•  I meccanismi di controllo del ciclo cellulare
normalmente impediscono a cellule con rotture
cromosomiche non riparate di entrare nel ciclo
cellulare; se il danno non può essere riparato la
cellula muore (APOPTOSI).
•  Gli eventi fisici di rottura e riunione della molecola
di DNA che costituisce il cromosoma possono
verificarsi spontaneamente oppure essere indotti da
un trattamento con radiazioni ad alta energia, come i
raggi X e gamma.
- Ogni cromosoma è una singola molecola di DNA;
- Il primo evento di un riarrangiamento cromosomico è il verificarsi di
due o piu’ rottire nel doppio filamento del cromosoma;
- Le rotture a doppio filamento sono letali, a meno che non siano
riparate;
- I sistemi di riparazione congiungono le estremità dei filamenti
rimaste libere;
- Se i sistemi di riparazione ricongiungono le estremità dello stesso
punto di rottura si ripristina la sequenza cromosomica originaria
- Se invece vengono unite le estremità di due punti di rottura diversi
si verifica un riarrangiamento cromosomico;
- I riarrangiamenti cromosomici che sopravvivono alla meiosi sono
quelli che danno luogo a molecole di DNA provviste di centromero e
due telomeri.
Cromosoma acentrico, dicentrico e ponte anafasico
- Un altro meccanismo che provoca riarrangiamenti cromosomici è il
crossing-over tra segmenti di DNA ripetitivo (duplicato).
La presenza di sequenze ripetitive brevi in un cromosoma o su cromosomi
diversi causa ambiguità su quali ripetizioni si debbano appaiare tra loro alla
meiosi.
Se si appaiano sequenze che non sono nella stessa posizione relativa sugli
omologhi, il crossin-over puo’ produrre cromosomi aberranti.
Delezioni, duplicazioni, inversioni e traslocazioni possono essere tutte
causate da tali meccanismi di crossing-over.
I riarrangiamenti sono bilanciati e non-bilanciati. A questi ultimi
appartengono la delezione (con la perdita di un segmento)
e la duplicazione (ripetizione di un segmento di un braccio cromosomico).
Le anomalie strutturali insorgono quando le rotture
vengono riparate in modo sbagliato.
•  Un cromosoma senza centromero (acentrico) o con due
centromeri (dicentrico) non segrega mai e alla fine
verrà perso.
•  I l d i c e n t r i c o a l l ’ a n a f a s e s a r à t r a s c i n a t o
simultaneamente ai poli opposti formando il ponte
anafasico e i cromosomi che formano questo ponte non
sono incorporati in alcuna cellula della progenie.
•  I cromosomi con un centromero vengono trasmessi in
modo stabile nei successivi cicli anche se
strutturalmente anomali
•  Un altra classe rara di anomalie strutturali è quella
degli isocromosomi, si tratta di cromosomi costituiti da
due bracci lunghi o corti.
Delezione: perdita di un tratto di cromosoma
• 
1. 
Conseguenze:
Dipendono dai geni o dalle parti di geni che vengono
rimosse.
2.  Negli individui diploidi gli effetti possono essere attenuati
dalla presenza sul cromosoma omologo di una copia dei geni
deleti.
Identificazione: negli organismi in cui è possibile allestire un
cariotipo, le delezioni hanno come conseguenza la
formazione di anse non appaiate
• 
Se è deleto l allele dominante in un eterozigote, si ha come
conseguenza la manifestazione dell allele recessivo, questa
espressione inattesa dell allele recessivo è definita
PSEUDODOMINANZA
Le delezioni estese (4000kb) possono essere visualizzate
mediante le tecniche di bandeggio. Se si esaminano i cromosomi in
meiosi di un individuo eterozigote per una delezione, si puo arrivare a
determinare la regione deleta in base al fatto che il corrispondente segmento
sull omologo normale, non potendo appaiarsi, forma un ansa da delezione.
Delezioni terminali
Delezioni interstiziali: sono evidenziabili solo con una sonda
Una piccola delezione in un gene (delezione intragenica), inattiva il gene
coinvolto e si distingue dai cambiamenti di singoli nucleotidi in quanto
non puo retromutare.
Le delezioni multigeniche eliminano da due a piu geni hanno
conseguenze molto piu gravi; se la stessa delezione e presente su
entrambi gli omologhi allora la mutazione e quasi sempre letale.
Le delezioni producono uno sbilanciamento genico che puo risultare
deleterio.
La delezione puo essere messa in evidenza mediante analisi citogenetica.
Esempi di malattie causate da una delezione
Sindrome di Cri-du-Chat
(5p-):
• Sindrome caratterizzata da un
grido acuto del lattante simile
ad un gatto, che scompare dopo
poche settimane dalla nascita
• Basso peso alla nascita e
crescita rallentata,
microcefalia,volto rotondo
• Strabismo, radici nasali
allargate
• Grave ritardo mentale, difetti
cardiaci congeniti
La sindrome di Cri-du-chat e provocata da
una delezione eterozigote all estremita del
braccio corto del cromosoma 5.
Tali delezioni si originano per lo piu
spontaneamente nelle cellule germinali di un
genitore normale del soggetto affetto; quindi,
i cromosomi delle cellule somatiche
parentali non presentano alcuna delezione.
Patologia evidenziabile tramite FISH.
La sindrome di Williams è una sindrome autosomica dominante causata
da una delezione di un segmento di 1,5 Mb su uno dei due cromosomi
17.
L’analisi della sequenza del DNA ha mostrato che il segmento che va
incontro a delezione contiene 17 geni non tutti a funzione nota.
Il segmento che va incontro a delezione è affiancato da copie ripetute di
un gene chiamato PMS, che codifica una proteina coinvolta nella
riparazione del DNA.
Sequenze ripetute del DNA possono andare incontro a crossing-over
ineguali.
Questi eventi provocano una duplicazione (che non è osservata) e una
delezione che dà origine alla sindrome di Williams.
La sindrome di Williams-Beuren è caratterizzata da stenosi aortica sopravalvolare
(causata da un deficit di elastina), ritardo mentale associato ad un carattere
estremamente socievole ed estroverso anche con gli estranei (quella che è stata
descritta come personalità da "cocktail party"), ritardo di crescita spesso associato
ad insorgenza postnatale, invecchiamento precoce e un aspetto del volto
caratterizzato da tratti grossolani, con palpebre edematose, iride stellata, epicanto
dorso nasale depresso e narici antiverse, bocca larga con labbra carnose, guance
paffute con mandibola piccola (Facies Elfica).
In Italia vi sono circa 3000 casi.
Presentano una compromissione all'emisfero destro, difficoltà visivo-spaziali e
presentano una dissociazione tra gli aspetti pragmatici, gli aspetti fonologici e
sintattici del linguaggio.
Presentano un quoziente intellettivo tra 60 e 70.
Inversione:
• 
Quando un segmento
cromosomico viene exciso e
poi reintegrato nel
cromosoma dopo rotazione
di 180 gradi rispetto
all orientamento originale
• 
In generale, non vi è perdita
di materiale cromosomico,
benchè si possano verificare
delle conseguenze
fenotipiche quando i punti di
rottura sono all interno di
un gene o entro regioni che
controllano l espressione
Inversione:
Inversione:
• 
Conseguenze alla meiosi:
1. 
Se l inversione è in omozigosi la meiosi
avviene normalmente senza
conseguenze di duplicazioni o
delezioni.
In eterozigosi i cromosomi omologhi
cercano di appaiarsi nel miglior modo
possibile; ciò richiede la formazione di
anse che comprendono i tratti
invertiti. Non vi sono problemi se il
corssing-over è assente.
Si verificano gravi conseguenze se un
crossing-over avviene entro
l inversione
2. 
3. 
Inversione
pericentrica
Inversione pericentrica eterozigote
comprende il centromero
•  L appaiamento degli omologhi richiede la formazione di anse
d inversione
•  Il centromero si trova tra B e C
I risultati del crossing-over e delle successive divisioni meiotiche
sono due gameti vitali, con i cromosomi non ricombinanti
•  Gli altri due gameti ricombinanti non sono vitali, perché
sbilanciati ( privi di alcune regioni cromosomiche o duplicati)
•  I soli gameti che possono dare origine a una progenie vitale sono
quelli che contengono i cromosomi non coinvolti nell evento di
crossing-over
•  Due crossing-over vicini in un anello d inversione producono
quattro gameti vitali
Inversione
Un individuo è eterozigote per la seguente inversione:
A_B_C_D_E_(centromero) F_G_H_I (cromosoma normale);
A_B_G_F_(centromero) E_D_C_H_I (cromosoma invertito).
Disegnare l’appaiamento dei cromosomi alla meiosi e i quattro cromosomi prodotti
se avviene un crossing-over nell’intervallo tra le posizioni G ed F
I quattro gameti saranno A_B_C_D_E_(centromero) F_G_H_I (cromosoma
normale); A_B_G_F_(centromero) E_D_C_H_I (cromosoma invertito);
A_B_C_D_E_(centromero)F_G_A_B (gamete sbilanciato con duplicazione di AB e
mancanza di HI); I_H_ G_F_(centromero) E_D_C_H_I (gamete sbilanciato con
duplicazione di HI e mancanza di AB).
Inversione paracentrica eterozigote
•  L appaiamento degli omologhi richiede la formazione
di anse d inversione
•  Il crossing-over da origine a un cromosoma dicentrico
e ad un frammento acentrico che viene perduto
•  All anafase il ponte dicentrico si rompe
•  Dopo la seconda divisione meiotica, due gameti sono
vitali, possiedono una serie completa di geni
•  Gli altri due non sono vitali, perché sbilanciati e privi
di alcune regioni cromosomiche
•  I soli gameti che possono dare origine a una progenie
vitale sono quelli che contengono i cromosomi non
coinvolti nell evento di crssing-over
Inversione
• 
Un individuo è eterozigote per la seguente inversione
paracentrica (n0n comprende il centromero):
• 
A (centromero) B_C_D_E_F_G_H_I (cromosoma normale);
• 
A(centromero) B_G_F_E_D_C_H_I (cromosoma invertito).
• 
Disegnare l’appaiamento dei cromosomi alla meiosi e i quattro
cromosomi prodotti se avviene un crossing-over nell’intervallo tra le
posizioni G ed F
Inversione
• 
Una pianta di pomodoro è eterozigote in cis per i tre geni A, B e C
(nell’ordine). Le distanze di mappa sono: A-B 12 U.M, B-C 9 U.M. Questa pianta
è inoltre eterozigote per un’inversione della lunghezza di 5 U.M che comprende il
gene B, ma non comprende A, C o il centromero. Mostrare l’appaiamento
meiotico in questa pianta e indicare gli scambi che permettono di recuperare i
seguenti gameti ricombinanti: (1) aBC (2) aBc. Qual’è la frequenza attesa dei
gameti aC?
• 
• 
Il gamete aBC deriva da uno scambio tra il gene A e l’inizio dell’inversione.
(2) il gamete aBc deriva da due scambi, uno tra A e B e l’altro tra BC, che
devono essere o ambedue all’interno o ambedue all’esterno dell’inversione. La
frequenza di ricombinazione tra A e C nella pianta eterozigote per l’inversione
diventa 12 + 9 –5 = 16 U.M.
La frequenza attesa dei gameti aC è quindi l’8%.