REAZIONI AVVERSE E INTERAZIONI TRA
FARMACI: VALUTAZIONE DELLA RILEVANZA
CLINICA
ALESSANDRO NOBILI
Epidemiologia delle reazioni avverse
e delle interazioni
BERGAMO, 19 settembre 2009
Obiettivi del corso
Fornire indicazioni e strumenti critici per prevenire,
riconoscere, valutare e segnalare le reazioni avverse da
farmaci e gli effetti clinici di interazioni tra farmaci.
In particolare:
 aspetti epidemiologici
 fattori di rischio
 meccanismi farmacologici
 contestualizzazione e rilevanza clinica
 farmacovigilanza e segnalazione spontanea
 utilizzo di banche dati
Why Learn about Adverse Drug
Reactions ADR?
 Over 2 MILLION serious ADRs yearly
 100,000 DEATHS yearly
 ADRs 4th- 6th leading cause of death ahead of
pulmonary disease, diabetes, AIDS, pneumonia,
accidents and automobile deaths
 6.7% incidence of serious ADRs (0.3% to 7% of
all hospital admissions)
 30% to 60% are preventable
 Ambulatory patients ADR rate-unknown
 Nursing home patients ADR rate: 350,000 yearly
Institute of Medicine, National Academy Press, 2000
Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200–1205
Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):87–94
Costs Associated with ADRs

$136 BILLION yearly

Greater than total costs of cardiovascular or
diabetic care

ADRs cause 1 out of 5 injuries or deaths per year to
hospitalized patients

Mean length of stay, cost and mortality for ADR
patients are DOUBLE that for control patients
Johnson JA et al. Arch Intern Med 1995;155(18):1949–1956
Leape LL et al. N Engl J Med 1991;324(6):377–384
Classen DC et al. JAMA 1997;277(4):301–306
Misconceptions
about ADR Reporting




All serious ADRs are documented by the
time a drug is marketed
It is difficult to determine if a drug is
responsible
ADRs should only be reported if
absolutely certain
One reported case can’t make a
difference
Figueiras A et al. Med Care 1999;37(8):809–814
Eland I A et al. Br J Clin Pharmacol 1999;48(4):623–627
Chyka PA et al. Drug Saf 2000;23(1):87–93
Sviluppo di un farmaco
Limiti degli studi pre-marketing
Limitations of Pre-approval Clinical Trials
• Size (maximum 3,000-5,000 subjects)
– Sometimes larger for vaccine
• Narrow Population
– Often does not include special groups
(e.g., children, elderly)
• Narrow indications not covering actual evolving uses
in practice
• Short Duration (1-3 years)
– Latent effects not directly measured
Aspetti differenziali tra pazienti con scompenso
cardiaco arruolati nei RCT e osservati in comunità
(Tavazzi, Ital Heart J Suppl 2000;1:1038)
Caratteristiche
RCT
Comunità
60-65
75-80
4/1
1/1
FE > 40%
Criterio di esclusione
Molto frequente
CI instabile
Criterio di esclusione
Frequente
Creatinina >2-2.5 mg
Criterio di esclusione
17-43%
20%
40%
Criterio di esclusione
Molto frequente
Dose target
Spesso raggiunta
Spesso più bassa
Compliance
Ottimale
Scarsa
Durata del trattamento
1-3 anni
Tutta la vita
Età media
Sesso (M/F)
FA
Patologie concomitanti
How many patients one needs to treat to see
with high probability the reaction?
• Pre-marketing studies are carried out in limited number of patients: “The
law of three”
– In order to detect for sure SAE that occurs as 1 event per 2000
patients treated we need to treat
• 6000 patients
for 1 case
• 9600 patients
for 2 cases
• 13 000 patients
for 3 cases
• The number of patients involved in pre-marketing
studies has been increasing but is still limited in
comparison with the exposure to the drug in postmarketing phase
Chance that a very rare side effect
(0.01%) will not be observed
Number of patient treated
500
1000
2500
5000
7500
10000
15000
20000
25000
30000
Chance of missing (%)
95.1
90.5
77.9
60.7
47.2
36.8
22.3
13.5
8.2
5.0
Lancet (1961) 2, 1358
COXIB, una storia di “classe”
Sept. 30, 2004:
“Merck pulls popular pain drug
due to risks of heart attacks”
JAMA 2008:299: 1598-9
AMAJ 2006: 175: 1535-8
Nature 2007;446:975
Reported serious events vs outpatient prescriptions,
1998-2005
Reported serious events for 15 biological products,
1998-2005
Moore, T. J. et al. Arch Intern Med 2007;167:1752-1759.
Primary Worries in Primary Care:
1008 Patients
Cost of Prescriptions once discharged
Suffering Pain
Receiving too much Medicine
Side-Effects from a Medicine
Getting an Infection in the Office/Hospital
Having Enough Information
Complications of Treatment
Cost of Treatment
Being Given Drugs that Interact
Being Given the Wrong Drug
0
10
20
30
40
50
60
% of Patients
Source: American Society of Health Systems
Pharmacists. ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999.
Paura di associare farmaci che possano interagire
Il 13-20% di eventi avversi a farmaci prevenibili
sono dovuti a interazioni tra farmaci
Frequenza di interazioni tra farmaci
nell'anziano in diversi contesti clinici
Anziani ospedalizzati
2 - 6% di tutte le prescrizioni
7% di tutte le reazioni avverse da farmaci
9% di tutti i pazienti ricoverati
Anziani istituzionalizzati
22 - 53% dei pazienti istituzionalizzati
In ambulatorio del medico di famiglia
6% dei pazienti
Interazioni clinicamente significative
2.7% dei pazienti istituzionalizzati
0.3% dei pazienti ospedalizzati
Da Lamy P.: Journal of American Geriatric Society 1986; 34: 586.
Aspetti epidemiologici
Fattori da considerare:
 Studi di incidenza o prevalenza nei diversi
contesti clinici
 Criteri utilizzati per la rilevazione (interazioni
“potenziali”)
 Definizione della rilevanza clinica
 Fonti di riferimento
 Fattori di rischio
 Categorie di pazienti a rischio
Drug Aging 2008;25:145-152
Distribuzione percentuale della
popolazione italiana per sesso ed età:
proiezioni per il 2020 e 2050
(dati ISTAT)
>80 anni
>60 anni
UOMINI
DONNE
UOMINI
DONNE
The presence of coexisting diseases
often results in recommendations for
prescribing multiple drugs
Disease 1
Drug A
Disease 2
Drug B
Disease 3
Drug C
Disease 4
Drug D
……………..…
……..…
Polypharmacy
The Prescribing Cascade
NSAID
Drug 1
Rx
Blood ADE
Pressure
Antihypertensive
Drug 2
Rx
Steinman MA, et al. JAGS 2006;54:1516-23
High Risk Groups for ADRs
• Asian origin
• Age (increased risk in very young and very old,
especially > 70 years)
• Sex (increased incidence in women)
• End-organ failure (e.g. liver or renal impairment)
• Polypharmacy – taking a multitude of medicines
at the same time
• Multiple disease states
Farmaci a rischio
 basso indice terapeutico (es. glucosidi cardioattivi, litio,
teofillina)
 effetti maggiori sui processi vitali (es. anticoagulanti orali,
cloropromazina, morfina, antiaritmici)
 curve dose-risposta ripide (es. ipoglicemizzanti orali,
verapamil, levodopa)
 tossicità dipendente dalla concentrazione (es. digitalici,
aminoglicosidi, antiaritmici, litio anticonvulsivanti)
 inibitori e induttori degli enzimi microsomiali e dei
trasportatori di membrana
 combinazioni di farmaci che comportano un rischio di
disfunzioni renali, elettroliti, ipotensione, bradicardia,
ritenzione idrica, effetti sedativi, anemia o sanguinamenti,
alterazioni controllo glicemico
 nuovi farmaci
Fattori di rischio di interazioni legati
alle modalità di somministrazione







Via di somministrazione
Dose di farmaco somministrata
Concentrazione di farmaco assorbita
Frequenza delle dosi
Sequenza di somministrazione
Durata della terapia
Sospensione di un farmaco
Alternative Models for Studying Drug Safety
Strom, B. L. JAMA 2006;295:2072-2075.
Copyright restrictions may apply.
GRAZIE, per l’attenzione
Domande….
Discussione….
CASO CLINICO
Neurology 2003; 60: 1395-96
Neurology 2003; 60: 1395-96
CYP2C9 : family tree
?
MT
SG
BR
TB
MB
TE
ET
SS
SMM
IT
=f
ST
TMT
BE
TG
CA
TM
TS
BS
NT
Wild type
1 allele mt: CYP2C9 *3
=
m
1 allele mt: CYP2C9 *2
2 alleli mt: CYP2C9 *2
=
deceduto
2 alleli mt: CYP2C9 *2/*3