Ganong, 9° Edizione italiana, 2001
Organizzazione anatamofunzionale
• Il S(istema) N(nervoso) E(enterico) consiste di ~ 100
milioni di neuroni (sensori, interneuroni, motori); il plesso
mienterico regola la motilità, il plesso sottomucoso la
secrezione ghiandolare.
• I neurotrasmettitori del SNE sono ACh, NA, 5-HT, GABA,
ATP, NO, CO, e molti peptidi (CGRP, CCK, ET-2, ENK,
NPY, somatostatina, VIP, SP……….)
• Innervato anche con fibre simpatiche (NA) e
parasimpatiche (ACh), ma può funzionare anche senza
connessioni.
• La ACh aumenta la contrazione, l’azione simpatica della
NA la diminuisce, ma contrae gli sfinteri.
Attività elettrica basale m. l. g.i.
Ca2+in
K+ out
Ganong, 9° Edizione italiana, 2001
Complesso motorio migrante
Ganong, 9° Edizione italiana, 2001
Regolazione della secrezione di 5-HT
nelle ECs
Spiller R - British Journal of Clinical Pharmacology 54 (1), 11-20, 2002
Goodman & Gilman’s 11th Edition, 2006
Network neuronale responsabile della
risposta peristaltica
• La stimolazione della mucosa determina il rilascio di 5-HT dalle
cellule enterocronaffini (8);
• La 5-HT eccita i neuroni intrinseci afferenti (1), che attivano
interneuroni ascendenti (2) o discendenti (3).
• Questa attivazione determina una contrazione a monte via
motoneuroni eccitatori (6) ed una distensione a valle via
motoneuroni inibitori.
• I complessi mioelettrici migranti (MMC) sono generati e
propagati da interneuroni afferenti primari (4) che determinano i
complessi motorio migranti (MMC)
• Nello strato sottomucoso sono presenti altri neuroni afferenti
primari intrinseci (7).
• LM = Muscolatura longitudinale; MP = plesso mienterico; CM =
Muscolatura circolare; SM = Sottomucosa; Muc = Mucosa
Adattato da Goodman & Gilman’s 11th Edition, 2006
Recettori 5-HT
Spiller R- Br J Clinical Pharmacology 54, 11-20, 2002
Serotonergic modulating drugs for functional
gastrointestinal diseases
• Schematic illustration of selected neuronal and cellular sites where
5HT receptor modulators can act. 5HT acting via 5HT1p receptors
on the gastric inhibitory neurone causes the release of NO which
relaxes the gastric fundus. 5HT3 antagonists inhibit splanchnic
afferent nerve response to painful distension and inhibit vagal
responses to chemotherapy induced 5HT release. They also inhibit
discharge of secreto-motor nerves, which act via VIP, and NO. 5HT4
agonists induce peristaltic contractions by stimulating IPAN. These
activate ascending excitatory pathways, mediated via acetylcholine
and substance P, together with descending inhibitory pathways,
mediated via NO and VIP release. Abbreviations: IPAN=intrinsic
primary afferent neurone, VIP=Vasoactive intestinal peptide,
SP=substance P, NO=nitric oxide.
Goodman&Gilman’s, 10th Edition 2001
Goodman & Gilman’s 11th edition, 2006
Tegaserod
• Agonista parziale dei recettori 5-HT4,
usato nel trattamento della sindrome del
colon irritabile (prevalenza di stipsi).
• Riduce il dolore ed il gonfiore, ad alte dosi
anche procinetico
Altri agenti procinetici
• Inibitori dell’AChE: neostigmina metisolfato
(ileo paralitico, ostruzione acuta del colon)
Agenti procinetici
• Antagonisti recettore dopaminergico D2:
metoclopramide*, domperidone, sulpiride
e levosulpiride
• La dopamina sembra inibire il rilascio di
ACh dal vago
* Anche effetti agonisti sul recettore 5-HT4, molto usata come antiemetico
Lassativi & catartici
Goodman & Gilman’s, 10th Edition 2001
Comuni cause di stipsi
• Dieta povera di fibre e di fluidi
• Tumori del colon, disfunzioni neuromuscolari
della regione retto-anale, ipercalcemia
• Iatrogeno: oppioidi, antimuscarinici, antiacidi,
Ca2+-bloccanti (verapamil)
• Rallentamento del transito intestinale (frequente
nelle donne giovani)
• Immobilità
• Colon ipotonico nell’età senile o in seguito
all’abuso di lassativi
Lassativi attivi nel lume intestinale
• “Bulk forming”
Polisaccaridi (metilcellulosa, fibre alimentari, semi di psillio)
che aumentano il volume delle feci e le rendono più molli
(effetto dopo 2-3 gg);
• Osmotici: ioni non (poco) assorbiti a livello intestinale
Sali di magnesio (a dosi alte, effetto rapido), solfato di
sodio, fosfato di sodio che trattengono e richiamano
acqua nel lume intestinale
Osmotici: zuccheri ed alcohol: glicerina, lattulosio,
sorbitolo, mannitolo, polietilenglicoli (PEG 3350), sodio
picosolfato
• Emollienti e lubrificanti
Facilitano il transito intestinale, emulsionando e lubrificando
le feci (glicerina e docusato di sodio - anche per uso
rettale, olio minerale).
Lassativi stimolanti/irritanti
• Secretagoghi ed irritanti/stimolanti della
mobilità intestinale (senna, cascara, olio di
ricino, bisacodile)
Stimolano riflessi locali e del plesso
mienterico con aumento della mobilità
propulsiva del colon per aumento della
produzione di prostaglandine/cAMP e
NO/cGMP
Procinetici
• Regolatori della motilità gastrointestinale
(5-HT4 agonisti/parziali agonisti come
tegaserod, cisapride)
• Antagonisti dei recettori oppioidi
• In Italia, tutti i lassativi appartengono alla categoria dei prodotti da
banco (OTC)* o medicinali prescrivibili senza la ricetta medica
(SOP)**, oltre ad essere venduti come prodotti erboristici.
• In Italia, nel 1998 la spesa per i SOP attivi sul tratto gastrointestinale è
stata stimata di circa 660 miliardi di lire (II°posto dopo i prodotti SOP
agenti sul tratto respiratorio ed antitussivi e prima degli analgesici non
oppioidi). Tale spesa è largamente sottostimata.
•
• Tale largo consumo di lassativi è spesso ingiustificato e privo di un
razionale terapeutico. Molti soggetti si autoprescrivono lassativi per
regolarizzare la frequenza, quantità e consistenza delle feci
considerando tale controllo benefico per la propria salute. Alcuni
individui abusano di questi farmaci a fine dimagrante.
• Il fatto che i lassativi siano facilmente reperibili senza ricetta medica
non vuol dire che siano privi di effetti collaterali. L'uso abituale e
prolungato di questi farmaci è dannoso e puo' portare gravi danni sul
tratto gastrointestinale e sull'intero organismo.
• * OTC = Over the counter
** SOP = Senza Obbligo di Prescrizione
Lassativi e purganti: effetti
collaterali
•
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
L’abuso di lassativi e purganti (soprattutto usati
nel controllo del peso) può indurre:
Diarrea cronica (35%);
dolore addominale (43%);
atonia del colon (70%);
neuropatia del colon (12%);
pseudomelanosi (12%);
ipokaliemia (26%);
iperaldosteronismo secondario (9%);
nefropatia (9%).
Trattamento della diarrea
• Reidratazione per ripristinare i liquidi e i
sali persi: e.v. soluzioni elettrolitiche per
terapia infusionale contenenti NaCl, KCl,
glucosio, ma anche p.o. secondo le
raccomandazioni OMS
Chapter 42 –
Harrison’s
Le origini della somministrazione di
fluidi per via parenterale
“ I never saw paralleled
in terror…. On the floor,
lay a girl of slender
make andjuvenile
height, but with a face
of superannuated
hag…..”
W. O’ Shaughnessy,
The Lancet, Febraury
4,1832
La terapia infusionale
• Lo scopo della terapia infusionale è quello di
ripristinare velocemente uno stato di
normovolemia nel paziente
Intravenous solutions: composition and compartment distribution
Soluzione
Indicazioni
Emivita
(T1/2)
Durata
espansione
plasmatica
Possibili effetti
collaterali
Fisiologica
Salina 0.9%
Disordini elettrolitici,
espansione e
mantenimento
volume plasma
-
-
Edemi periferici,
edema polmonare,
acidosi ipercloremica
Ringer
Mantenimento
volume plasma
Disordini elettrolitici
-
-
Chelazione farmaci,
coagulazione sangue
infuso
Ringer
Lattato/acetato
Disordini elettrolitici
con lieve o moderata
acidosi metabolica
-
-
Chelazione farmaci,
coagulazione sangue
infuso, iperlattatemia
Glucosata 5%
e 10%
Ipernatriemia,
ipoglicemia,
insufficiente apporto
calorico
-
-
Iponatriemia,
iperglicemia, edema
Glucosata in
salina
Ipernatriemia, stati
iperosmotici
-
-
Disordini elettrolitici
Goodman & Gilman’s, 2001
Antidiarroici
• Oppioidi: codeina, loperamide, difenossilato
• La loperamide (2-16 mg die in 3-4
somministrazioni p.o. ) è un oppioide attivo sui
recettori m e d che penetra scarsamente la
barriera ematoencefalica. Ha anche azioni
antimuscariniche
• La loperamide è anche attiva sulla diarrea del
viaggiatore
• Possono essere usati anche farmaci ad azione
antimuscarinica periferica
Antidiarroici
• Analoghi della somatostatina (Octreotide)
La somatostatina inibisce il rilascio di
ormoni peptidici gastro-entero-pancreatici
Altri usi degli analoghi della
somatostatina
• Trattamento del sanguinamento di varici
gastroesofagee, complicanza della
ipertensione portale