Ipertermia oncologica radiativa :
Spunti di riflessione
outlook
° generalità sulla radiazione e.m.
non ionizzante
°calore e materia inerte
°calore e tessuti
° calore e tessuti vascolarizzati
°sinergie terapeutiche
CELLULE DI MAMMIFERO
-79 °C :
restano vitali per un tempo indefinito
in azoto liquido
0 °C :
muoiono congelate
33-39 °C :
massima cinetica di crescita
45 °C :
letalmente colpite
?
Range delle radiazioni
e.m. ionizzanti
Range delle
microonde
Eccitazione moti
Traslazionali e
Vibrazionali
Correnti di conduzione
Dissipazione di energia
Per effetto Joule
Eccitazione moti
Rotazionali in moleCole con momento
Di dipolo elettrico
Correnti di spostaMento in mezzi viscosi
assorbimento
CALORE
Formazione di catene
Parallele alle linee di
Forza elettriche
Per attrazione tra
Forze di dipolo
Indotte
Saturazione dielettrica
In soluzioni
biologiche
EFFETTI NON TERMICI
NEI TESSUTI BIOLOGICI
Effetti termici sulle cellule:
- colture cellulari
Gli effetti sono proporzionali alla temperatura T raggiunta e alla
durata t del riscaldamento. Per comodità spesso si definisce un
‘tempo equivalente’ a 43°C. definito con il nomogramma.
Colture cellulari
WiDr=colon carc
A549=lung carc
18Lu=normal lung fibroblast
U87HG=glioblastoma-astroc.
Alla temperatura di 41°C
le linee di provenienza
umana sembrano più
termosensibili.
Colture cellulari
WiDr=colon carc
A549=lung carc
18Lu=normal lung fibroblast
U87HG=glioblastoma-astroc.
Alla temperatura di 43°C
le linee tumorali umane sembrano
più termosensibili di quelle non
tumorali.
Colture cellulari
WiDr=colon carc
A549=lung carc
18Lu=normal lung fibroblast
U87HG=glioblastoma-astroc.
Alla temperatura di 45°C
le linee tumorali umane sembrano
meno termosensibili di quelle
murine.
Il comportamento delle cellule sembra pertanto:
-specie-specifico
-differenziato in ranges ristretti di temperatura
Meccanismi cellulari 1
Reazioni citoplasmatiche:
Ipertrofia dell’ apparato di GOLGI
e aumento in numero e volume
dei RIBOSOMI
Meccanismi cellulari 2
Alterazione della sintesi di macromolecole e inattivazione e denaturazione delle proteine
Meccanismi cellulari 3
Rottura di singola elica del DNA
e inattivazione degli enzimi responsabili della riparazione del
DNA danneggiato
Meccanismi cellulari 4
Alterazione della permeabilità,
fluidità e composizione lipidica
della membrana
Ruolo delle HSP
RUOLO DIRETTO NELLO
SVILUPPO DELLA TERMOTOLLERANZA
CHAPERONE:
Riconoscono e riparano
Le proteine denaturate
Risposta dei tessuti perfusi
Trattazione fisica:
Noto l’assorbimento di potenza DW nel volume di tessuto DV
e densità r ( il cd SAR:
DW
SAR 
r DV
si calcola il campo di temperature T (x) :
T
rc
 k DT  SAR
t
(c= calore specifico. k=cost di conduzione)
con le opportune condizioni al contorno:
Isoterme :
T = To
Adiabatiche:
dT / dx = 0
Convettive:
dT/dx = -(h/k) (T – To)
Grandi vasi
In un tessuto PERFUSO ovviamente tali condizioni al
contorno andranno poste localmente sui singoli vasi.
Si noti che per liquidi in movimento sia la trattazione termica
sia quella fluidodinamica vanno integrate.
Le condizioni al contorno
giocano un ruolo determinante.
Definito il numero di Biot Bi
come il rapporto tra costante
convettiva h e conduttiva k
moltiplicato per una lunghezza
caratteristica del sistema,
il campo termico all’interno
del sistema stesso DIPENDE
IN MODO CRITICO da Bi.
E’ un fenomeno rilevante per i grandi vasi, che ‘disperdono’
notevolmente il calore.
Caratteristiche dei compartimenti
vascolari
ri = raggio tipico del vaso
(m)
Xeq,i= lunghezza di equilibrio
(m)
Li/Xeq,i= rapporto tra la
lunghezza tipica del vaso e
Xeq,i
microcircolo
Organo bersaglio HT oncologica:
microcircolo tumorale
•mancanza di innervazione e muscolo liscio
incapacità di rispondere a stimoli vasoattivi
(dilatazione, costrizione)
•organizzazione spaziale disordinata e tortuosa
Qual è la soglia del DANNO?
Nel tumore c’è una grande risposta iperemica a temperature subletali
Dati sulla donna:
C.Guiot et al., Perfusion and thermal field during hyperthermia:
experimental measurements and modelling in recurrent breast cancer,
Phys. Med. Biol. 1998
Selezione del target ‘clinico’
2 pazienti con recidive su parete toracica (vasi di ‘fase
III’),
operate e radiotrattate  DFT 30-46 Gy (2 Gy/fraz) con
e6 e 12 MeV + 6 sedute bisettimanali (60 min/fraz) di HT
associazione HT + RT nel trattamento di recidive su
parete toracica  aumento del TER (1.222.36)
Vernon et al., IJROBP, 39: 371-380, 1997
Misure di temperatura e perfusione
3 cateteri infissi nella regione
trattata ( 1 cm di profondità) per il
posizionamento delle sonde
termometriche multipunto (fibre
ottiche) e della sonda di perfusione
(0.5 mm3, sistema Laser Doppler
He-Ne)
Applicatori e sistema di riscaldamento
2 applicatori a guida d’onda caricata (434 e 915 MHz) + bolus
sistema per HT superficiale automatico, a feedback per la
regolazione di potenza, volume e T bolus
Risultati
(a) temperatura sperimentale (°C)
Risultati
(c) perfusione (u.a.)
MODELLO DI WEINBAUM & JIJI
teorico
sperimentale
Risultati
Conduttività efficace media stimata (wb(t)  wb,med)
K eff,med (W m-1 °C-1)
Paziente 1
Paziente 2
Tratt. 1
0.24
Tratt. 2
0.29
Tratt. 3
0.29
Tratt. 1
0.67
Tratt. 2
0.66
Iperemia
ossigenazione
Temperatura sopraletale >>>>>IPERTERMIA
Temperatura subletale >>>>>>>MILD HYPERTHERMIA
^
^
^
Iperemia
ossigenazione
Mild-hyperthermia >>>>>sinergia con RT
Dopo un’ iniziale uniformità, il
deflusso di calore avviene
in modo differenziato: è maggiore
nelle zone vascolarizzate e
minore nelle zone anossiche,
dove viene massimizzato
il danno.
Il comportamento è speculare rispetto a quello della RT
E la sinergia è massimizzata da trattamenti contemporanei
Sinergie con la CHEMIOTERAPIA
Si basano essenzialmente su due effetti:
1) Aumentare il danno termico
(Tubulin-disrupting drug CA-4. Cobrestatin disodium
Phospate)
2) Aumentare l’efficacia del farmaco tramite il calore
(cisplatin. Carboplatin. Bleomycin. Ifosfamide. 5-fluoro
Uracil).
I testi e le parti iconografiche provengono dalle seguente
BIBLIOGRAFIA:
Overgaard et al
Int J Radiat Onc Biol Phys 16,
1989
Brizel et al
Cancer Res 56
1996
Bistolfi
L’ipertermia in terapia oncologica. Piccin
1981
Armour et al
Cancer Res 53
1993
Vigh et al
TIBS 23
1998
Ciocca et al
J Natn Cancer Inst 85
1993
Byung et al
Int J Radiat Onc Biol Phys 35
1996
Song
Cancer Res 44
1984
Song et al
Seminars in oncology 24
1997
D’Amore et al
Ann Rev Physiol 49
1987
Guy et al
Proceedingds IEEE 62
1974
Incropera & DeWitt
Fundamentals of heat & mass transfer. Wiley &
Sons. NY
1981
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Radiazioni Non Ionizzanti: Ipertermia