aziende coinvolte
nella difesa dei
CORSO DI
propri prodotti o
PERFEZIONAMENTO
della
sicurezza
sanitaria dei pazienti, gli addetti
alla vigilanza nel
settore della contraffazione a livello
locale e nazionale,
i responsabili analitici pubblici e
privati
operanti
nel settore, nonché per tutte le
figure professionali
in possesso di
diploma di laurea
correlato al tema
della contraffazione. I candidati
ANNO ACCADEMICO
ammessi al corso,
previo colloquio e
2014 - 2015
valutazione
del
curriculum vitae, seguiranno un percorso
didattico-formativo, fondato su criteri
logici e sequenziali, che si svilupperà
attraverso
5
moduli
didattici
(contraffazione e rischio per la salute;
elementi fondamentali di conoscenza dei
prodotti medicinali e dei dispositivi medici; la contraffazione delle merci e la contraffazione dei prodotti ad impatto sulla
salute a duplice identità “merce e prodotto etico”: approfondimento, analisi e confronto; le strategie di gestione della contraffazione nel mondo ed in Italia; la contraffazione dei prodotti ad impatto sulla
salute) ciascuno di durata media variabile da 10 a 20 ore, per un totale di circa
80 ore. Le lezioni formali si terranno
durante due incontri una volta al mese (5
ore di lezione al venerdì pomeriggio e 5
ore il sabato mattina) e si svolgeranno
presso l’Università Cattolica del Sacro
Cuore di Roma. A conclusione del corso,
a coloro che avranno superato la valutazione finale per la verifica del livello formativo e di apprendimento raggiunto,
verrà rilasciato un attestato (art.6 della
legge nr. 341/1990). L’iscrizione al corso
scadrà il 3 novembre, mentre le lezioni
avranno inizio alla fine dello stesso mese, dopo la selezione dei candidati. Per
maggior informazioni, consultare il sito
internet dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma (roma.unicatt.it) nella
sezione “postgraduate” oppure contattare il Direttore del Corso, Prof. Giuseppe
Tringali ([email protected]).
Giuseppe Tringali
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Top 10 Clinical Trial Failures of 2013
Clinical trial failures can kill biopharma companies. While some larger firms can eventually recuperate from the loss of millions
invested in a drug that fails its trials, for many companies it can mean layoffs, buyouts, and even shutdowns—just look at TeGenero, a company that filed for insolvency in 2006 after its disastrous Phase I clinical trial of TGN1412 nearly killed its first human
subjects. The top 10 biopharma clinical trial failures of 2013 are listed below.
#10. Zaltrap (aflibercept)
Sponsor: Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals
Indication: Prostate cancer
Type of drug: Angiogenesis inhibitor
How it failed: Did not meet primary endpoint of improvement in overall survival following intravenous infusion as a first-line
treatment for metastatic androgen-independent prostate cancer in combination with docetaxel and prednisone, in VENICE Phase
III study.
#9. Torisel (temsirolimus)CCI-779)
Sponsor: Pfizer
Indication: First-line renal cell carcinoma in combination with Roche/Genentech’s Avastin (bevacizumab); Second-line renal cell
carcinoma following therapy with Pfizer's Sutent (sunitinib)
Type of drug: Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor
How it failed: Did not meet primary endpoint of superiority in extending PFS over Bayer’s Nexavar (sorafenib) in INTORSECT
Phase III trial (B1771003); while PFS was numerically higher in patients treated with temsirolimus, the difference was not statistically significant. Did not meet primary endpoint of superiority in extending PFS over bevacizumab plus interferon-alfa-2a, or IFNalpha-2a in INTORACT Phase III trial (B1771006).
#8. Solanezumab
Sponsor: Eli Lilly
Indication: Mild-to-moderate Alzheimer’s disease
Type of drug: Amyloid beta (Aß) antibody
How it failed: Did not meet both cognitive and functional primary endpoints in either of the two EXPEDITION Phase III trials. After pre-specified secondary subgroup analyses in patients with mild Alzheimer's disease showed a statistically significant reduction in cognitive decline, Lilly modified the statistical analysis plan for EXPEDITION2 to specify a single primary endpoint of cognition, but the revised primary endpoint did not achieve statistical significance. No statistically significant slowing of cognitive decline in patients with moderate Alzheimer's disease.
#7. Avastin (bevacizumab)
Sponsor: Roche (Genentech)
Indication: Triple-negative adjuvant breast cancer: a year of treatment in addition to chemotherapy following surgery
Type of drug: Angiogenesis inhibitor
How it failed: Did not show statistically significant improvement in invasive disease-free survival compared with patients treated
with chemotherapy alone, in BEATRICE Phase III trial. Final overall survival data are expected in 2013.
#6. Amigal (migalastat hydrochloride)
Sponsor: Amicus Therapeutics and GlaxoSmithKline
Indication: Fabry disease
Type of drug: Pharmacological chaperone
How it failed: Did not meet primary endpoint of analysis of 50% or greater reduction in kidney interstitial capillary GL-3 after six
months of treatment with amigal compared to placebo in Study 011 Phase III trial. While 13/32 (41%) amigal-treated patients showed 50% or greater reduction versus 9/32 (28%) in the placebo group, the difference did not achieve statistical significance.
#5. Pomaglumetad methionil (mGlu2/3)
Sponsor: Eli Lilly
Indication: Acute exacerbation of schizophrenia
Type of drug: Metabotropic glutamate 2/3 (mGlu 2/3) receptor agonist
How it failed: Independent futility analysis concluded H8Y-MC-HBBN, the second of Lilly's two pivotal Phase III studies, was
unlikely to be positive in its primary efficacy endpoint if enrolled to completion. The first Phase III trial, H8Y-MC-HBBM, did not
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show superiority to placebo in either the overall or predefined genetic subpopulation (based on the Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) at the two doses investigated (40 mg and 80 mg BID). Also unsuccessful was the HBCO Phase II study,
which investigated Pomaglumetad methionil as an adjunctive treatment with atypical antipsychotics, did not meet its primary endpoint.
#4. TC-5214 (Mecamylamine)
Sponsor: AstraZeneca and Targacept
Indication: Adjunct therapy to an antidepressant in patients with major depressive disorder who did not respond adequately to
initial antidepressant treatment
Type of drug: Neuronal nicotine receptor antagonist
How it failed: Did not meet the primary endpoint of change on the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) total
score after eight weeks of adjunct treatment with TC-5214 as compared to placebo in the RENAISSANCE 4 and RENAISSANCE
5 Phase III studies.
#3. Dalcetrapib (JTT-705)
Sponsor: Roche
Indication: Stable coronary heart disease (CHD) following an acute coronary syndrome
Type of drug: Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor
How it failed: Failed to meet primary endpoint of lowering cardiovascular risk beyond level achieved with intensive statin
treatment, in dal-OUTCOMES Phase III trial, halted following results of second interim analysis.
#2. Bapineuzumab
Sponsor: Johnson & Johnson with Pfizer
Indication: Mild-to-moderate Alzheimer’s disease
Type of drug: Anti-beta-amyloid monoclonal antibody
How it failed: Failed to meet co-primary clinical endpoints of change in the Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive
subscale (ADAS-Cog), and the Disability Assessment for Dementia (DAD), in Phase III studies of patients who are not ApoE4
noncarriers (Study 301) and patients who are (Study 302), led by J&J’s Janssen Alzheimer Immunotherapy.
#1. BMS-986094 (formerly INX-189)
Sponsor: Bristol-Myers Squibb
Indication: Hepatitis C
Type of drug: Nucleotide polymerase (NS5B) inhibitor
How it failed: Drug administration in Phase IIb study suspended following the occurrence of heart failure in one patient who received the highest daily dose, 200 mg, in combination with BMS’ daclatasvir, another hepatitis C drug candidate.
A cura di Domenico Barone
IBIS Informatica, CRO impegnata da più di 25 anni nella progettazione e
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clinici, presenta:
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autoguidata di eCRF in
grado di raccogliere e
gestire i dati clinici.
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il successo degli studi
spontanei.
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THE EFFECT OF OBESITY ON ANTIBIOTIC TREATMENT FAILURE: A HISTORICAL COHORT STUDY
Longo C, Bartlett G, MacGibbon B, et al. Pharmacoepidemiol Drug Safety
Di 828 persone che hanno mostrato il fallimento del trattamento antibiotico, quasi il 64% era in sovrappeso o obeso. L’obesità è
risultata un predittore significativo del fallimento terapeutico.
RIASSUNTO
SCOPO. L'obesità, un importante problema di salute, è anche un fattore di rischio rilevante per le infezioni. Le evidenze dimostrano che l'eccesso di peso influenza la farmacocinetica degli antibiotici nel corpo, ma poco è stato fatto per scoprire se ciò
comporta il fallimento della terapia antibiotica (antibiotic treatment failure, ATF). L’ATF ha gravi effetti negativi sulla salute e può
aumentare la resistenza al trattamento. Dato che i pazienti obesi hanno spesso altri problemi di salute, è importante determinare
se l'eccesso di peso aumenti indipendentemente la probabilità di ATF.
METODI. I dati di 18.014 pazienti consenzienti, campionati casualmente dalle Santé Québec Health surveys (1992, 1998), sono
stati linkati con le banche dati sanitarie amministrative. I pazienti, nelle tre categorie di normopeso, sovrappeso e obesità, avevano età compresa tra 20 e 79 anni e avevano ricevuto almeno un ciclo di terapia antibiotica dalla data della survey fino a dicembre 2005. L’ATF è stata definita come eventuali prescrizioni di antibiotici aggiuntivi o ricoveri per infezioni entro i 30 giorni
dall’inizio della terapia. E’ stata utilizzata la regressione logistica per valutare l'impatto del peso in eccesso sulla ATF dopo aggiustamento per caratteristiche del paziente, comorbilità, storia di uso di antibiotici, resistenza agli antibiotici e stagione influenzale.
RISULTATI. Del campione finale (n=6179), il 39,0% era in sovrappeso e il 21,4% era obeso. Gli antibiotici più frequentemente
prescritti erano amoxicillina (16,0%), ciprofloxacina (9,2%), fenossimetilpenicillina (8,8%), trimetroprim/sulfametossazolo (8,6%)
e claritromicina (8,5%). L’ATF si è verificata in 828 (13,4%) dei 6179 pazienti dello studio. L'obesità è risultato un predittore significativo di ATF (OR aggiustato 1,26; IC 95% 1,03-1,52).
CONCLUSIONE. L'obesità è un fattore di rischio significativo per l'ATF, e questa associazione può essere dovuta alla corrente
strategia di dosaggio che non differenzia per peso, e ciò merita ulteriori indagini.
A cura di Raimondo Russo
VigiBase reaches 8 million reports
The Uppsala Monitoring Centre has now entered 8 million adverse drug reaction (ADR) reports from countries contributing to the
WHO Global Individual Case Safety Report (ICSR) database, VigiBase. These reports represent the concerns of health professionals around the world about possible harm caused to their patients by medicines, as well as reports sent to national centres
from pharmaceutical companies and from patients themselves. All the countries that belong to the WHO Programme for International Drug Monitoring commit to monitor the safety of medicinal products in their own countries, but also to share their information within the Programme. The WHO Programme was set up in 1968 after the thalidomide disaster, in which an apparently safe
drug had caused foetal malformations in the babies of some mothers who had taken the drug during pregnancy. Research
shows that adverse drug reactions are often a significant cause of hospital admission, and many more patients suffer less serious adverse effects from medicines. International monitoring and reporting is one of the safety nets for capturing information
about the unexpected effects of medicines.
Reporting suspected adverse effects of medicinal drugs
Health professionals, pharmaceutical companies and patients report suspected adverse drug reactions and other problems related to the use of medicines to their national pharmacovigilance centre, which assesses them locally, and may take action in the
country. The reports are also forwarded to the Uppsala Monitoring Centre—UMC—(responsible for VigiBase) in Uppsala, Sweden. Through membership of the WHO Programme one country can know if similar problems are experienced elsewhere.
Using VigiBase
After they are processed and entered into VigiBase, the 8 million ADR reports are subject to further analysis. When there are a
number of reports of a suspected new adverse reaction to a particular drug this may be circulated among Programme members
as a ‘signal’ – a notice of a need for increased awareness of a possible hazard. This happens after preliminary evaluation and
expert review at the UMC, prior to detailed work being performed by individual national authorities.
A cura di Raimondo Russo
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NEWS ON CLINICAL TRIALS
CANCER
BIND Therapeutics, a clinical-stage company developing targeted and programmable therapeutics
called Accurins, announced that it has dosed the first patient in a Phase II trial to assess the safety
and efficacy of BIND-014, a PSMA-targeted Accurin containing docetaxel, as first-line therapy in patients with chemotherapy naïve metastatic castrate-resistant prostate cancer. While treatment options
for metastatic castrate-resistant prostate cancer have advanced in recent years, primarily due to an
increased understanding of androgen receptor biology, a significant unmet need remains for patients
who fail hormonal agents. A Phase I trial of BIND-014 established the safety profile and appropriate
Phase II dose, and the company is advancing BIND-014 in clinical development to further evaluate it as a potential treatment option for patients who are in need of more effective therapies. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is an attractive target in
patients with advanced prostate cancer. By delivering an established cytotoxic to this target, there is the potential to significantly
improve the therapeutic index and patient outcomes. This 40 patient, open label, single arm, multi-center study is designed to
determine the efficacy of BIND-014 as measured by progression-free survival in patients with chemotherapy-naïve metastatic
castrate-resistant prostate cancer. BIND-014 represents the first Accurin nanomedicine to reach the clinic from BIND's Medicinal
Nanoengineering platform. BIND-014 targets PSMA, a target expressed on prostate cancer cells and the blood vessels of many
types of non-prostate solid tumors, and contains docetaxel, a clinically-validated and widely used chemotherapy drug. Docetaxel
is currently FDA-approved for the treatment of breast cancer, non-small cell lung cancer, metastatic castrate-resistant prostate
cancer, head and neck cancer, and gastric cancer.
Seattle Genetics announced the initiation of a Phase II trial evaluating ADCETRIS (brentuximab vedotin) in combination with
RCHOP (A+RCHOP), the current standard frontline therapy, for newly diagnosed patients with diffuse large B-cell lymphoma
(DLBCL). The study is intended to evaluate the complete remission rate and safety of the A+RCHOP regimen. ADCETRIS is an
antibody-drug conjugate (ADC) directed to CD30. ADCETRIS is currently not approved for the treatment of DLBCL. The encouraging data observed in the Phase II trial of ADCETRIS in relapsed non-Hodgkin lymphoma, including DLBCL patients, support
evaluation in earlier lines of therapy for patients with this aggressive lymphoma type. This trial will give information on the tolerability of the combination, as well as the antitumor activity achieved by adding ADCETRIS to the current standard frontline regimen. In addition, based on interim findings from the trial in the relapsed setting in which objective responses were observed
among patients with low or undetectable levels of CD30 by conventional screening methods, high-risk DLBCL patients will be
enrolled to this frontline trial without pre-screening for CD30 expression. In this Phase II open-label clinical trial, approximately 50
frontline high-risk DLBCL patients will receive ADCETRIS in combination with the standard of care consisting of rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (A+RCHOP). Patients will be randomized to receive standard dose
RCHOP with either 1.2 mg/kg or 1.8 mg/kg of ADCETRIS. The trial will enroll patients regardless of CD30 expression level by
immunohistochemistry (IHC) to further explore previously reported interim data from an ongoing Phase II trial for relapsed B-cell
lymphomas, including DLBCL, demonstrating objective responses in patients with varying levels of CD30. The primary endpoints
are to assess the complete remission rate and safety profile of the combination. Secondary endpoints include objective response
rate, progression-free survival and overall survival. At the International Conference on Malignant Lymphoma (Lugano, June 1922, 2013) data were presented from an ongoing Phase II trial for relapsed B-cell lymphomas that included 44 relapsed patients
who received single-agent ADCETRIS, including 25 with DLBCL. Among DLBCL patients, the objective response rate was 44 %
(11 of 25), including 20 percent complete remissions and 24 % partial remissions. Eighty-one percent of patients achieved tumor
reduction. Among 44 B-cell lymphoma patients enrolled, the most common treatment-emergent adverse events were neutropenia
(43 %), fatigue (36 %), nausea (34 %) and diarrhea (32 %). The most common Grade 3 or 4 adverse events were neutropenia
(25 % Grade 3; 11 % Grade 4) and anemia (9 % Grade 3).
HEREDITARY ANGIOEDEMA
Dyax Corp announced dosing of the first subject in a Phase I clinical study evaluating the safety and tolerability of single subcutaneous administration of DX-2930, its fully human monoclonal antibody inhibitor of plasma kallikrein. Dyax, a biopharmaceutical
company focused on hereditary angioedema (HAE) and other plasma kallikrein-mediated disorders, is developing DX-2930 as a
subcutaneous injection for prevention of HAE attacks. DX-2930 was discovered using Dyax's proprietary phage display technology platform. There is significant need for a highly effective, safe and well tolerated prophylactic agent to treat HAE. DX-2930 is a
highly potent, long-acting, fully human monoclonal antibody that binds specifically to active plasma kallikrein. This Phase I, singlecenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study is designed to assess the safety and tolerability and to characterize
the pharmacokinetics (PK) of single, subcutaneous administrations of DX-2930 in healthy subjects. Approximately 32 subjects will
be enrolled into four ascending dose cohorts (n=8 per cohort) of DX-2930 or placebo.
A cura di Domenico Barone
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NUOVI SOCI
BIONDINI LAURA
STUDENTE
BONATI CRISTINA
ROCHE
GALVAN ANTONELLA
ROCHE
GIARETTO SILVANA AMALIA
ROCHE
GRATICOLA ELENA
BAYER
MANCOSU ELEONORA
CLINTEC INTERNATIONAL ITALY
MARRE’ MARIA CARLA
GB PHARMA
PANINA GAIA SIMONETTA
NOVARTIS FARMA
PIERUCCI VALENTINA
ROCHE
PILLITTERI DOMENICO
ALLERGAN
PIPPO LARA
ROCHE
PRANDINI PAOLA
AZ OSP. DI VERONA
RIVA LORIS
BMS
VANCINI LINDA
GB PHARMA
VI BIAS ANNUAL CONGRESS
Analisi della
sopravvivenza ed
applicazioni in
oncologia:
un percorso dalle basi
agli ultimi
aggiornamenti
Genova 30 e 31 ottobre 2014
Hanno collaborato a questo numero:
Domenico Barone - [email protected]
Domenico Criscuolo - [email protected]
Luciano M. Fuccella - [email protected]
Lucia Lisi - [email protected]
Pierluigi Navarra - [email protected]
Marco Romano - [email protected]
Raimondo G. Russo - [email protected]
Valentine Sforza - [email protected]
Giuseppe Tringali - [email protected]
CONSIGLIO DIRETTIVO
Presidente: Marco Romano Vice—presidente: Anna Piccolboni Segretario: Salvatore Bianco Tesoriere: Luigi Godi
Consiglieri: Giuseppe Assogna, Rossana Benetti, Marie-Georges Besse, Sergio Caroli, Simona Colazzo, Domenico Criscuolo, Gianni De Crescenzo.
Direttore Responsabile: Domenico Criscuolo Comitato editoriale: Giovanni Abramo, Domenico Criscuolo, Gianni De Crescenzo, Francesco De Tomasi, Luciano M. Fuccella, Marco Romano
Segreteria editoriale: Sabrina Lucioni Segreteria Organizzativa: Viale Abruzzi 32—20131 MILANO Tel. 02-29536444 Fax. 02-89058506 E-mail [email protected]
SSFA oggi
Stampa: MEDIA PRINT, Livorno
Registrazione del Tribunale di Milano, N. 319 del 14/05/2007
“Poste Italiane s.p.a. - Spedizione in Abbonamento Postale - 70% - DCB PRATO” Numero progressivo 45 Periodicità: bimestrale
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