Caso clinico
Lo spettro dei disordini glutine-correlati si è arricchito di questa nuova entità,
definibile come NCGS, Non Celiac Gluten Sensitivity.
Gluten-sensitivity: mito o realtà
[ Pro e contro ]
AreaPediatrica | Vol. 16 | n. 2 | aprile–giugno 2015
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L
Simona Valenti
Claudio Romano
Dipartimento di Scienze Pediatriche,
Microbiologiche e Ginecologiche
Università di Messina
ucia, 16 anni, è sorella
di Maria, che ha avuto una
diagnosi di celiachia all’età
di 5 anni per diarrea cronica. Lucia
ha avuto una diagnosi di tiroidite di
Hashimoto all’età di 14 anni ed ha
eseguito in più circostanze lo screening sierologico per celiachia, risultato negativo. HLA predisponente
ad alto rischio, da qualche mese
riferisce episodi di bloating addominale post-prandiale ed episodi
di alvo irregolare. Viene sottoposta,
per ingravescenza dei sintomi, ad
ulteriore determinazione di EMA
e tTG risultati negativi, AGA IgG
positivi (10 x N) e biopsia duodenale
con evidenza di un quadro istologico
compatibile con Marsh 1 (lesione
infiltrativa). Si decide di avviare
dieta senza glutine nel sospetto di
ipersensibilità al glutine con buona risposta clinica, scomparsa della
diarrea e degli episodi di bloating.
Follow-up in atto proseguito per
oltre 6 mesi con persistenza del benessere clinico, AGA IgG negativi.
Lucia sta bene, la compliance alla
dieta è ottimale (sta molto attenta
anche alle possibili contaminazioni)
e non vuole procedere ad alcun tentativo di challenge.
La questione
I
n relazione all’aumento significativo di diagnosi di “ipersensibilità al glutine non celiaca” nella popolazione generale, è possibile
per pediatri e/o genitori consigliare
una dieta priva di glutine in bambi-
ni con sintomi gastrointestinali (GI,
dolori addominali, stipsi, diarrea cronica gonfiore, cefalea etc.) ricorrenti
e dopo avere escluso altre cause organiche ed il sospetto di celiachia?
Mito o realtà ?
Di cosa parliamo?
I
l potenziale spettro dei disordini glutine-correlati, oltre la
celiachia e la dermatite atopica, è stato ampliato nel corso degli ultimi anni con l’identificazione di altre entità
quali l’allergia al glutine, l’anafilassi
glutine-dipendente indotta da sforzo
fisico e la sensibilità al glutine non
celiaca (NCGS, Non Celiac Gluten
Sensitivity). Per la prima volta, nel
2011, è stato proposto il termine di
“gluten sensitivity”, ma dopo solo
un anno (meeting di Oslo e Monaco, 2012) è stato coniato il termine
di NCGS, allo scopo di differenziare
tale condizione dalla celiachia. Un
moderno inquadramento dei disordini glutine-correlati comprende le allergie (allergie alimentari, anafilassi,
anafilassi grano-dipendente indotta
da sforzo, asma di Baker, dermatite
da contatto), i disordini autoimmuni (celiachia, dermatite erpetiforme,
atassia da glutine) ed i disordini non
allergici e non autoimmuni (sensibilità non celiaca al glutine). La NCGS
può essere sospettata in pazienti con
Pro e contro Gluten-sensitivity: mito o realtà
•••
Come sono cambiate
le abitudini alimentari
L’
industria alimentare è
molto cambiata nel corso
dell’ultimo decennio. Si è infatti assistito ad una maggiore diffusione
della dieta mediterranea, basata sul
consumo di grandi quantità di alimenti contenenti glutine. Il pane ed
i prodotti da forno ormai contengono, rispetto al passato, un maggiore
carico di glutine, reso necessario allo
scopo di ridurre i tempi di lievitazione. A ciò si aggiunge inoltre il
crescente utilizzo di pesticidi industriali e quindi di nuovi tipi di farina
ricchi di peptidi tossici del glutine,
che possono contribuire all’instaurarsi dei disordini ad esso correlati.
Sono state avanzate alcune ipotesi
relative al ruolo di altri trigger nella
patogenesi della NCGS. Il glutine
rappresenta il principale fattore scatenante, ma è stato dimostrato che
anche altre proteine del grano come
gli inibitori della amilasi-tripsina
possano determinare una attivazione
della risposta immune di tipo innato
a livello intestinale4. Biesierkierski et
al5, attraverso alcune segnalazioni su
popolazione australiana, hanno messo in dubbio l’esistenza della NCGS,
attribuendo gran parte dei sintomi
presenti in questi pazienti al ruolo
dei FODMAPs (fermentable oligodi- e monosaccharides and polyols)
contenuti nella dieta. Si tratta di
carboidrati a corta catena poco assorbibili che causano distensione del
lume intestinale: le fonti più comuni
sono il grano ed i cereali (ricchi di
fruttani), il latte, i legumi, il miele, la
frutta (ciliegia, melone, mango, pera) e ortaggi (cicoria, barbabietola,
finocchi, porri). In questa coorte di
pazienti, il ruolo dei FODMAPs è
Tabella 1. Caratteristiche dei disordini glutine-dipendenti
Caratteristiche
Celiachia
NCGS
Allergia IgE mediata
Frequenza
1%
0.6%-6%
1%
Genetica
95%: HLA DQ2-DQ8
50%:DQ2-DQ8
Nessuno
Sierologia
tTG, AGA, EMA
50% con AGA IgG
IgE per grano
IgE per ω5-gliadina
25% con AGA IgG
Istologia duodenale
Marsh II, III, IV
Marsh 0-1
Marsh 0,I,II
Sintomi
Intestinali ed extraintestinali
Intestinali ed extraintestinali
Intestinali ed extraintestinali
Mortalità
Aumentata
Sconosciuta
Aumentata in caso di anafilassi
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zioni specialistiche ( “(…) ho eliminato il glutine ed i derivati e non ho
più la pancia gonfia”).
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intolleranza al glutine che non sviluppano anticorpi come nella celiachia o nell’allergia IgE mediata, e che
non presentano lesioni della mucosa
duodenale1. La tipica presentazione
clinica della NCGS è la risultante
di una combinazione di sintomi e
tipiche manifestazioni di tipo GI e
simil colon irritabile (diarrea, dolori
addominali, nausea, stipsi, flatulenza e gonfiore addominale) o cutanee
(eczema ed eritema) o sistemiche
(cefalea, dolori muscolari, stanchezza cronica) e comportamentali ( depressione, ansia, iperattività, atassia).
La prevalenza segnalata in letteratura
varia dallo 0,5% al 6% e le categorie
a maggiore rischio sembrano essere
i giovani adulti e le donne2. Il limite
nella identificazione reale di questa
condizione è correlato al possibile “overlap” con condizioni cliniche quali
la Sindrome del Colon Irritabile e/o
sindromi psicosomatiche. Non vi sono dati epidemiologici riguardo l’età
pediatrica anche se la descrizione del
primo caso pediatrico è relativamente recente3. Un’ulteriore variabile è
costituita dalla tendenza, specie tra
i giovani adulti, all’autodiagnosi con
spontanea eliminazione del glutine
dalla dieta senza indagini o valuta-
La NCGS può essere
sospettata in pazienti
con intolleranza al glutine
che non sviluppano
anticorpi come nella
celiachia o nell’allergia IgE
mediata e non presentano
lesioni della mucosa
duodenale.
Pro e contro Gluten-sensitivity: mito o realtà
•••
stato dimostrato attraverso un challenge in doppio cieco e dopo avere
escluso qualunque forma di allergia
IgE-mediata. Infine, non sembra secondario nella patogenesi di questa
sindrome il ruolo di alcuni additivi
alimentari come glutammato, benzoato, sulfiti e nitrati che vengono
aggiunti a molti prodotti commerciali per varie ragioni (per esaltare il
gusto, colore e come conservanti)6.
La patogenesi
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L’
e v entuale patogene si
della NCGS rimane ancora
poco definita. Contrariamente alla
celiachia, nella quale il sistema immune adattivo è up-regolato, nei
pazienti con NCGS sembra essere
coinvolto il sistema immune innato.
Non vi è un’aumentata espressione
di geni che codificano una maggiore
produzione di IL-6, IL-21 ed INF-γ,
tipica della celiachia, o un’aumentata
permeabilità intestinale correlata all’
incremento della zonulina e claudina-1. Nella NCGS, alcuni studi7
hanno evidenziato una ridotta espressione di TGF-β1 e FOXP3,
marker regolatori della funzione dei
linfociti T, con conseguente ridotto
reclutamento a livello intestinale. La
NCGS non correla con l’aplotipo
HLA-DQ2 e DQ8 della celiachia,
sebbene questo tipo di HLA sia presente nel 46% dei soggetti. Questa
percentuale è tuttavia comparabile
a quella della popolazione generale
(30%), ma di gran lunga inferiore ai
soggetti celiaci (99% dei casi)8.
La NCGS
è una entità clinica
descritta
nella popolazione adulta,
mentre sporadiche
sono le segnalazioni
che riguardano
l’età pediatrica.
Inquadramento
ed approccio clinico:
come districarsi ?
L
a NCGS è una entità clinica
descritta nella popolazione adulta, mentre sporadiche sono le
segnalazioni che riguardano l’età
pediatrica. Essa può essere sospettata e diagnosticata in quei pazienti con intolleranza al glutine che
non sviluppano anticorpi specifici
(anticorpi antitransglutaminasi ed
anticorpi antiendomisio) né IgE
specifiche suggestive per allergia al
grano (definita come una reazione
avversa immunologica IgE e non
IgE mediata al glutine e ad altre
proteine contenute nella farina). In
questi soggetti non sono dimostrabili lesioni della mucosa duodenale,
caratteristiche della celiachia. In
alcuni casi può essere dimostrata la
presenza di un incremento dell’espressione di linfociti intraepiteliali
nella mucosa (IEL, classe γ e δ), o
lesioni minime (Marsh 0-1) definite come “enteropatia linfocitica”9.
La dieta priva di glutine determina
una completa regressione dei sintomi. Non esistono biomarker sierologici anche se è stata segnalata
la presenza in questi soggetti di un
alto titolo per anticorpi antigliadina di classe G (AGA-IgG 56,4% in
NCGS versus 81% della celiachia)10.
Da segnalare che gli AGA IgG sono
stati dimostrati anche in altre condi-
zioni come le patologie autoimmuni
del fegato, la sindrome dell’intestino irritabile, o disordini del tessuto
connettivo, oltre che nella popolazione sana (2–8%). Essi quindi sono
dotati in assoluto di bassa specificità11. Dopo l’avvio della dieta senza
glutine, nel soggetto con celiachia
questa classe di anticorpi permane
nel 40% dei pazienti, nella NCGS
essi tendono a negativizzarsi. Nella
pratica clinica, la diagnosi di NCGS
è correlata alla dimostrazione che
una sindrome (associazione di sintomi) sia glutine-dipendente dopo
avere escluso con certezza il sospetto di celiachia (sierologia, istologia
duodenale ed HLA di classe II) o
allergia al glutine. Essa quindi rimane una diagnosi di esclusione
con successivo challenge al glutine
in doppio cieco-placebo controllato,
allo scopo di confermarne la diagnosi in relazione all’effetto placebo indotto dalla dieta priva di glutine che
non può essere sottovalutato12. Una
biopsia duodenale è sempre raccomandata per escludere il sospetto di
celiachia sieronegativa (1–2%) specie nella popolazione adulta.
I nuovi scenari
R
ecenti studi hanno ipotizzato l’associazione tra
NCGS e patologie di interesse
neuropsichiatrico come i disordini
dello spettro autistico (ASD) e la
Pro e contro Gluten-sensitivity: mito o realtà
L
o spettro dei disordini
glutine-correlati si è arricchito di questa nuova entità, definibile
come NCGS. L’espressività clinica di
questa condizione non determina un
coinvolgimento esclusivo dell’apparato gastrointestinale, ma anche di
altri organi o apparati quali quello
dermatologico, endocrino, ematologico, reumatologico e neurologico.
Un’accurata diagnosi di NCGS è
complessa nella popolazione adulta e
la diagnosi differenziale con la sindrome del colon irritabile o con forme di
celiachia sieronegative non è semplice.
•••
La pratica del “senza
glutine” non deve essere
implementata in assenza
di oggettive valutazioni
sul piano diagnostico.
Le poche evidenze riguardo
la diagnosi di NCGS
non autorizzano i pediatri
a prescrivere diete
senza glutine “di prova”.
La tendenza ad eliminare il glutine
dalla dieta è diventata frequente specie nei giovani adulti o nei familiari
di I grado di soggetti con celiachia che
presentano sintomi di tipo funzionale
spesso molto “invalidanti” . Il clinico
deve avere la capacità di guidare il
paziente attraverso un adeguato approccio diagnostico considerando la
variabilità di una sintomatologia clinica spesso di difficile definizione sul
piano oggettivo. La pratica del “senza
glutine” non deve essere implementata
in assenza di oggettive valutazioni sul
piano diagnostico.
Risposta alla questione
I
l bambino non è un “piccolo
adulto” e le poche evidenze presenti nell’adulto riguardo la diagnosi
di NCGS non autorizzano i pediatri a prescrivere diete senza glutine
“di prova”, ma devono spingerli ad
avviare un adeguato protocollo diagnostico affidandosi a Centri di II
livello. La dieta senza glutine deve
essere sempre considerata un motivo
di “stress” per il bambino e per la famiglia, per cui l’eventuale indicazione
deve essere inquadrata nell’ambito di
programma diagnostico e di followup adeguati. La sensibilità non celiaca al glutine potrebbe essere considerata in atto come “(…) un luogo
tra mito e realtà, un luogo dove non
ci sono limiti, né assoluti né relativi”
(E. L. James, 1981)
.
Gli autori dichiarano di non avere
nessun conflitto di interesse.
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67
Conclusioni
Bibliografia
AreaPediatrica | Vol. 16 | n. 2 | aprile–giugno 2015
schizofrenia. È frequente in queste
condizioni il fallimento delle terapie
farmacologiche ed appare suggestiva
la dimostrazione che un’alterata permeabilità intestinale (tipica di questi
disordini) possa comportare l’assorbimento di peptidi, capaci di attivare
il sistema nervoso centrale con produzione di un eccesso di oppioidi13.
L’efficacia della dieta senza glutine
(e senza caseina) non è tuttavia stata ancora dimostrata nei ASD così
come nella schizofrenia, dove è stata
segnalata la presenza di alti livelli
di AGA-IgG (anti-gliadina IgG)
e anti-tTG (anti-transglutaminasi
IgG)14.