A.D. MDLXII
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI SASSARI
-------------DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN MALATTIE
DELL'APPARATO RESPIRATORIO
Direttore: Prof. Pietro Pirina
Caratteristiche Epidemiologiche attuali delle Neoplasie
Maligne Pleuro-Polmonari
nel Nord Sardegna.
RELATORE:
Chiar.mo Prof. PIETRO PIRINA
Tesi di Laurea:
Maria Chiara Biddau
Anno Accademico 2014 - 2015
Indice analitico
Epidemiologia
Pag. 3
Fattori di rischio
Pag. 5
Classificazione istopatologica del carcinoma polmonare
Pag. 7
Inibitori della crescita tumorale
Pag. 10
Sintomi d'esordio
Pag. 11
Metodiche diagnostiche
Pag. 12
Metodiche diagnostiche interventistiche
Pag. 12
Trattamento
Terapia biologica
Chemioterapia in pazienti senza mutazioni "Driver"
Terapia chirurgica
Pag. 14
Materiali e Metodi
Pag. 21
Risultati
Pag. 21
Considerazioni conclusive
Pag. 34
Bibliografia
Pag. 36
Caratteristiche Epidemiologiche attuali delle Neoplasie Maligne Pleuro-Polmonari
2
nel Nord Sardegna.
Epidemiologia
Il carcinoma polmonare rappresenta una delle neoplasie maligne più frequentemente
diagnosticata, preceduto dai tumori della prostata tra gli uomini e dal carcinoma della
mammella tra le donne.
L’ incidenza e la mortalità per il tumore del polmone stimate in Italia nel periodo 1970-2015
mostrano andamenti differenti tra uomini e donne: in forte riduzione dall’inizio degli anni
novanta per i primi ed in costante aumento per le seconde. In Italia si stimano, per il 2013, 92
nuovi casi di tumore del polmone ogni 100.000 uomini e 35 nuovi casi ogni 100.000 donne.
Il numero totale di nuove diagnosi è stimato pari a 38.460, di cui 27.440 fra gli uomini e
11.020 fra le donne. Il tumore del polmone rappresenta ancora oggi la prima causa di morte
tumorale tra gli uomini e nel 2013 sono stati stimati 22.830 decessi. La mortalità nelle donne
è molto inferiore ma in costante crescita e nel 2013 le morti stimate per cancro al polmone
sono state 8.320. Le tendenze di incidenza e mortalità stimate non sono omogenee sul
territorio nazionale. Per gli uomini l’incidenza e la mortalità si riducono prima e in maniera
più accentuata al Centro-Nord, dove i livelli in passato erano più alti, rispetto al Sud. La più
lenta diminuzione al Sud fa sì che negli anni più recenti i livelli più elevati siano stimati per
le regioni meridionali. Per le donne invece la situazione è opposta, si stimano andamenti in
aumento in tutte le aree italiane con maggiore velocità di crescita e livelli superiori al CentroNord rispetto al Sud.
Incidenza e mortalità per tumore del polmone nel periodo 1970-2015 sono fortemente
differenziate per genere. Negli uomini si osserva, già a partire dagli anni novanta, una forte
riduzione sia della mortalità che dell’incidenza, rispettivamente da 83 a 45 per 100.000
persone/anno e da 94 a 56 per 100.000 persone/anno tra il 1990 e il 2015. Nelle donne,
invece, i livelli di incidenza e mortalità, seppure ancora molto inferiori a quelli degli uomini,
sono in costante aumento, con un incremento annuale del 2% per l’incidenza e dell’1% per la
mortalità dal 1970 al 2015. Questi andamenti riflettono pienamente la forte riduzione della
prevalenza di fumatori tra gli uomini (dal 55% al 28% tra il 1970 e il 2011 – dati Istat) e il
corrispondente incremento tra le donne (dal 12% al 17% circa – dati Istat). L’andamento
3
della mortalità rispecchia quello dell’incidenza, dal momento che la prognosi per il tumore
polmonare è estremamente ridotta (la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi non supera il
15%).
4
Inoltre vari studi hanno dimostrato che, oltre al ruolo significativo del fumo di sigaretta, le
donne siano più suscettibili allo sviluppo di adenocarcinoma.
Questo drammatico incremento epidemiologico è legato, oltre, che alla crescente abitudine
al fumo di sigaretta, che si è sviluppata nel secolo scorso, anche ad altri cofattori che
possono contribuire all'insorgenza della malattia, come l'inquinamento atmosferico, fattori
dietetici, stili di vita, esposizione a radiazioni ionizzanti o a inalanti occupazionali (amianto,
arsenico, nichel, cadmio).
La maggior parte dei tumori del polmone deriva dai tessuti bronchiali e dalle cellule
epiteliali; negli ultimi anni si è verificato un cambiamento di frequenza dei vari istotipi, si
osserva infatti una riduzione di frequenza del Carcinoma Squamoso con un aumento di
frequenza dell'adenocarcinoma che risulta essere oggi l'istotipo più frequente tra i tumori non
a piccole cellule.
Fattori di rischio
Il fumo di sigaretta rappresenta il fattore di rischio in assoluto più importante. Il carcinoma
polmonare colpisce infatti i fumatori nell’ 85% dei casi. Tuttavia anche nei casi insorti tra i
non fumatori non può essere escluso un ruolo patogenetico del fumo: al riguardo è molto
difficile valutare nei diversi casi quale sia stata l’esposizione al fumo passivo. Quest’ ultima
può essere importante, dal momento che si valuta che sia responsabile di almeno un quarto
dei casi insorti in soggetti senza anamnesi di fumo attivo.
.
Sono state identificate più di 4000 sostanze costituenti il fumo di sigaretta; il tabacco
contiene 2550 di queste sostanze, mentre additivi, pesticidi e altri composti organici e
5
metallici costituiscono le restanti. Fra queste sostanze, più di 60 sono cancerogene. Gli
elementi radioattivi nel fumo di tabacco includono radon, piombo, bismuto e polonio.
Anche l’inquinamento atmosferico urbano e industriale svolge un ruolo, seppur certamente
molto meno rilevante di quello del fumo di tabacco: infatti soltanto un’esigua minoranza dei
casi può essere messa in relazione esclusivamente con l’inquinamento atmosferico. Per
contro è accertato che fumo e inquinamento esercitano un ruolo sinergico.
Un importante fattore ambientale è il radon, un gas radioattivo emittente di particelle alfa,
prodotto del naturale decadimento dell’uranio che, in alcune zone geografiche, è emesso
dall’acqua, oltre che da materiali da costruzione provenienti da zone sede di emissione:
l’effetto cancerogeno è accertato nel caso delle esposizioni più intense, come accade nei
lavoratori delle miniere, mentre nell’ambiente domestico esso sembra esercitare un effetto
sinergico con il fumo di tabacco, con modalità simili a quelle citate a proposito
dell’inquinamento.
Un aumentato rischio per lo sviluppo del Carcinoma polmonare si associa inoltre
all'esposizione a diversi materiali inorganici corpuscolati e chimici organici prevalentemente
in ambito professionale come l’asbesto, la silice e gli idrocarburi aromatici policiclici.
Il termine asbesto o amianto comprende una varietà di minerali fibrosi, costituiti da silicati,
molto usati in diversi settori industriali per le loro proprietà isolanti e ignifughe. Dato il largo
uso che ne è stato fatto in questo secolo, sino agli anni recenti, numerose categorie di
lavoratori sono risultate professionalmente esposte all’inalazione di quantità rilevanti di
questo minerale e un numero superiore, mal valutabile, è stato ed è tuttora esposto a quantità
minori, ma non insignificanti. L’esposizione cronica professionale a elevate concentrazioni
di asbesto è responsabile di una pneumopatia interstiziale diffusa, l’asbestosi,
mentre
esposizioni anche di minor entità possono indurre alterazioni pleuriche benigne e maligne.
Studi epidemiologici condotti negli anni ’60-90 su vari gruppi di esposti hanno dimostrato
una significativa associazione tra asbestosi e carcinoma polmonare sia nel sesso maschile che
nel sesso femminile e hanno dimostrato un effetto sinergico tra esposizione ad asbesto e
fumo di sigarette.
Per quanto riguarda, invece, il mesotelioma, neoplasia maligna che deriva dalle cellule
mesoteliali del pericardio, del peritoneo e della pleura è generalmente associato
all'esposizione all'asbesto, e non esiste una netta relazione dose-risposta, infatti, anche
soggetti con esposizione breve possono sviluppare la neoplasia. Il tempo di induzione è di
10-40 anni (media 30 anni) per cui il numero di mesoteliomi è in costante aumento e molti
casi si stanno sviluppando in questi ultimi anni.
In Italia è stato valutato che la maggior fonte di esposizione sia stata la produzione e
l’utilizzazione di manufatti in cemento e amianto; segue l’industria automobilistica, quella
manifatturiera e la tessile. Relativamente di minor importanza qualitativa e quantitativa,
anche se tutt’altro che trascurabile, appare l’esposizione agli addetti all’estrazione (peraltro
cessata in Italia da alcuni anni) in quanto effettuata da un numero relativamente contenuto di
lavoratori, sempre in cave a cielo aperto e con procedure tali da renderla di fatto meno
pericolosa delle successive lavorazioni di purificazione o utilizzazione nei differenti processi
6
industriali. Non va poi dimenticata l’esposizione di quei lavoratori che, pur non essendo
direttamente addetti a mansioni che comportano manipolazione di asbesto, si trovano a
operare negli stessi ambienti e subiscono quindi un’esposizione indiretta che, seppur di
livello più contenuto, non è meno importante ai fini del rischio di contrarre le patologie a
essa correlate. All’estremo di questa condizione si può ricordare l’esposizione, documentata
con certezza in ormai non pochi casi, dei familiari dei lavoratori esposti, determinata
soprattutto dalla manipolazione di indumenti di lavoro sporchi, tra i quali sono state
osservate patologie gravi (mesoteliomi) attribuiti all’amianto.
Gli idrocarburi aromatici policiclici (IPA) sono un ampio gruppo di composti organici con
due o più anelli benzenici. Nell’aria indoor si trovano in parte in fase di vapore e in parte
adsorbiti su particolato e provengono da fonti di combustione e dal fumo di sigaretta. Gli
idrocarburi aromatici policiclici sono un gruppo di sostanze note per la loro genotossicità. Un
aumentato rischio per lo sviluppo del Carcinoma polmonare in relazione a tale sostanza si
può verificare in varie attività professionali, come nelle fabbriche che producono alluminio,
gomma, acciaio, nei forni a carbone con esalazioni di gas o fuliggine. Livelli di IPA
nell'atmosfera è considerato probabile cancerogeno e ne sono esposti molti lavoratori, tra i
quali ferrovieri, taxisti, portuali e tutti coloro che quotidianamente inalano lo scarico dei fumi
diesel. Un' altra sostanza da menzionare è la silice cristallina; è stata dimostrata una stretta
associazione di carcinoma polmonare in lavoratori con silicosi ed è stato dimostrato essere
indipendente dal fumo di sigaretta.
In una pubblicazione del 1996, i membri dell'International Agency for Research on Cancer
(IARC) hanno concluso che la silice cristallina inalata sotto forma di quarzo o cristobalite è
cancerogena.
Classificazione istopatologica del Carcinoma polmonare
La classificazione istopatologica di riferimento è quella della World Health Organization ed
è costantemente aggiornata da un Comitato di Esperti internazionali che vede coinvolte
numerose figure dedite allo studio e alla cura del Cancro del Polmone.
Nella pratica Clinica il tumore del polmone viene classificato in:
a) Carcinoma a Piccole Cellule ( SCLC )
b) Carcinoma non a Piccole Cellule ( NSCLC)
Il NSCLC comprende fondamentalmente 3 istotipi principali: Adenocarcinoma, Carcinoma
Squamoso, Carcinoma a Grandi cellule. E’ interessante rilevare che negli ultimi 20 anni, vi è
un incremento dei casi di Adenocarcinoma, soprattutto nel sesso femminile.
Il carcinoma a piccole cellule ed il Carcinoma Squamoso sono istotipi la cui incidenza tende
a ridursi nel tempo.
L'Istotipo prevalente in entrambi i sessi è rappresentato dall'Adenocarcinoma che appare
macroscopicamente
come
una
lesione
solida
intra-parenchimale
con
frequente
7
coinvolgimento pleurico e talora versamento neoplastico. Secondo le ultime linee guida
WHO si riconoscono differenti sottotipi istologici:
1) lesioni pre-invasive, senza coinvolgimento stromale, vascolare o pleurico come
l'Iperplasia adenomatosa atipica, con diametro inferiore ai 5 mm, caratterizzata dalla
proliferazione di cellule cuboidali atipiche lungo i setti alveolari e i bronchioli respiratori che
radiologicamente presentano talvolta aspetti a "ground-glass";
2) l'adenocarcinoma in situ (AIS) con dimensioni inferiori ai 3 cm con presenza di cellule
ben differenziate disposte alla superficie dell'alveolo con crescita laminare senza invasione
stromale, vascolare o pleurica a prognosi migliore con sopravvivenza superiore ai 5 anni
dopo intervento chirurgico. Caratteristica di queste lesioni, anche se non esclusivo di questi
tumori, è l'aspetto a vetro smerigliato (ground glass opacity);
3) lesioni francamente invasive come l'Adenocarcinoma minimamente invasivo (MIA) con
diametro inferiore ai 3 cm con presenza di necrosi e limitata invasività stromale a prognosi
favorevole dopo resezione chirurgica;
4) l'Adenocarcinoma Invasivo con pattern predominante a crescita lepidica con possibile
interessamento vascolare, linfatico e pleurico, acinare, papillare, micropapillare o solida con
produzione di mucina.
5) Altra variante di adenocarcinoma invasivo è rappresentato da Adenocarcinoma mucinoso,
colloidale, fetale ed enterico a prognosi peggiore. I tumori di dimensioni > 3 cm con Istotipo
mucinoso
presentano
un'elevata
tendenza
alla
diffusione
aerogena
con
aspetto
"pneumonitico" e sono frequentemente multifocali. Esempio di Adenocarcinoma mucinoso
del polmone riscontrato nel nostro studio con secondarismi polmonari bilaterali e linfonodali
mediastinici.
A queste morfologie corrispondono prognosi sfavorevoli.
Il Carcinoma squamoso costituiva fino ad alcuni anni fa l’istotipo più frequente.
Particolarmente diffuso tra i fumatori, interessa prevalentemente le vie aeree di grosso
calibro: pertanto nei due terzi dei casi l’esordio si manifesta nella forma di una massa
infiltrante l’ilo; per la stessa ragione esso può dar luogo precocemente a sintomi e segni da
disventilazione (atelectasia). Sul piano microscopico,si caratterizza per la presenza di cellule
a differenziazione squamosa con cheratinizzazione e ponti intercellular;i può presentare
dimensioni anche cospicue con possibili fenomeni di necrosi centrale.
Il Carcinoma a grandi cellule è una neoplasia scarsamente differenziata, generalmente di
grandi dimensioni e con sede periferica; le metastasi sono frequenti e precoci.
Il Carcinoma a piccole cellule, costituito da piccole cellule con nucleo rotondo ed ovalare,
scarso citoplasma ed elevata attività mitotica. (Foto 1)
8
1
Rende conto del 20% circa dei tumori maligni del polmone e costituisce la neoplasia a più
elevato carattere di malignità e dotata di più marcata capacità di diffusione a distanza per via
ematica o linfatica. La massa primitiva ha più frequentemente sede centrale ilare: tuttavia
l’esordio clinico è spesso segnato da manifestazioni riferibili alle localizzazioni a distanza.
Dal punto di vista istogenetico, il carcinoma a piccole cellule deriva dalle cellule di
Kultchitzky del sistema bronchiale, appartenenti al cosiddetto sistema APUD, e si distingue
dai carcinoidi per l’attività mitotica, per l’entità dei fenomeni di natura necroticodegenerativa che spesso non consentono di distinguere i contorni delle cellule e, in
particolare, dei nuclei, per le caratteristiche pleiomorfe e per l’invasione locale e vascolare.
Una conferma di tale istogenesi deriva dalle indagini immunoistochimiche, che segnalano
caratteri di differenziazione neuroendocrina, quali granulazioni citoplasmatiche espressione
della sintesi di neuromediatori mediante vescicole secretorie, definite dense-core granules
(sinaptofisina, cromogranine), ed espressione di particolari molecole di adesione come la
Neural-Cell Adhesion Molecule (N-CAM). Le cellule neoplastiche, che appaiono poco più
grandi dei linfociti, tendono a formare manicotti perivascolari oppure si organizzano in
cordoni o trabecole che ricordano le caratteristiche di crescita osservabili nei carcinoidi e in
altri tumori endocrini.
Fra i tumori della pleura, suddivisi in tumori primitivi, maligni, benigni e secondari, per
gravità e frequenza ricordiamo il Mesotelioma pleurico; tra i benigni il tumore fibroso
solitario della pleura, tra i secondari le metastasi pleuriche da Carcinoma broncogeno, da
Carcinoma della mammella, da Linfoma, etc.
Il polmone, come anche il fegato rappresenta un organo d'elezione per le lesioni
metastatiche. L'elevata incidenza di lesioni metastatiche può dipendere in parte da condizioni
anatomiche: il polmone riceve l'intera gittata cardiaca destra con un letto capillare molto
9
esteso ed in stretto contatto con gran parte del "letto" linfatico. La disseminazione è
prevalentemente
ematogena; a seguire per via linfatica soprattutto nel cancro gastrico,
pancreatico e mammario. Talora si apprezza diffusione diretta della parete toracica, dal
mediastino o dal diaframma come nelle metastasi mammarie, gastriche ed epatiche o la
localizzazione endobronchiale come si osserva nelle neoplasie della testa e del collo o nel
cancro mammario e renale. L'estensione polmonare della neoplasia primitiva è in genere
conseguenza di una malattia avanzata, o raramente un evento isolato precoce. I noduli
polmonari evidenziati nel contesto di una neoplasia extrapolmonare possono essere sincroni,
diagnosticati in contemporanea al tumore primitivo o metacroni, diagnosticati in un tempo
successivo al tumore primitivo e sono da considerare vari aspetti di un pregresso cancro e la
propensione a causare metastasi polmonari anche a distanza.
Inibitori della crescita tumorale
Inibitori dell’EGFR
Sulla superficie di molti tipi di cellule tumorali, sono presenti alcune strutture che prendono
il nome di recettori per il fattore di crescita epidermico, convenzionalmente individuato
anche dall'acronimo EGFR (epidermal growth factor). I recettori attraggono il fattore di
crescita epidermico che così può legarsi a queste molecole. Questo legame determina una
serie di reazioni chimiche all'interno della cellula, che la fanno crescere e dividere più
rapidamente. I farmaci noti con il nome di antagonisti dell'EGFR si attaccano a loro volta al
recettore per il fattore di crescita epidermico, impedendone in tal modo l'attivazione. Di
conseguenza, contribuiscono a rallentare la crescita delle cellule tumorali.
Gli inibitori della crescita tumorale più utilizzati per il trattamento del carcinoma polmonare
non a piccole cellule e in particolare l'adenocarcinoma sono erlotinib (Tarceva) e gefitinib
(Iressa), entrambi antagonisti dell'EGFR.
Il loro meccanismo d'azione è simile. Quando il
fattore di crescita epidermico si attacca ai recettori presenti sulla superficie delle cellule
tumorali, attiva un enzima (tirosin-chinasi), che a sua volta avvia una serie di reazioni
chimiche che stimolano la crescita e la divisione cellulare. Gefitinib ed erlotinib si
agganciano ai recettori per il fattore di crescita epidermico e, di conseguenza, ne
impediscono l'attivazione. In questo modo le cellule tumorali non hanno più la possibilità di
crescere e dividersi. Erlotinib si usa come terapia di prima linea nei pazienti mutati per
l'EGFR. Si somministra in compresse; gli effetti collaterali sono in genere lievi e possono
includere diarrea, eritema, nausea e stanchezza. Prima di essere sottoposti alla terapia con gli
inibitori della crescita tumorale è quindi necessario eseguire un apposito esame genetico
sulle cellule tumorali che ha lo scopo di confermare la presenza di una mutazione del
recettore EGFR.
Inibitori di ALK
Circa il 4-5% dei carcinomi polmonari non a piccole a cellule e in particolare
l'adenocarcinoma presenta una particolare alterazione genetica denominata traslocazione del
gene EML4-ALK (echinoderm microtubule associated protein-like 4-anaplastic lymphoma
10
kinase). Tale alterazione è presente generalmente (come la mutazione di EGFR) nei tumori
di tipo Adenocarcinoma dei pazienti non fumatori. Il farmaco biologico specifico per questi
casi si chiama crizotinib (Xalkori). Si somministra in compresse; gli effetti collaterali sono in
genere lievi e possono includere astenia, incremento della transaminasi e fastidi visivi che
regrediscono rapidamente e spontaneamente. Anche in questo caso per decidere il
trattamento con crizotinib è necessario eseguire un apposito esame sulle cellule tumorali che
ha lo scopo di confermare la presenza di un'alterazione del gene.
Mutazioni KRAS
KRAS è un oncogene con funzione di controllo della proliferazione cellulare e di apoptosi.
Il gene mutato è presente in circa il 25% dei pazienti con adenocarcinoma e più frequentemente
correlato a storia di fumo di sigaretta.
In generale la presenza di questa mutazione nei pazienti con malattia in stadio IV si associa a
prognosi peggiore per resistenza ai trattamenti (es. erlotinib).
Traslocazione ROS1
La tirosin Kinasi recettoriale ROS1, in presenza di traslocazione , è un Driver Oncogeno in
circa l'1% o 2% dei pazienti con NSCLC ed estremamente sensibile all'inibitore delle tirosin
Kinasi crizotinib cui si associano risposte obiettive e beneficio clinico.
Sintomi d'esordi
In relazione ai caratteri strutturali del sistema respiratorio, dotato di alta deformabilità,
povero di alterazioni dolorose e provvisto di abbondanti riserve funzionali, la crescita di
masse neoplastiche può realizzarsi in maniera subclinica più facilmente che in altri organi
solidi. L’aspecificità dei sintomi conferisce una particolare insidiosità alla malattia; in effetti,
la maggior parte dei sintomi di presentazione ricorre anche nella broncopneumopatia cronica
ostruttiva, malattia ad alta prevalenza che condivide col carcinoma polmonare la relazione
con il tabagismo. Per questa ragione, qualora in soggetti che presentino condizioni di rischio
(età, fumo, ecc.) si osservi un cambiamento nei caratteri della consueta sintomatologia
‘bronchitica’ è opportuno sottoporre il paziente a sorveglianza clinica e soprattutto procedere
a un controllo radiologico.
In senso generale, comunque, il sintomo d’esordio più frequente del carcinoma broncogeno è
la tosse, secca o produttiva. Altri sintomi frequenti sono il dolore toracico, che può
manifestarsi in forma puntoria o gravativa, e la dispnea, che è connessa il più delle volte
all’atelectasia con esclusione funzionale del territorio polmonare servito dal bronco sede
della lesione neoplastica, ovvero all’invasione di vaste zone del parenchima. Spesso il primo
segno che mette in allarme è l’emoftoe. In altri casi la sintomatologia d’esordio è
rappresentata da manifestazioni sistemiche, quali febbricola, astenia, anoressia e rapido calo
ponderale.
11
Metodiche diagnostiche
La Radiologia, convenzionale e computerizzata (TAC), è il mezzo principale per la diagnosi
e la stadiazione del cancro polmonare. Le nuove TAC a bassa dose ed elevata risoluzione
sono state utilizzate per studi pilota dimostrando l'effettiva capacità di individuare
piccolissimi noduli maligni e pertanto i protocolli internazionali di screening si sono rivolti
ad una popolazione di forti fumatori.
L’esame radiologico in proiezione posteroanteriore e laterale, rappresenta di solito, la prima
indagine strumentale e consente in genere di definire i caratteri topografici della massa e
l’eventuale presenza di versamento pleurico: solo raramente, infatti, il quadro radiologico
iniziale si presenta apparentemente integro. Per contro l’indagine radiologica convenzionale
mal si presta ai fini della valutazione dell’interessamento mediastinico e della ricerca di siti
metastatici. Per questi fini è di notevole ausilio la tomografia computerizzata(TC).
La TC svolge un ruolo fondamentale nella diagnosi e nella stadiazione delle neoplasie
polmonari poiché, oltre a fornire informazioni sulla densità e sul grado di vascolarizzazione
della lesione sospetta documentata all’esame radiografico del torace, consente di determinare
le precise dimensioni della neoplasia primitiva, di documentare l’interessamento di organi
mediastinici o della parete toracica, di riconoscere le eventuali adenomegalie in sede
ilomediastinica, che suggeriscono, anche se non indicano con certezza, il coinvolgimento
tumorale di queste cruciali stazioni linfonodali.
Tra le indagini diagnostiche non invasive appare sempre più diffusa nella pratica clinica la
tomografia a emissione di positroni (PET) con fluoro-deossiglucosio-18 (18FDG). La tecnica
si fonda sul principio biologico secondo cui le cellule tumorali hanno un più accelerato
metabolismo glicidico rispetto alle cellule normali. La somministrazione di un analogo del
glucosio non metabolizzante (deossiglucosio) marcato con un emittente di positroni (18F),
seguita da una scansione attraverso un apparato computerizzato capace di rilevare
l’emissione da parte del tracciante, consentirà l’acquisizione e l’elaborazione di immagini in
cui il tessuto ad alta attività metabolica appare demarcabile rispetto al tessuto sano
circostante, consentendo altresì un rilievo quantitativo dell’attività metabolica del tessuto
neoplastico. Questa prerogativa dell’indagine consente al clinico di porre una diagnosi
differenziale basata su criteri biologici più sicuri rispetto a quelli semplicemente morfologici
forniti dalla TC. E’ bene sottolineare che il riscontro di captazione anomala a livello di
stazioni linfonodali considerate “sospette” all’esame TC, pur essendo altamente suggestivo di
coinvolgimento neoplastico, non è assolutamente specifico; per contro, la negatività della
PET virtualmente esclude il coinvolgimento neoplastico linfonodale.
Metodiche diagnostiche interventistiche.
La pneumologia interventistica ha un ruolo fondamentale nel management del paziente con
Cancro del polmone in quanto contribuisce in modo decisivo alla diagnosi, alla stadiazione,
al trattamento con finalità radicale del cancro "early" e al trattamento con finalità palliativa
nelle forme avanzate che coinvolgono le vie aeree di grosso calibro. Il cancro del polmone
12
può presentarsi come lesione centrale, lesione periferica, lesione mediastinica, o come
combinazioni di lesioni. Naturalmente un'adeguata interpretazione dell'imaging porta lo
pneumologo interventista ad adottare la metodica più adeguata. La presenza di lesioni
centrali, si manifestano con pattern diversi, ossia vegetante, infiltrante, sottomucoso,
peribronchiale con compressione estrinseca e peribronchiale senza compressione estrinseca,
se visibili endoscopicamente dovrebbero risultare "aggredibili" in broncoscopia. In presenza
di una lesione vegetante una biopsia dovrebbe essere dirimente ma nel caso di lesioni
sottomucose sarebbe utile l'agoaspirato transbronchiale (TBNA) che penetra lo strato
superficiale della parete bronchiale fino a raggiungere la sottomucosa e così pure nel caso di
lesioni peribronchiali che determinano un'area di compressione estrinseca; nel caso invece in
cui la lesione peribronchiale non determina alcuna compressione sulla via aerea, il modo più
adeguato sarebbe eseguire un agoaspirato sotto controllo ecografico "real-time", per via
transbronchiale (EBUS-TBNA) o transesofagea (EUS-NA). L'approccio diagnostico alle
lesioni periferiche ( ossia lesioni non visibili endoscopicamente e localizzate nei 2/3 esterni
del polmone ) è più complesso ed in questo caso l'agoaspirato percutaneo TAC-guidato ha
un successo diagnostico molto elevato, prossimo al 90%
in grossi studi e metanalisi, ma si
associa a una percentuale di casi di pneumotorace complessivamente pari al 15%, tale
percentuale è più elevata in alcuni casi specifici ( es. pazienti con BPCO, lesioni distanti dalla
pleura ). Il successo diagnostico della broncoscopia dipende invece dalle dimensioni della
lesione, infatti quando la lesione è inferiore ai 2 cm sull'asse lungo il risultato è
insoddisfacente. Un altro elemento importante è la presenza di un segno radiologico noto
come " bronchus sign ", caratterizzato dall'identificazione, in TC torace, di un bronco che
termina direttamente all'interno della lesione, in questo caso la possibilità di fare diagnosi con
la broncoscopia è elevata. Il rendimento diagnostico è più elevato se si utilizza
contemporaneamente la biopsia transbronchiale e l'agoaspirato transbronchiale (TBNA); a
TBNA è la metodica di prelievo con il più elevato rendimento nell'approccio diagnostico alle
lesioni periferiche.
La TBNA tradizionale è ormai una tecnica consolidata e largamente
diffusa che consente di campionare linfonodi ilari e/o mediastinici in contatto con la parete
delle vie aeree. La procedura viene eseguita studiando la posizione dei linfonodi da
campionare su TC con mezzo di contrasto, ed effettuare una successiva penetrazione
attraverso la parete delle vie aree durante broncoscopia valutando il landmarks anatomici che
consentono di accedere alla stazione linfonodale interessata. I risultati diagnostici migliori (
rendimento > al 80% ), si ottengono in particolari condizioni, ossia, presenza di patologie
neoplastiche epiteliale; linfonodi localizzati in stazioni linfonodali ( 4R e 7 ) prossime alla
carena tracheale, landmark anatomico di facile identificazione; linfonodi di dimensioni > di
1,5 cm. Le metastasi linfonodali da tumore polmonare primitivo rappresentano la patologia
mediastinica prevalente con dimensioni considerevoli e frequentissimo interessamento delle
stazioni 4R e 7. I punti deboli della metodica sono l'impossibilità di visualizzare in tempo
reale la sede del prelievo e l'elevata percentuale di falsi negativi ( 30% ) per cui è necessario
ricorrere all'ecoendoscopia e chirurgia. L'ecoendoscopia, che permette di visualizzare e
campionare in tempo reale i linfonodi ilo-mediastinici per via trans esofagea ( EUS- NA ) o
13
transbronchiale ( EBUS-TBNA ) ha ulteriormente migliorato l'efficacia della stadiazione
mediastinica per via endoscopica. Una stadiazione mediastinica eco - endoscopica completa (
EBUS-TBNA+EUS-NA ) secondo dati recenti è efficace almeno quanto la mediastinoscopia
con un miglior profilo di sicurezza e minori costi.
L'ecoendoscopia è la metodica di prima scelta nella stadiazione mediastinica del cancro del
polmone dimostrato nel " Clinical Practice Guidelines" dell'ACCP sul cancro del polmone
pubblicata nel 2013. Qualora le indagini stadiative mini-invasive non consentano una
definizione adeguata dell'interessamento linfonodale, si rende necessario ricorrere
all'esplorazione chirurgica del mediastino tramite mediastinoscopia cervicale che consente la
biopsia delle stazioni linfonodali paratracheali superiori , inferiori e di quelle sottocarenali;
tramite mediastinoscopia anteriore parasternale, utile per lo studio della finestra aortopolmonare in pazienti con neoplasie del lobo superiore sinistro; la toracoscopia videoassistita
consente di esplorare le stazioni paratracheali destre, sottoaortiche, preaortiche, sottocarenali
e paraesofagee, con una sensibilità intorno al 75% ed una specificità vicina al 100%. E'
indagine d'elezione al fine di accertare la presenza di metastasi pleuriche nei casi di
versamento con citologia negativa.
Trattamento
Un trattamento ottimale, oltre che dall'istotipo, dipende dalla corretta stadiazione del tumore,
dalle caratteristiche molecolari del tumore ma anche dalla attenta valutazione delle condizioni
cliniche generali del paziente ovvero del suo Performance Status (PS).
14
Vedi Tabella 1: Performance Status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
1
Piena attività compatibile con l'età
2
Capace di lavoro leggero, paziente ambulatoriale
3
Accudisce a sé stesso, incapace di lavorare, allettato per
meno del 50%
delle ore diurne
4
Parzialmente in grado di accudire a sé stesso, allettato per più del 50%
delle ore diurne
5
Totalmente inabile, completamente allettato
Tabella 1
Negli stadi iniziali di NSCLC (I, II, e III che consentono chirurgia radicale) il trattamento
chirurgico da solo o combinato mediante approccio multimodale con chemio e/o radioterapia
ha l'intento di ottenere un risultato curativo. Nella malattia localmente avanzata (stadio IIIB) e
nella malattia metastatica (stadio IV con localizzazioni a distanza), è indicata la terapia
sistemica allo scopo di ridurre i sintomi correlati al tumore da un lato e di migliorare il più
possibile la sopravvivenza dall'altro, salvo rare eccezioni ovvero la presenza di lesioni
metastatiche singole potenzialmente resecabili.
I fattori che determinano la scelta del trattamento in pazienti con malattia di stadio IV sono
essenzialmente tre:
- Caratteristiche del paziente per età, comorbidità e PS
- Precisa definizione della neoplasia in termini di istotipo (es. squamoso- non squamoso),
presenza o assenza delle cosiddette "Mutazioni Driver " (in particolare EGFR, ALK e ROS1)
che in alcuni pazienti sono esclusive e per le quali attualmente sono disponibili farmaci con
attività di inibitore specifico a bersaglio molecolare (Targe Therapy).
- Estensione della malattia per numero e sede delle metastasi ed i sintomi o il calo ponderale
correlati.
Le attuali opzioni terapeutiche rivestono un ruolo diverso rispetto al passato e sono il risultato
globale di numerosi trials clinici condotti essenzialmente su soggetti giovani con buon PS.
Oltre ai farmaci di terza generazione (Gemcitabina, Vinorelbina, Taxani e Pemetrexed ) e ai
farmaci di nuovissima generazione a bersaglio molecolare, la possibilità di ottenere una
maggiore efficacia mediante nuove combinazioni di principi attivi ha migliorato l'aspettativa di
vita di questi pazienti.
Pertanto, nel soggetto relativamente giovane (≤ 70 anni) in buone condizioni generali, il
trattamento farmacologico dovrebbe essere il più possibile personalizzato e ogni sforzo deve
essere compiuto dal punto di vista diagnostico per ottenere campioni cito-istologici idonei non
solo per l'istotipo ma anche per l'analisi mutazionale.
15
Terapia biologica
La prima mutazione individuata è stata quella a carico del recettore per il fattore di crescita
epidermico (EGFR) ed è più frequentemente correlata ad alcuni fattori clinici, come sesso
femminile, istotipo di adenocarcinoma, soggetti non fumatori o ex fumatori e razza asiatica
(fino al 60% di pazienti mutati in Asia).
La percentuale di pazienti occidentali che presenta una mutazione EGFR si attesta intorno al
15%. In soggetti con mutazione per gli esoni 19 e 21, erlotinib e gefitinib, inibitori della tirosin
Kinasi (TKI) responsabile dell'attivazione del recettore EGFR, hanno dimostrato avere
maggiore efficacia rispetto alla chemioterapia contenente platino e sono attualmente disponibili
nella pratica clinica. I primi risultati che hanno consentito l'utilizzo di gefitinib nel trattamento
di prima linea nel NSCLC avanzato sono stati ottenuti in Asia in pazienti non fumatori o ex
fumatori e istotipo adenocarcinoma con un vantaggio nelle risposte obiettive, nella
sopravvivenza libera da malattia e degli effetti collaterali. Successivamente anche erlotinib, che
in precedenza aveva la registrazione in USA ed Europa per i trattamenti di seconda linea ha
ottenuto le stesse indicazioni per i pazienti portatori di mutazione.
La traslocazione a carico del gene EML4-ALK (echinoderm microtubule associated proteinlike 4-anaplastic lymphoma kinase) ha assunto rilevanza terapeutica nel trattamento del
carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ed è presente in circa il 4% dei pazienti
con adenocarcinoma primitivo polmonare con maggiore frequenza nei soggetti giovani, di
sesso maschile, non fumatori o ex fumatori. In questi pazienti, Crizotinib (inibitore delle ALK
tirosin Kinasi) ha prodotto un significativo incremento delle risposte obiettive con
miglioramento del controllo dei sintomi, della qualità di vita e del tempo di progressione della
malattia.
Dal 2013 il farmaco è inserito anche in Italia nell'elenco dei medicinali a totale carico del
Servizio Sanitario Nazionale, con indicazione di impiego attuale di seconda linea.
Chemioterapia in pazienti senza Mutazioni "Driver"
Nel NSCLC avanzato, il trattamento chemioterapico citotossico (in combinazione con due
farmaci contenenti platino) ha dimostrato di essere in grado di migliorare la sopravvivenza
(incremento del 10% di pazienti vivi ad un anno) rispetto ai trattamenti con solo supporto
generico e costituisce lo standard terapeutico in pazienti senza mutazioni geniche.
Gli schemi di trattamento attuali comprendono un'associazione del platino con un principio
attivo di nuova generazione: gemcitabina, taxani, vinorelbina e pemetrexed.
Alcuni studi di metanalisi hanno dimostrato la superiorità del Cisplatino rispetto al
Carboplatino anche se quest'ultimo rappresenta una valida alternativa in quanto più tollerabile
e maneggevole e pertanto indicato in pazienti con PS peggiore.
Nel NSCLC non squamoso, bevacizumab (anticorpo monoclonale che lega il Vascular
Endothelial Growth Factor - VEGF) associato a carboplatino-paclitaxel ha dimostrato un
miglioramento della sopravvivenza globale con il superamento, fino ad allora mai ottenuto, dei
12 mesi. Quindi l'utilizzo di bevacizumab negli istotipi non squamosi ha attuale indicazione in
associazione a carboplatino /taxolo, senza altre doppiette standard.
16
Il pemetrexed è attualmente utilizzato in tutto il mondo in associazione con il cisplatino come
prima linea di trattamento negli istotipi di adenocarcinoma e carcinoma anaplastico a grandi
cellule sulla base di uno studio randomizzato prospettico di fase III con analisi dei sottogruppi.
Pazienti con i suddetti istotipi, di sesso femminile, non fumatori o ex fumatori avevano
migliorato la sopravvivenza se trattati con la doppietta cisplatino/pemetrexed rispetto allo
schema cisplatino/gemcitabina.
In generale la durata dei trattamenti chemioterapici, nei pazienti che rispondono al trattamento
e con basso grado di tossicità è di 4-6 cicli. la rivalutazione deve essere clinica e radiologica
con l'esecuzione ti una TAC dopo 2 e 4 cicli di trattamento.
Nei pazienti con una buona risposta e con buon PS vi è la possibilità di proseguire il
trattamento farmacologico prima che le condizioni cliniche e l'estensione della malattia siano
tali da non potere consentire ulteriori possibilità terapeutiche, attraverso due strategie, ossia
trattamento di continuazione (Continuation maintenance) con prosecuzione del principio attivo
usato in prima linea di trattamento insieme al platino oppure trattamento di sostituzione (switch
maintenance) utilizzando un singolo farmaco ma diverso da quello utilizzato in associazione
col platino.
Il vantaggio della strategia Continuation maintenance è dimostrato in particolare per
pemetrexed (nell'analisi dei sottogruppi) solo negli istotipi non squamosi con una
sopravvivenza mediana di 16,9 verso 14 mesi.
Terapia Chirurgica
In pazienti in stadio I e II, come anche riscontrato nella nostra casistica,
con un buon
Performance Status, adeguata riserva respiratoria ed assenza di gravi patologie concomitanti, la
chirurgia con intento radicale rappresenta il trattamento di scelta. L'intervento elettivo è la
lobectomia che ha consentito nei rari casi trattati, lunghissime sopravvivenze. In relazione
all'estensione della malattia e dopo una valutazione intra-operatoria talora sono necessarie
resezioni maggiori come la bilobectomia e la pneumonectomia oppure resezioni tracheobroncoplastiche, a manicotto (sleve resection) che prevede la resezione a manicotto del bronco
o del vaso interessato con successiva ricostruzione. In alcuni casi, per motivi funzionali o di
co-morbilità cardiopolmonari è indicata una resezione sublobare, segmentectomia o resezioni a
cuneo, caratterizzata tuttavia da una maggiore incidenza di recidive locali. Gli stadi IA e IB
confermano la validità del trattamento chirurgico con sopravvivenze a 5 anni variabili tra il
50% e l' 80% strettamente in rapporto alle caratteristiche del tumore primario (T2 versus T1).
Negli stadi IIA e IIB, il coinvolgimento linfonodale (ilari, interlobari, lobari, intersegmentari)
condiziona sfavorevolmente i risultati. Le sopravvivenze a 5 anni non sono superiori al 35% ed
anche in questo caso con differenze significative legate alle caratteristiche del tumore.
L'intervento di scelta, è sempre la lobectomia, che con una mortalità trascurabile ed un
accettabile impatto sulla funzionalità respiratoria, è oncologicamente valida se accompagnata
da un'accurata linfoadenectomia mediastinica che oltretutto completa la stadiazione della
17
malattia. Particolari contingenze possono indicare interventi alternativi: la pneumonectomia nel
T2 endobronchiale; la bilobectomia nelle assenze scissurali o nei tumori a sede interlobare.
Più spesso bisogna ricorrere alla pneumonectomia negli stadi IIA e IIB , in quanto consente una
radicalità più completa specie nelle compromissioni neoplastiche dei linfonodi interlobari (livello
11 della mappa di Naruke) dove confluiscono i collettori linfatici di tutti e tre i lobi. Discutibile è
l'indicazione alla sleeve lobec-tomy in tali fasi. Per la particolare disposizione della neoplasia,
anche in casi selezionati, esse non offrono garanzie di radicalità e devono essere considerate
interventi del tutto palliativi miranti al risparmio dei parenchima funzionante in pazienti con scarse
riserve funzionali, anche se i risultati si allineano con quelli ottenibili con interventi più radicali a
prezzo di complicanze e di recidive più numerose. Un'attenzione particolare, alla luce dei recenti
progressi delle tecniche chirurgiche mininvasive, meritano le cosiddette resezioni minime,
(segmentectomie, resezioni atipiche, wedge resections) che diversi Autori propongono come
trattamento alternativo nelle lesioni periferiche in stadio I con risultati soddisfacenti, tuttavia non
immuni da recidive locali o extraregionali o a distanza.
Esse trovano sicuramente indicazione in quei soggetti, che, per condizioni generali e per riserve
cardio-polmonari limitate, non tollerano interventi maggiori. Indicazioni episodiche possono avere
giustificazione nelle lesioni periferiche minori di 2 cm con piano intersegmentario indenne e
sicuramente N0. Nello stadio II esse non trovano indicazione, poiché spesso non è possibile
asportare il tumore ed i linfonodi senza compromettere la vascolarizzazione del lobo.
La validità e l'efficacia della chirurgia mininvasiva nella terapia delle neoplasie primitive del
polmone è messa ancora in dubbio e necessita ulteriori conferme. Nei pazienti con neoplasie
limitate (T1) ad alto rischio funzionale, per ovviare ai danni della toracotomia, possono essere
accettate eventuali resezioni atipiche con tutte le riserve del caso per la significative incidenze di
recidive locali.
La lobectomia in VATS è stata proposta per piccole lesioni periferiche allo stadio I e quindi in casi
altamente selezionati. L'intervento mininvasivo richiede situazioni anatomiche favorevoli
(presenza di un piano scissurale completo, assenza di aderenze tenaci), i suoi limiti sono
rappresentati dalla difficoltà di eseguire linfoadenectomie estese ed adeguate come viene richiesto
nel razionale terapeutico del cancro del polmone. La tecnica è ormai standardizzata e prevede
l'impiego di una minitoracotomia cosiddetta di servizio, che permette l'introduzione di strumenti
più efficaci nonché l'estrazione del lobo asportato. Tuttavia, non si intravedono vantaggi degni di
nota se si paragona la tecnica in VATS con quella che prevede una toracotomia con risparmio di
muscoli, senza incisione dei muscoli gran dorsale e gran dentato in casi selezionati.
Un discorso a parte merita il tumore invadente la parete (T3) senza coinvolgimento linfonodale,
anch'esso incluso nello stadio IIB. Il coinvolgimento della sola pleura parietale ha un significato
prognostico più favorevole rispetto all'invasione dei muscoli intercostali o delle coste tanto che
nella prima eventualità è sufficiente la pleurectomia limitata, mentre diventa pragmatica la
18
demolizione parietale nelle invasioni più estese. La stessa problematica coinvolge il tumore del
solco superiore con sindrome di Ciuffini-Pancoast, anche se i rapporti che esso contrae con gli
elementi vascolo-nervosi del collo e con i corpi vertebrali riducono notevolmente la radicalità
dell'intervento. La resezione parietale e parenchimale ha, in tali casi, uno scopo prevalentemente
palliativo per cui essa va integrata con radioterapia neoadiuvante e complementare, protocollo che
consente di raggiungere sopravvivenze del 20-30% nei soggetti con linfonodi negativi.
La presenza di metastasi ai linfonodi mediastinici (N2) rende controversi i criteri di operabilità
poiché i risultati a distanza sono di interpretazione molto difficile nonostante i molteplici tentativi
di sistematizzazione stadiativa. Generalmente le percentuali di sopravvivenza post-chirurgica negli
N2 operati radicalmente (15-30%) sono espressione di casistiche altamente selezionate e non
l'espressione anche degli N2 clinici, trattati con resezione anche aggressiva. I migliori risultati si
hanno nei pazienti in cui sia possibile una resezione radicale con completa dissezione dei linfonodi
mediastinici trovati positivi solo all'esame post-operatorio. Negli altri casi sono stati proposti
schemi di chemioterapia neoadiuvante da eseguirsi prima dell'intervento chirurgico.
Nello stadio IIIB i risultati della terapia chirurgica sono ancora più scadenti. In tale evenienza
l'intervento ha solitamente una finalità esclusivamente palliativa. Soltanto in casi altamente
selezionati e per risolvere particolari quadri sintomatologici può essere giustificato un approccio
aggressivo. Possono essere trattate le invasioni carenali da carcinoma epidermoidale senza alcun
coinvolgimento linfonodale, mediante la sleeve pneumonectomy che dà una sopravvivenza fino al
23%; trovano indicazione, inoltre, le resezioni allargate alla pleura mediastinica, al pericardio, al
nervo frenico ed all'avventizia aortica, le resezioni cavali associate o anche le demolizioni limitate
delle diffusioni neoplastiche ai corpi vertebrali purché non vi sia un coinvolgimento dei forami di
coniugazione.
I pazienti con metastasi a distanza devono essere considerati, generalmente, al di là delle
possibilità chirurgiche. Fanno eccezione quei pazienti con metastasi unica cerebrale, nei quali, una
completa ed approfondita stadiazione abbia escluso qualsiasi altra localizzazione secondaria.
Il trattamento combinato da parte del neurochirurgo, del chirurgo toracico e del radioterapista può
offrire a tali pazienti, in alcuni casi, un prolungamento della sopravvivenza, con sicuro
miglioramento della qualità di vita. Anche i pazienti con metastasi unica surrenalica, possono
essere inclusi in protocolli di trattamento che prevedono l'exeresi polmonare e surrenalica in unico
tempo, se omolaterale o, in due tempi, in caso contrario.
La resezione chirurgica può essere valutata in relazione allo stato clinico del paziente, stadio I e II,
talora anche nello stadio IIIA successivo ad un trattamento neoadiuvante. Nello stadio 0 e IA se la
stadiazione chirurgica risulta soddisfacente non si ritiene opportuna chemioterapia antiblastica
post-chirurgica, mentre nello stadio IIA e IIB e IIIA si ritiene indicata chemioterapia adiuvante
post-chirurgica. Qualunque sia la terapia, bisogna sottolineare l'importanza di un accurato followup: infatti circa il 50% di questi pazienti, manifesta, anche a distanza di 10 o più anni, nuove
neoplasie delle vie aeree.
19
Per lo stadio IIIB e Stadio IV non è prevista la chirurgia a finalità terapeutiche ma solo
diagnostica. Negli ultimi stadi sono previsti esclusivamente trattamenti chemio-radioterapici
come già ampiamente trattato.
La
chirurgia
polmonare
attualmente
presenta
varie
alternative
che
vanno
dalla
Pneumonectomia, più demolitiva ad interventi "non anatomici" che consistono in resezione del
parenchima polmonare, dette wedge-resection, rispettando i concetti cardine della resecabilità,
ossia poter eseguire una exeresi chirurgica completa del tumore primitivo con margini di
resezione negativi e di operabilità in base alle possibilità cliniche che ha il paziente di essere
sottoposto a trattamento chirurgico.
Nel caso del Mesotelioma maligno, neoplasia infiltrante la pleura sia parietale che viscerale,
l'indicazione chirurgica è esclusivamente riservata agli stadi precoci (stadio I), come la
pneumonectomia extrapleurica radicale che consiste nella rimozione del polmone, della pleura
ipsilaterale, del pericardio e di una importante porzione del diaframma. Altro intervento:
Debulking pleurectomia/decorticazione con asportazione della cotenna
pleurica; tale
intervento determina una bonifica macroscopica delle neoformazioni pleuriche. Infine la
20
pleurodesi con talcaggio pleurico, attraverso toracoscopia videoassistita che permette di
ottenere la diagnosi istologica supportata dall'immunoistochimica con un
duplice aspetto
diagnostico-terapeutico.
Materiali e Metodi
Partendo da queste premesse abbiamo voluto valutare tutti i pazienti giunti alla nostra
osservazione tra gennaio e dicembre 2014 con sospetto clinico radiologico di neoplasia
polmonare, al fine di studiare le caratteristiche epidemiologiche, radiologiche e cliniche
attuali di queste neoplasie.
Di tutti i pazienti sono state valutate:

caratteristiche antropometriche

fattori di rischio per neoplasia polmonare

esposizione lavorativa

latenza diagnostica

tipo di accertamento bioptico effettuato

diagnosi istologica

mutazioni genetiche

terapie effettuate
Tutto ciò ha richiesto una stretta collaborazione tra clinici, radiologi, anatomo-patologi,
oncologi, chirurghi e radioterapisti nell'ottica di una gestione multidisciplinare del paziente.
Risultati
Nell' anno 2014 a Sassari presso la Clinica Pneumologica sono stati valutati e presi in carico
150 pazienti con riscontro radiografico di opacità polmonare.
Una valutazione attenta e continua ha favorito, con l'ausilio dei mezzi diagnostici,
l'individuazione di 80 pazienti affetti da neoplasia maligna accertata, la maggior parte, 64
individui, provenienti dall'ASL di Sassari (città di Sassari, Porto Torres ed Hinterland), 15
provenienti dall'ASL Olbia - Tempio e soltanto 1 proveniente dall'ASL di Oristano. (vedi
grafico)
21
Tale studio effettuato nell'arco di un anno ha permesso una accurata analisi di vari parametri,
dati statistici ed epidemiologici, valutando la storia di ogni singolo paziente nei dettagli ed
esaminando i risultati ottenuti con procedure diagnostiche adeguate e di precisione.
Importante il risultato di una cooperazione multidisciplinare in tempi utili per poi procedere
ad un trattamento terapeutico adeguato e specifico dei pazienti.
Nello studio corrente, su 80 pazienti affetti da Neoplasia polmonare, 22 pazienti erano di
sesso femminile, ossia il 27,5%, mentre 58, ossia il 72,5%, erano maschi (vedi grafico).
22
Il sesso maschile aveva un'età media di circa 68 anni, il sesso femminile un'età media di 67
anni con deviazione standard di 11,76 anni nelle donne e di 9,43 anni nei maschi (vedi
grafico).
I pazienti inclusi nella colonna "Sosp. Neopl." e "Follow-up" sono pazienti nei quali non è
stata effettuata una diagnosi di neoplasia ma sono ancora attualmente sotto follow up clinico
radiologico. Nella colonna "Altro" sono inclusi i pazienti nei quali è stata formulata una
diagnosi diversa dalla neoplasia (polmonite, infiltrati infiammatori, BOOP, etc).
Fra le opacità, nel mese di gennaio e febbraio sono stati valutati due pazienti con diagnosi di
tumore benigno, fra cui un paziente con Amartoma ed un altro al quale è stato riscontrato un
angioma epatico ma con risoluzione verosimilmente flogistica della lesione polmonare.
La casistica di opacità polmonare a carattere non neoplastico presso la clinica pneumologica
nel 2014, ha avuto un risultato del 46,66% versus un 53,34% di neoplastici. (vedi grafico).
23
- Nel mese di gennaio sono stati presi in carico 11 pazienti, di cui 10 pazienti con neoplasia
maligna polmonare ed 1 benigno;
- a febbraio dei nove pazienti valutati, 4 sono risultati affetti da neoplasia maligna ed 1
benigno;
- a marzo, fra gli 8 pazienti valutati con opacità polmonari, 5 erano maligni;
- ad aprile su 8 pazienti con opacità polmonari 4 sono risultati affetti da neoplasia maligna;
- a maggio 6 pazienti su 13 sono risultati neoplastici;
- a giugno 12 neoplastici su 20 pazienti valutati;
- a luglio 12 pazienti neoplastici su 16;
- ad agosto 3 neoplastici su 8;
- a settembre 8 neoplastici su 16;
- a ottobre 5 neoplastici su 16;
- a novembre 7 neoplastici su 13;
- a dicembre 4 neoplastici su 12.
-
-
-
-
-
-
-
24
Il risultato è stato sorprendente ma allo stesso tempo coerente con gli attuali risultati in
letteratura, e per quanto riguarda i tumori con istotipo non a piccole cellule (NSCLC),
rappresentano circa l'85% dei casi e nel caso specifico l'adenocarcinoma è l'istotipo più
frequente, rappresentando circa il 40%.
Di seguito vedi grafico e tabella con i dati ottenuti dalla valutazione dei pazienti presi in
carico presso la nostra struttura
25
La classificazione delle varie forme neoplastiche è stata resa possibile dalla collaborazione di
un team di esperti a carattere multidisciplinare che oltre a patologi vede coinvolti clinici e
radiologi; i criteri diagnostico-classificativi si basano prevalentemente sul campionamento di
prelievi bioptici e citologici e sull'integrazione con aspetti clinici e di imaging.
Ruolo fondamentale per un corretto inquadramento delle neoplasie è fornito dalla Biologia
Molecolare e dall'utilizzo dell'immunoistochimica con marcatori in grado di favorire la
diagnosi di adenocarcinoma (es.TTF-1) o di Carcinoma spinocellulare (es.p63, p40),
non
solo necessario per una differenziazione istologica ma anche molecolare delle cellule
neoplastiche, soprattutto per l'impostazione di una successiva strategia terapeutica; pertanto
la differenziazione tra adenocarcinoma e tumori squamocellulari assume un ruolo essenziale
per l'attuazione di un corretto trattamento. La presenza di determinate mutazioni geniche
sulle cellule tumorali di alcuni pazienti (EGFR: epidermal growth factor ed EML4-ALK:
echinoderm microtubule associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) rende le
neoplasie sensibili a nuovi farmaci, inibitori recettoriali selettivi.
Nella casistica del 2014 effettuata presso la Clinica Pneumologica di Sassari sono stati presi
in carico pazienti con diagnosi di Adenocarcinoma, per un totale di 40 pazienti, dei quali 5
presentavano mutazioni genomiche EGFR (4 su Esone 19 ed 1 su Esone 21) per un totale del
12,50% in assenza di traslocazioni ALK. Nel restante 87,50% le mutazioni genomiche EGFR
sono risultate negative in assenza di traslocazioni ALK. (vedi grafico).
Mutazioni EGFR positive nel 12,50% 87,50%, in assenza di traslocazioni ALK.
negative nel
26
Il sesso maschile aveva un'età media di circa 68 anni, il sesso femminile un'età media di 67
anni con deviazione standard di 11,76 anni nelle donne e di 9,43 anni nei maschi.
D. S.
11,7
Il range di età minima e massima, era compreso tra 42 e 85 nei maschi e tra 46 e 85 nelle
femmine. (vedi sopra grafico)
Questo drammatico incremento epidemiologico è in gran parte legato alla crescente abitudine
al fumo di sigarette anche tra il sesso femminile.
Fra i pazienti neoplastici che sono stati presi in carico, 36 erano fumatori attivi, 26 ex
fumatori e 18 non fumatori. (vedi grafico).
27
Attività lavorativa
Dall'anamnesi è emerso che 48 pazienti avevano storia di esposizione professionale a
cancerogeni e 32 pazienti risultavano senza apparente storia di fattori di rischio in ambito
professionale (vedi grafico).
28
Gli operai o imprenditori dell'industria edile e coloro che hanno lavorato come impiegati ed
operai presso i poli chimici, si equivalgono ad 11 pazienti in entrambi i settori; 5 tra cavatori,
minatori, artigiani della pietra, escavatoristi; 3 addetti all'utilizzo di diserbanti, pesticidi e
composti chimici in agricoltura, 3 addetti all'utilizzo di armi e munizioni (poliziotti e
carabinieri), 3 autotrasportatori, 3 operanti settore elettricità ed idraulica; 4 fabbri, saldatori e
verniciatori e 1 netturbino.
Metodiche diagnostiche
Dopo tale premessa, ed in concordanza con tali dati, valutando lo studio dei pazienti seguiti
presso la nostra Clinica è emerso che per la maggior parte di essi è stata fatta diagnosi tramite
fibrobroncoscopia, circa il 48%, mentre per il 21% si è resa necessaria una biopsia TAC
guidata, in altri casi la diagnosi è stata fatta con biopsia eco-guidata, per circa il 21%, ed
infine per il 10% è stata fatta diagnosi con la chirurgia, esempio VATS (Toracoscopia
Videoassistita). (vedi grafico).
29
La fibrobroncoscopia è stata eseguita in 43 dei nostri assistiti, 19 pazienti hanno effettuato
agobiopsia TC guidata, 19 biopsia eco-guidata e 9 paziente con primo approccio diagnostico
e in alcuni casi terapeutico, sono stati sottoposti ad intervento chirurgico.
Talora, si sono verificate alcune problematiche in relazione al Performance Status (PS) e le
comorbidità di ciascun paziente, per cui la diagnosi e la stadiazione iniziale della malattia,
fattori importanti per un precoce ed adeguato trattamento, non sempre si sono effettuati in
tempi abbastanza soddisfacenti ma con un periodo di latenza alquanto variabile che va da un
periodo minimo di 10 giorni fino ad un periodo massimo di 40 giorni.
30
Giorni Latenza Diagnostica
Ciascun paziente ha presentato aspetti clinici diversi ed individuali per cui nei casi più
indaginosi si è ritenuto opportuno effettuare varie procedure diagnostiche.
Nel mese di gennaio, abbiamo valutato 10 pazienti con malignità:
2 pazienti sono stati
sottoposti a fibrobroncoscopia che tuttavia non essendo dirimente è stato necessario l'ausilio
del collega radiologo che con agobiopsia TAC guidata ha portato ad una diagnosi di certezza; 2
pazienti hanno effettuato solo agobiopsia TAC guidata; 3 soltanto biopsia eco-guidata; 3 sono
stati sottoposti solo una volta a fibrobroncoscopia. A febbraio, sono stati valutati 5 pazienti (1
con neoplasia benigna, amartoma); dei pazienti con neoplasia maligna,
1 ha eseguito
fibrobroncoscopia, 1 agobiopsia TAC guidata, 1 fibrobroncoscopia e successivamente
agobiopsia TAC guidata, 1 fibrobroncoscopia, agobiopsia TAC guidata e chirurgia. A marzo, 3
pazienti hanno effettuato fibrobroncoscopia, 1 fibrobroncoscopia e TAC, 1 fibrobroncoscopia
ed agobiopsia eco-guidata. Ad aprile 1 paziente ha eseguito fibrobroncoscopia, 1 paziente ha
effettuato fibrobroncoscopia due volte, 1 paziente prima fibrobroncoscopia e poi agobiopsia
TAC guidata, 1 ha effettuato prima agobiopsia TAC guidata e poi la diagnosi è stata tuttavia
ottenuta dopo VATS. A maggio, 2 pazienti hanno eseguito fibrobroncoscopia, 1 paziente ha
eseguito fibrobroncoscopia due volte, 2 sono stati sottoposti ad agobiopsia eco-guidata ed 1
fibrobroncoscopia ed agobiopsia eco-guidata.
A giugno,
7 pazienti hanno effettuato
fibrobroncoscopia una sola volta, 1 paziente ha ripetuto tre volte la fibrobroncoscopia, 1
fibrobroncoscopia e agobiopsia TAC guidata, 1 FBS, TAC ed ECO, 1 FBS, ECO e Chirurgia, 1
FBS e Chirurgia. A luglio, 4 pazienti FBS una sola volta, 1 paziente ha ripetuto FBS due volte,
1 paziente ha effettuato agobiopsia eco-guidata, 1 paziente, prima ago-biopsia TAC guidata poi
31
intervento, 2 prima FBS e poi agobiopsia TAC guidata, 3 pazienti prima FBS poi intervento
chirurgico. Ad agosto, 2 paziente FBS una sola volta, 1 paziente è stato sottoposto a chirurgia.
A settembre, 5 pazienti FBS una sola volta, 2 pazienti hanno effettuato agobiopsia TAC
guidata ed 1 paziente prima FBS poi agobiopsia TAC guidata. Ad ottobre 3 pazienti, FBS una
sola volta, 1 paziente una biopsia eco-guidata ed 1 paziente FBS, biopsia TAC guidata e poi , 7
pazienti hanno effettuato fibrobroncoscopia una sola volta. A novembre, 7 pazienti hanno
effettuato fibrobroncoscopia una sola volta. A dicembre, 2 pazienti FBS una sola volta, 1
paziente agobiopsia eco-guidata ed infine 1 prima FBS poi agobiopsia TAC guidata.
.
32
1
2014
2
3
FBS FBS FBS
TC ECO CHIR.
Gen.
3
2
Feb.
1
1
Mar.
3
Apr.
1
1
Mag.
2
1
Giu.
7
Lug.
4
Ago.
2
Set.
5
Ott.
3
Nov.
7
Dic.
2
40
3
FBS
TC
FBS
FBS
TC
TAC
ECO CHIR
FBS
ECO
FBS
ECO
CHIR
FBS
CHIR CHIR
2
1
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
TC
1
1
1
2
1
3
1
4
2
1
2
1
1
1
1
3
1
5
8
1
1
10
2
1
2
1
80
33
Trattamento
La stragrande maggioranza dei nostri pazienti hanno effettuato chemioterapia, ossia 30; sono
stati sottoposti a chemioterapia associata a radioterapia 8 pazienti; soltanto radioterapia, 5
pazienti; soltanto chirurgia, 7 pazienti; chirurgia e successiva chemioterapia 2 pazienti; terapia
palliativa i restanti 28.
Considerazioni conclusive
Sulla base dei risultati ottenuti si possono formulare le seguenti valutazioni conclusive:
1- Le opacità polmonari rappresentano gran parte dei ricoveri nei reparti di pneumologia e la
loro definizione diagnostica comporta un importante dispendio di energia sia in termini di
procedure diagnostiche che di consumo di risorse sanitarie. Nella nostra esperienza circa il
50% dei pazienti inviati dal pronto soccorso con sospetto diagnostico di neoplasia polmonare
hanno in realtà patologia di altra natura.
2- Il numero, tuttavia, delle neoplasie polmonari maligne da noi diagnosticate nell'arco di un
anno è comunque elevato; questo numero è importante soprattutto se si pensa alla prognosi e
alla mortalità che questa neoplasia comporta.
3- Il riscontro di fattori di rischio, quali esposizione al fumo di tabacco o anamnesi positiva per
esposizione a cancerogeni è spesso presente in questa tipologia di pazienti nei quali i vari
fattori di rischio spesso si sommano tra loro. Anche nella nostra casistica il 50% dei pazienti
avevano una esposizione professionale a cancerogeni e circa il 65% erano fumatori.
4- La fibrobroncoscopia è risultata essere l'esame più utile nella diagnosi istologica di questi
tumori seguita dalla agobiopsia TAC ed ECO - guidata e in rari casi dalla biopsia chirurgica.
34
E' tuttavia frequente il ricorso a più di una broncoscopia o il ricorso a fibrobroncoscopia e
agobiopsia TAC o ECO guidata per ottenere una diagnosi istologica di certezza ma anche una
quantità di tessuto adeguato per la ricerca di mutazioni genetiche. In quest'ottica è sicuramente
molto utile l'approccio multidisciplinare e la partecipazione attiva delle varie figure
professionali ( Pneumologi, Radiologi, Anatomo-Patologi ).
5- L'adenocarcinoma è risultato essere anche nella nostra esperienza l'istotipo più frequente
colpendo soggetti sia fumatori che non fumatori, maschi e femmine, anche in giovane età.
Il riscontro del tumore nella 4°-5° decade di vita sta diventando infatti un' evenienza sempre
più frequente.
6- La latenza diagnostica, nonostante l'impegno di vari specialisti rimane ancora un problema
da risolvere. Certamente la crescita del tumore senza evidenza di manifestazioni cliniche è un
dato frequente nei pazienti con tumore del polmone, però è altrettanto vero che è necessario un
maggiore impegno sia in termini di diagnosi precoce nei soggetti a rischio sia nella
programmazione di una tempistica più veloce nell'esecuzione delle varie procedure
diagnostiche.
7- Nonostante lo sviluppo di trattamenti mirati ( vedi farmaci biologici ) la prognosi di questi
pazienti rimane ancora molto bassa con sopravvivenze fortemente condizionate dallo stato di
avanzamento della malattia al momento della diagnosi e dalla scarsa risposta alle terapie
utilizzate. Nonostante l'efficacia dei farmaci biologici, ridotta è stata anche nella nostra
casistica la percentuale di pazienti mutati che hanno potuto far ricorso a questo tipo di
trattamento.
L'approccio terapeutico del NSCLC avanzato è prevalentemente di tipo sistemico e i farmaci
oggi a disposizione consentono di prolungare la vita dei nostri pazienti mantenendone una
qualità soddisfacente, almeno durante il periodo del trattamento. I fattori che influenzano i
risultati sono determinati dal tipo istologico, la presenza di mutazioni "Driver", l'età, la
comorbidità ed il Performance Status. Per tali motivi la diagnosi e la stadiazione iniziale della
malattia costituiscono un punto nodale per ottenere i risultati sperati applicando le varie linee di
trattamento disponibili il più correttamente possibile ed in modo sempre più personalizzato;
ruolo importante gioca la genetica per cui se anche sono stati ottenuti notevoli risultati i passi
da fare sono ancora tanti in questo lungo cammino per raggiungere quel tanto agognato
traguardo e poter garantire al paziente neoplastico una migliore qualità di vita.
35
BIBLIOGRAFIA
1. Cauchi C, Saracino B, Lopez M, Bonadonna G, Carcinoma della prostata. In Lopez M, Oncologia
Medica Pratica. Società Editrice Universo, Roma, III Edizione, 2010, 1985-2015.
2. Patel AR, Klein EA. Risks for prostate cancer. Nat Clin Pract Urol 2009; 6: 87-95.
3. AIOM, Linea Guida, Carcinoma della prostata, 2012, www. aiom.it
4. Petracci E, Decarli A, Schairer C et al. Risk factor modification and projections of absolute breast
cancer risk. J Natl Cancer Inst 2011; 103:1037-1048
5 - Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER stat fact sheets: lung
and bronchus. http://seer.cancer.gov. Accessed August 22, 2013.
6. Health for all – Italia, ISTAT, 2013. http://dati.istat.it/
7. NCCN guidelines. www.nccn.org. Accessed on July 2014
8- Airtum Working group. I tumori in Italia
Epidemiologia&Prevenzione, 4-5, 1-152, 2013, suppl. 1.
–
Rapporto
2013.
Tumori
multipli.
9- World Health Organization. WHO Report on the Global Tobacco Epidemic, 2011:
Warning About the Dangers of Tobacco. Geneva, World Health Organization, 2011.
10- Freedman ND, Leitzmann MF, Hollenbeck AR, et al. Cigarette smoking and subsequent
risk of lung cancer in men and women: analysis of a prospective cohort study. Lancet Oncol
2008;9:649–656.
11- International Early Lung Cancer Action Program Investigators. Women's susceptibility to
tobacco carcinogens and survival after diagnosis of lung cancer. JAMA 2006;296:180–184.
12-Boffetta P. Classic epidemiology of lung cancer. In: Pass HI, Ball D, Scagliotti GV Eds.
The IASLC Multidisciplinary Approach to Thoracic Oncology. IASLC Press, Aurora (CO,
USA), 2014: pp. 3-13.
13. Travis WD, Brambilla E, Riely GJ.New pathologic classification of lung cancer: relevance for
clinical practice and clinical trials. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):992-1001.
14. Pan Y, Zhang Y, Li Y, Hu H, Wang L, Li H, Wang R, Ye T, Luo X, Zhang Y, Li B, Cai D, Shen L,
Sun Y, Chen H. ALK, ROS1 and RET fusions in 1139 lung adenocarcinomas: A comprehensive study
of common and fusion pattern-specific clinicopathologic, histologic and cytologic features. Lung
Cancer. 2014 May;84(2):121-6.
15. Zhong L, Goldberg MS, Parent ME, Hanley JA. Exposure to environmental tobacco smoke and the
risk of lung cancer: a meta-analysis. Lung Cancer. 2000 Jan;27(1):3-18.
16- Carbone D: smoking and cancer. Am J Med 93; 13S-17S,1992
17- Weiss W: Cigarettes smoking and lung cancer trends. A light at the end of the tunnel?
Chest 111; 1414-1416,1997.
18- Engeland A, Haldorsen T, Andersen A, et al: The impact of smoking habits on lung
cancer risk: 28 years' observation of 26.000 Norvwegian men and women. Cancer Causes
Control 7: 366-376, 1996.
19- Yang P., Cerhan JR, Vierkant RA, et al: Adenocarcinoma of the lung is strongly
associated with cigarette smoking: Furter evidence from a prospective study of women. Am J
Epidemiol 156: 1114-1122,2002
36
20-Boffetta P: Involuntary smoking and lung cancer. Scand J Work Environ Health 28(suppl
2): 30-40,2002
21- Wells AJ: Lung cancer from passive smoking at work. Am J Public Health 88: 10251029,1998.
22. Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects
of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007 Oct;36(5):1048-59. Epub 2007 Aug 9.
23- Hecht SS, Carmella SG, Murphy SE, et al: A Tobacco-specific lung carcinogen in the urine
of men exposed to cigarette smoke. N Engl J Med 329: 1543-1546, 1993
24-Burns D: Cigarette smoking. In Aisner J, Arriagada R, Green M, et al (eds):
Comprehensive Textbook of Thoracic Oncology. Baltimore, Williams & Wilkins, 1996.
25-Hecth SS: Cigarette smoking and lung cancer: Chemical mechanisms and approaches to
prevenzion. Lancet Oncol 3: 461-469,2002.
26- Steenland K, Loomis D, Shy C, et al: Review of occupational lung carcinogens. Am J Ind
Med 29: 474-490, 1996
27- McDonald JC, Liddell FD, Dufresne A, et al: The 1891-1920 birth cohort of Quebec
chrysotile miners and millers: Mortality 1976-88. Br J Ind Med 50: 1073-1081,1993
28-Erren TC, Jacobsen M, Piekarski C: Synergy between asbestos and smoking on lung
cancer risks. Epidemiology 10: 405-411,1999
29-Nelson HH, Kelsey KT: The molecular epidemiology of asbestos and tobacco in lung
cancer. Oncogene 21: 7284-7288,2002
30-Cagle PT: Criteria for attributing lung cancer to asbestos exposure. Am J Clin Pathol 117:
9-15,2002
31- Lanphear BP, Buncher CR. Latent period for malignant mesothelioma of occupational
origin. J Occup Med 1992;34:718-21.
32- Ascoli V, Carnovale-Scalzo C, Nardi F, et al: A one-generation cluster of malignant
mesothelioma within a family reveals exposure to asbestos-contaminated jute bags in
Naples, Italy. Eur J Epidemiol 18:171-174, 2003
33- Magnani C, Terracini B, Ivaldi C, et al: A cohort study on mortality among wives of
workers in the asbestos cement industry in Casale Monferrato, Italy. Br J Ind Med 50: 779784, 1993
34-Wong O: The epidemiology of silica, silicosis and lung cancer: Some recent findings and
future challenges. Ann Epidemiol 12: 285-287,2002
35-Steenland K, Sanderson W: Lung cancer among industrial sand workers exposed to
crystalline silica. Am J Epidemiol 153: 695-703,2001
36-Hessel PA, Gamble JF, Gee JB, et al: Silica, silicosis and lung cancer: A response to a
recent working group report. J Occup Environ Med 42: 704-720,2000
37-International Agency for Research on Cancer: IARC Monographs on the Evaluation of
Carcinogenic Risks to Humans- Silica, Some Silicates, Coal Dust and Paramid Fibrils.
Monograph 65, Lyon, France, International Agency for Research on Cancer, 1996
38-Finkelstein M. M: Lung cancer among steelworkers in Ontario. Am J Ind Med 26: 549557,1994.
39-Lipsett M, Campleman S: Occupational exposure to diesel exhaust and lung cancer: A
meta-analysis. Am J Public Health 89: 1009-1017,1999
37
40-Bhatia R, Lopipero P, Smith AH: Diesel exhaust exposure and lung cancer. Epidemiology
9: 84-91,1998.
41-International Agency for Research on Cancer: IARC Monographs on the Evaluation of
Carcinogenic Risk to Humans: man-made Mineral Fibres and Radon. Monograph 43. Lyon,
France, International Agency for Research on Cancer,1988.
42- Saccomanno G, Auerbach O, Kuschner M, et al: A comparison between the localization
of lung tumors in uranium miners and in nonminers from 1947 to 1991. Cancer 77:12781283, 1996.
43-Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:277300.
44-U.S. Cancer Statistics Working Group. United States Cancer Statistics: 1999-2011
45-Incidence and Mortality Web-based Report. Atlanta, GA: Department of Health and
Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, and National Cancer Institute;
2014.
46-The Cancer Genome Atlas Research Net-Work. Comprehensive molecular profiling of
lung adenocarcinoma. Nature. 2014; 511: 543-50.
47. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger K, Yatabe Y, Ishikawa Y, Wistuba
I, Flieder DB, Franklin W, Gazdar A, Hasleton PS, Henderson DW, Kerr KM, Petersen I, Roggli V,
Thunnissen E, Tsao M. Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology: implications of the
2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European
Respiratory Society classification. Arch Pathol Lab Med. 2013;137:668-84
48- Winer-Muram HT. The solitary pulmonary nodule. Radiology. 2006 Apr;239(1):34-49.
49-Tan BB, Flaherty KR, Kazerooni EA et al (2003): The solitary pulmonary nodule. (Chest
123: 895-965).
50- Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink KH, Harris CC, editors. Tumours of the Lung, pleura,
Thymus and Heart. WHO Classification of tumors. Pathology and Genetics. IARC-press, Lyon 2004
51-Albertini RE, Ekberg NL: Endobronchial metastasis in breast cancer. Thorax 35: 435440, 1980
52-ORIGINAL RESEARCH PAPER Padua, D. et al. TGFβ primes breast tumors for lung
metastasis seeding through angiopoietin-like 4. Cell 133, 66-77 (2008)
53-Daly BD, Leung SF, Cheung H, et al: Thoracic metastases from carcinoma of the
nasopharynx: High frequency of hilar and mediastinal lymphadenopathy. AIR Am J
Roentgenol 160: 241-244,1993
54- Cerase A, Brindisi L, Lazzeretti L, Pepponi E, Venturi C: Lung cancer presenting with
trigeminal neuropathy. Neurol Sci 2011, 32:927–931.
55-Amer E, Guy J, Vaze B: Endobronchial metastasis from renal adenocarcinoma simulating
a foreign body: Thorax 36: 183-184,1981
56- Welter S, Jacobs J, Krbek T, Poettgen C, Stamatis G: Prognostic impact of lymph node
involvement in pulmonary metastases from colorectal cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2007,
31:167–72.
57- Yedibela S, Klein P, Feuchter K, Hoffmann M, Meyer T, Papadopoulos T, Gohl J,
Hohenberger W: Surgical management of pulmonary metastases from colorectal cancer in
153 patients. Ann Surg Oncol 2006, 13:1538–44.
38
58- Riquet M, Foucault C, Cazes A, Mitry E, Dujon A, Le Pimpec Barthes F, et al.:
Pulmonary resection for metastases of colorectal adenocarcinoma. Ann Thorac Surg 2010,
89:375–80.
59- Morinaga R., Okamoto I., Fujita Y. et al, Association of epidermal growth factor
receptor (EGFR) gene mutations with EGFR amplification in advanced non-small cell
lung cancer. Cancer Sci. 2008;99:2455–2460.
60-Rosell R., Moran T., Queralt C. et al, Screening for epidermal growth factor receptor
mutations in lung cancer. N Engl J Med. 2009;361:958–967.
61- Shepherd F.A., Rodrigues Pereira J., Ciuleanu T. et al, Erlotinib in previously treated
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005;353:123–132.
62- Stinchcombe T.E., Socinski M.A. Gefitinib in advanced non-small cell lung cancer:
does it deserve a second chance?. Oncologist. 2008;13:933–944.
63- Ohtsuka K., Ohnishi H., Furuyashiki G. et al, Clinico-pathological and biological
significance of tyrosine kinase domain gene mutations and overexpression of epidermal
growth factor receptor for lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2006;1:787–795.
64-Thatcher N., Chang A., Parikh P. et al, Gefitinib plus best supportive care in
previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results
from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation
in Lung Cancer). Lancet. 2005;366:1527–1537.
65- Zhang X., Zhang S., Yang X. et al, Fusion of EML4 and ALK is associated with
development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is
correlated with ALK expression. Mol Cancer. 2010;9:188.
66- Dogan S., Shen R., Ang, D.C. et al, Molecular epidemiology of EGFR and KRAS
mutations in 3,026 lung adenocarcinomas: higher susceptibility of women to smokingrelated KRAS-mutant cancers. Clin Cancer Res. 2012;18:6169–6177.
67-Ahredt SA, Decker PA, Alawi EA, et al. Cigarettes smoking is strongly associated with
mutation of the K-ras gene in patients with primary adenocarcinoma of the lung. Cancer
2011;92:1525-30.
68- Brugger W, Triller N, Blasinka- Morawiec M, et al. Prospective molecular marker analyses
of EGFR and KRAS from a randomized, placebo-controlled study of Erlotinib manteinance
therapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 4113-21.
69-Bergheton K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular
class of lung cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 863-9
70-Attar S, Krasna MJ, Sonett JR, et al: Superior sulcus (Pancoast) tumor: Experience with
105 patients. Ann Thorac Surg 66: 193-198,1998
71-Scagliotti GV, Symptoms, sign and staging of lung cancer. Eur Respir J 2001; 17: 86-119
72- Roberts ME, Neville E, Berrisford RG, Antunes G, Ali NJ. Management of a malignant
pleural effusion: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010. Thorax. Aug
2010;65 Suppl 2:ii32-40.
73-Yellin A, Rosen A, Reichert N, et al: Superior vena cava syndrome. The myth-the facts.
Am Rev Respir Dis 141: 1114-1118,1990
74-Tricceri A, Vangeli M, Errani AR, et al: Plasma thrombin-antithrombin complexes,
latent coagulation disorders and metastatic spread in lung cancer: A longitudinal study.
Oncology 53: 455-460,1996
39
75-Pedersen LM, Milman N: Prognostic significance of thrombocytosis in patients with
primary lung cancer. Eur Respir J 9: 1826-1830,1996
76-Gerber RB, Mazzone P, Arroliga AC: Paraneoplastic syndromes associated with
bronchogenic carcinoma. Clin Chest Med 23: 257-264,2002
77-Mazzone PJ, Arroliga AC: Endocrine paraneoplastic syndromes in lung cancer. Curr
Opin Pulm Med 9: 313-320,2003
78-Ketchedjian A, Daly BD, Fernando HC, et al. Location as an important predictor of
lymph node involvement for pulmonary adenocarcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg
2006;132(3):544–548.
79-McGuire BM, Cherwitz D L, Rabe KM, et al: Small-cell carcinoma of the lung
manifesting as acute hepatic failure. Mayo Clin Proc 72: 133-139,1997
80. Bach PB, Jett JR, Pastorino U et al – Computed tomography screening and lung cancer outcomes –
JAMA 2007;297:953-961
81. Manser R, Lethaby A, Irving LB, Stone C, Byrnes G, Abramson MJ, Campbell D. Screening for
lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 21;6:CD001991.
82. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, Berg CD, Black WC,
Clapp JD, Fagerstrom RM, Gareen IF, Gatsonis C, Marcus PM, Sicks JD. Reduced lung cancer
mortality with low dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011; 365:395-409
83. National Lung Screening Trial Research Team, Church TR, Black WC, Aberle DR, Berg CD,
Clingan KL, Duan F, Fagerstrom RM, Gareen IF, Gierada DS, Jones GC, Mahon I, Marcus PM, Sicks
JD, Jain A, Baum S. Results of initial low-dose computed tomographic screening for lung cancer. N
Engl J Med. 2013 May 23;368(21):1980-91
84- Fraser RS, Muller NL, Colman NC, Parè PD: Fraser and Parè 's Diagnosis of the Chest,
4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1999
85- Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA et al. Methods For staging non- small cell lung
cancer. Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest
Physicians Evidence-based Clinical Practice Guidelines. Chest 2013; 143(5 suppl): 211s250s
86- Erasmus JJ, Kong FM, Macapinlac HA. PET imaging of lung cancer. In: Pass HI, Ball
D, Scagliotti GV Eds. The IASLC Multidisciplinary Approach to Thoracic Oncology.
IASLC Press, Aurora(CO, USA), 2014: pp.315-331.
87- Gupta NC, Graeber GM, Rogers JS II, et al. Comparative efficacy of positron emission tomography
with FDG and computed tomographic scanning in preoperative staging of non-small cell lung cancer.
Ann Surg. 1999;229:286-291.
88- Gonzalez-Stawinski GV, Lemair A, Merchant F et al. A comparative analysis of positron emission
tomography and mediastinoscopy in staging non–small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg.
2003;126:1900–1905
89. Manser R, Wright G, Hart D, Byrnes G, Campbell DA. Surgery for early stage non-small cell lung
cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD004699.
90- Dasgupta A, Prasoon J, Minai OA, et al. Utility of transbronchial needle aspiration in the
diagnosis of endobronchial lesions. Chest 1999; 115:1237-41.
91- Caglayan B, Akturk UA, Fidan A, et al. Transbronchial needle aspirationin diagnosis of
malignant endobronchial lesions. Chest 2005; 128: 704-8
92- Tournoy KG, Rintoul RC, van Meerbeeck JP, et al. EBUS-TBNA for the diagnosis of
central parenchymal lung lesions not visible at routine bronchoscopy. Lung Cancer 2009; 63:
45-9
40
93- Nakajima T, Yasufuku K, Fujiwara T,et al. Endobronchial ultrasound-guided
transbronchial needle aspiration for the diagnosis of intrapulmonary lesions. J Thorac Oncol
2008;3: 985-8
94- Rivera MP, Mehta AC, Wahidi M M. Establishing the Diagnosis of Lung Cancer.
Diagnosis and Management of Lung Cancer 3d ed: American College of Chest Physicians,
Evidence-Based Clinical Practice Guide-Lines. Chest 2013; 143: e 142S-e 165S
95- Wiener RS, Schwartz LM, Woloshin S, et al. Population- based risk of complications
after transthoracic needle lung biopsy of a pulmonary nodule: an analysis of discharge
records. Ann Intern Med 2011; 155: 137-44.
96-Rivera MP, Mehta AC. Initial diagnosis of lung cancer: ACCP Evidence-based clinical
practice baselines. Chest 2007;132:131-8.
97- Naidich DP, Sussman R, Kutcher WL, et al. Solitary pulmonary nodules. CTbronchoscopic correlation. Chest 1988; 93: 595-8.
98- Trisolini R, Cancellieri A, Tinelli C, et al. Performance characteristic and predictors of
yeld from transbronchial needle aspiration in the diagnosis of peripheral pulmonary lesions.
Respirology 2011; 16: 1144-9
99- Chao TY, Chien MT, Lie CH, et al. endobronchial ultrasonography-guided
transbronchial needle aspiration increases the diagnostic yield of peripheral pulmonary
lesions. Chest 2009; 136: 229-36.
100- Silvestri GA, Gonzalez AV, Jants MA. Methods for staging no small cell lung cancer.
Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: America College of Chest Physician
Evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013; 143: e211S-e250S.
101- Adams K, Shah PL, Edmonds L, et al. Test performance of endobronchial ultrasound
and transbronchial needle aspiration biopsy for mediastinal staging in patients with lung
cancer: systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer 2009; 64: 757-62
102- Gu P, Zhao YZ, Jiang LY, Zhang W, Xin Y, Han BH. Endobronchial ultrasound-guided
transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer: a systematic review and metaanalysis. Eur J Cancer 2009; 45: 1389-96.
103- Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC, et al. Mediastinoscopy vs endosonography
for mediastinal node staging of lung cancer: a randomized trial. JAMA 2010; 304:2245-52
104- Yasufuku K, Pierre A, Darling G, et al. A prospective controlled trial of endobronchial
ultrasound-guided transbronchial needle aspiration compared with mediastinoscopy for
mediastinal lymph node staging of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 142:1393400
105- Silvestri GA, Gonzalez AV, Jants MA, et al. Methods for staging no small cell lung
cancer. Diagnosis and management of lung cancer, 3 rd ed: America College of Chest
Physician Evidence - based Clinical Practice Guidelines. Chest 2013; 143: e211S-e250S.
106- International Agency for Research on Cancer (IARC). IARC Monographs on the
Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; International Agency for Research on Cancer
(2004) Volume 83: Tobacco Smoke and Involuntary Smoking
107- Kerr KM, Bubendorf L, Edelman MJ, et al. Second ESMO consensus conference on
lung cancer: pathology and molecular biomarkers for non-small-cell lung cancer. Ann Oncol
2014; 25: 1681
41
108- Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, et al. Diagnosis and management of lung cancer,
3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-based Clinical Practice Guidelines.
CHEST 2013.
109 - MoK TS, Wu YL, Thongprasert S, et al - Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in
Pulmonary Adenocarcinoma - N Engl J Med 2009; 36: 947-57.
110- Han JY, Park K, Kim SW, et al. First-Signal: First -Line Single-Agent Iressa versus
Gemcitabine and Cisplatino Trial in Never-Smokers With Adenocarcinoma of the Lung. J Clin
Oncol 2012; 30: 1122-1128.
111- Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for
patients with advanced EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer (OPTIMAL,
CTONG-0802): a multicentre, open-labe, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12:
735-742.
112- Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung
cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical
trials. Br Med J 1995; 311: 899-909.
113- Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotheray regimens
for advanced NSCLC N. Engl J. Med 2002, 346(2); 92-98
114- Smit EF, van Meerbeeket JP, Lianes P, et al. Three arm randomized study of two
cisplatin-based regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advance non-small cell lung cancer
- JCO 2003; 21: 3909-3917.
115- Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. CISCA (Cisplatin versus Carboplatin ) Meta-analysis
Group. Cisplatin versus carboplatin - based chemotherapy in first-line treatment of advanced
non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2007
Jun 6; 99 (11): 847-57.
116- Sandler A, Gray R, Perry MC et al - Paclitaxel -carboplatin alone or with bevacizumab for
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006 Dec 14; 355(24): 2542-50.
117- Strauss GM, Herndon JE 2nd, Maddaus MA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared
with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia
Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study
Groups. J Clin Oncol 2008;26:5043-5051.
118-Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis
by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.
119- Arriagada R, Dunant A, Pignon JP, et al. Long-term results of the international adjuvant lung
cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer. J Clin Oncol
2010;28:35-42.
120-Chamogeorgakis T, Ieromonachos C, Georgiannakis E, Mallios D. Does lobectomy achieve better
survival and recurrence rates than limited pulmonary resection for T1N0M0 non-small cell lung cancer
patients? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2009 Mar;8(3):364-72. Epub 2008 Jul 18.
121-Weder W, Collaud S, Eberhardt WE, Hillinger S, Welter S, Stahel R, Stamatis G. Pneumonectomy
is a valuable treatment option after neoadjuvant therapy for stage III non-small-cell lung cancer. J
Thorac Cardiovasc Surg. 2010 Jun;139(6):1424-30. Epub 2010 Apr 24
122-Alifano M, Boudaya MS, Salvi M, Collet JY, Dinu C, Camilleri-Broët S, Régnard JF.
Pneumonectomy after chemotherapy: morbidity, mortality, and long-term outcome. Ann Thorac Surg.
2008 Jun;85(6):1866-72; discussion 1872-3.
42
123-Rea F, et al. A quarter of a Century Experience with Sleeve Lobectomy for Non-Small
Cell Lung Cancer. Eur J Cardio-Thorac Surg 2008 Sep; 34(3): 488-92
124-Farjah F, Flum DR, Varghese TK Jr, Symons RG, Wood DE. Surgeon specialty and long-term
survival after pulmonary resection for lung cancer. Ann Thorac Surg. 2009 Apr;87(4):995-1004;
discussion 1005-6.
125- Darling GE, Allen MS, Decker PA, Ballman K, Malthaner RA, Inculet RI, Jones DR, McKenna
RJ, Landreneau RJ, Rusch VW, Putnam JB Jr. Randomized trial of mediastinal lymph node sampling
versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than
hilar) non-small cell carcinoma: results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030
Trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011 Mar;141(3):662-70.
126- Narsule CK, Ebright MI, Fernando HC. Sublobar versus lobar resection: current status. Cancer J.
2011 Jan-Feb;17(1):23-7.
127-Manser R, Wright G, Hart D, Byrnes G, Campbell DA. Surgery for early stage non-small cell lung
cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD004699.
128-Pallis AG, Scarci M; Are we treating enough elderly patients with early stage non-small cell lung
cancer?; Lung Cancer. 2011 Nov;74(2):149-54
129-Sienel W, Dango S, Kirschbaum A, Cucuruz B, Hörth W, Stremmel C, Passlick B; Sublobar
resections in stage IA non-small cell lung cancer: segmentectomies result in significantly better cancerrelated survival than wedge resections; Eur J Cardiothorac Surg. 2008 Apr;33(4):728-34
130-Cattaneo SM, Park BJ, Wilton AS, Seshan VE, Bains MS, Downey RJ, Flores RM, Rizk N, Rusch
VW; Use of video-assisted thoracic surgery for lobectomy in the elderly results in fewer complications;
Ann Thorac Surg. 2008 Jan;85(1):231-5; discussion 235-6
131-Whitson BA, Groth SS, Duval SJ, Swanson SJ, Maddaus MA; Surgery for early-stage non-small
cell lung cancer: a systematic review of the video-assisted thoracoscopic surgery versus thoracotomy
approaches to lobectomy; Ann Thorac Surg. 2008 Dec;86(6):2008-16; discussion 2016-8
132-Cerfolio RJ, Bryant AS. Survival of patients with unsuspected N2 (stage IIIA) nonsmall-cell lung
cancer. Ann Thorac Surg. 2008 Aug;86(2):362-6; discussion 366-7.
133- Decaluwé H, De Leyn P, Vansteenkiste J, Dooms C, Van Raemdonck D, Nafteux P, Coosemans
W, Lerut T; Surgical multimodality treatment for baseline resectable stage IIIA-N2 non-small cell lung
cancer. Degree of mediastinal lymph node involvement and impact on survival; Eur J Cardiothorac
Surg, 2009 Sep;36(3):433-9
134- Kappers I, van Sandick JW, Burgers SA, Belderbos JS, van Zandwijk N, Klomp HM. Surgery
after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer: why pneumonectomy should
be avoided. Lung Cancer. 2010 May;68(2):222-7. Epub 2009 Aug 6.
135- Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical
resection for stage III non-small cell lung cancer: a phase III randomized controlled trial. Lancet
2009;373:379-386.
136- Grunenwald DH, André F, Le Péchoux C, Girard P, Lamer C, Laplanche A, Tarayre M, Arriagada
R, Le Chevalier T. Benefit of surgery after chemoradiotherapy in stage IIIB (T4and/or N3) non-small
cell lung cancer. J Thor. Cardiovasc Surg. 2001 Oct;122(4):796-802.
137- Rusch VW, Albain KS, Crowley JJ, Rice TW, Lonchyna V, McKenna R Jr, Livingston RB,
Griffin BR, Benfield JR. Surgical resection of stage IIIA and stage IIIB non-small-cell lung cancer after
concurrent induction chemoradiotherapy. A Southwest Oncology Group trial. J Thorac Cardiovasc
Surg. 1993 Jan;105(1):97-104; discussion 104-6.
43
138-Shields MD, Lo Cicero TW, Reed J, Feins CE, Richard H, Thomas W. General Thoracic
Surgery, 7th Edition 2009 Lippincott Williams & Wilkins Ed.
139-Lababede O et al. Seventh Edition of the Cancer Staging Manual and Staging Grouping of
Lung Cancer: Quick Reference Chart and Diagrams. Chest 2011; 139(1): 183-189
140-Alfano M, et al. Pneumonectomy after chemotherapy: Morbidity, mortality, and long-term
outcome. Ann Thorac Surg 2008; 85: 1866-73
141- Flores RM, Pass HI, Seshan VE, Dycoco J, Zakowski M, Carbone M et al. Extrapleural
pneumonectomy versus pleurectomy/decortication in the surgical management of malignant
pleural mesothelioma: results in 663 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135: 620-626
142-Alberg AJ, Brock MV, Ford JG, et al. Epidemiology of Lung Cancer. Diagnosis and
Management of Lung Cancer, 3rd edition: American College of Chest Physician, Evidence
based clinical practices guidelines.Chest 2013; 143: e 1S-e 29S
143-Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International Association for the Study of
lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International
multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 6: 244-285.
144-Rossi G.,Pelosi G.,Graziano P., et al. A Reevaluation of the Clinical Significance of
Histological Subtyping of Non-Small-Cell Lung Carcinoma: Diagnostic Algorithms in the
Era of Personalized Treatments. Intern J Surg Pathol 2009; 17: 206-218 )
145-Scagliotti GV, Parikh P, Von Pawel J et. al. Phase III study comparing cisplatin plus
gemcitabine with cisplatin plus premetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced
non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543-3551.
146- Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib ot carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947-957
147-Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL et al. Activity and safety of crizotinib in patients with
ALK-positive non small cell lung cancer: update results from a phase 1 study: Lancet Oncol
2012; 13: 1011-1019
148-Boullin JM (2005): p53 tumour suppressor gene and the tobacco industry - Lancet 365:
531-540
149-Cipriani F, Moroni M et al. The risks of out of area missions: depleted uranium. G Ital
Med Lav Ergon.2006 Jan-Mar; 28(1):115-21
150- Zhivin S, Laurier D, Guseva Canu I. Health effects of occupational exposure to uranium: do
physicochemical properties matter? Int J Radiat Biol. 2014 Nov;90(11):1104-13.
44
RINGRAZIAMENTI
Desidero ringraziare il Professor Pirina, relatore di questa tesi, per la
grande disponibilità e cortesia dimostratemi, e per tutto l’aiuto fornito
durante la stesura.
Vorrei inoltre ringraziare le persone a me più care: la mia famiglia, i miei
colleghi, i miei amici ed il mio ragazzo che con il loro incrollabile sostegno,
mi hanno permesso di raggiungere questo traguardo.
45