Terapia dei tumori Chirurgia Radioterapia Chemioterapia Chirurgia Radioterapia Raggi X raggi neutroni protoni Brachiterapia (inserzione di materiale radioattivo nel tumore): per esempio nel carcinoma prostatico Somministrazione di radioisotopi al tumore per via sistemica: per esempio nel carcinoma della tiroide Chemioterapia Antagonisti dei folati esempio: methotrexate Inibitore della diidrofolato-reduttasi (DHFR) diminuisce la concentrazione cellulare di dTTP Amplificazione della DHFR mutazione della DHFR ridotto ingresso attraverso il sistema di trasporto Chemioterapia Antimetaboliti di purine e pirimidine es.: 5-fluorouracile (5-FU) Incorporazione nell'RNA Incorporazione nel DNA come FdUMP Blocca la timidilato sintasi Ridotta conversione alla forma nucleotidica Aumento dell'attivita' della diidropirimidina deidrogenasi Ridotto trasporto Chemioterapia Alchilanti esempio: ciclofosfamide Profarmaco Metilazione del DNA Formazione di legami crociati fra le eliche del DNA Ridotto trasporto Detossificazione (p. es. aumento del glutatione intracellulare) Chemioterapia Inibitori delle topoisomerasi esempio: etoposide Danno al DNA con meccanismo non completamente chiarito Espulsione del farmaco dalla cellula (MDR1) Mutazioni delle topoisomerasi Chemioterapia Anti-microtubuli esempio: vincristina Interferenza con l'apparato mitotico Espulsione del farmaco dalla cellula (MDR1) Mutazioni delle tubuline e Nuovi approcci terapeutici: sfruttamento razionale delle conoscenze acquisite Terapia farmacologica Quali molecole sono potenziali bersagli per farmaci razionali? In generale, oncosoppressori NO, oncogeni SI Gleevec nel trattamento della leucemia mieloide cronica Iressa e Tarceva inibiscono la chinasi dell'EGFR Inibitori delle cdk, chinasi regolatrici del ciclo cellulare Inibitori della telomerasi Terapia farmacologica: synthetic lethality Terapia farmacologica: synthetic lethality Study Phase Most clinical trials are designated as phase I, II, or III, based on the type of questions that study is seeking to answer: In Phase I clinical trials, researchers test a new drug or treatment in a small group of people (20-80) for the first time to evaluate its safety, determine a safe dosage range, and identify side effects. In Phase II clinical trials, the study drug or treatment is given to a larger group of people (100-300) to see if it is effective and to further evaluate its safety. In Phase III studies, the study drug or treatment is given to large groups of people (1,0003,000) to confirm its effectiveness, monitor side effects, compare it to commonly used treatments, and collect information that will allow the drug or treatment to be used safely. These phases are defined by the Food and Drug Administration in the Code of Federal Regulations Terapia genica Quali molecole sono potenziali bersagli per la terapia genica? In generale, oncosoppressori SI, oncogeni NO Terapia genica dei tumori: tutti gli studi clinici in corso al 29/3/11 Strategia: chemioprevenzione (protezione del midollo osseo) Multiple Drug Resistance Chemioterapia ad alte dosi Virus oncolitici normale NO replicazione sopravvivenza tumorale replicazione lisi Selettivita' per i tumori (virus oncolitici) Y ITR E1A promoter E1A E1B Virus selvatico: ampio tropismo Y ITR E1A promoter E1A E1B Delezione di E1B: tropismo ristretto ai tumori Y ITR PSA promoter E1A E1B Promotore prostata-specifico: tropismo ristretto a cellule prostatiche Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005 Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005 Herceptin Rituxan o Rituximab riconosce l'antigene linfocitario CD20 Generazione di ibridomi per la produzione di anticorpi monoclonali Immunoterapia oncologica (1) Inserzione del gene dell'Intertleuchina 2 nei linfociti T del paziente che infiltrano il tumore Immunoterapia oncologica (2) Iniezione intramuscolare di GM-CSF e plasmide codificante alfafetoproteina, seguita da "richiamo" con adenovirus veicolante l'alfafetoproteina Immunoterapia oncologica (3) Inserzione del gene B7-1 nelle cellule tumorali, reinoculo e stimolazione con Interleuchina 2 Terapia antiangiogenetica T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997 Endostatina Perche' la terapia dei tumori non funziona tanto bene nell'uomo quanto negli animali? Cancer Gene Ther. 2004 Nov;11(11):733-9. Liposomal vector mediated delivery of the 3p FUS1 gene demonstrates potent antitumor activity against human lung cancer in viv o. Ito I, Ji L, Tanaka F, Saito Y, Gopalan B, Branch CD, Xu K, Atkinson EN, Bekele BN, Stephens LC, Minn a JD, Roth JA, Ramesh R. Section of Thoracic Molecular Oncology, Department of T horacic and Cardiovascular Surgery, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA. Lung cancer is one of the leading causes of death in the world. The underlying cause for lung cancer has been attributed to various factors that include alteration and mutation in the tumor suppressor genes. Restoration of normal function of the tumor suppressor gene is a potential therapeutic strategy. Recent studies have identified a group o f candidate tumor suppressor genes on human chr omosome 3p21.3 that are frequently deleted in human lung and breast cancers. Among the v arious genes identified in the 3p21.3 region, we tested the antitumor activity of the FUS1 gene in two human non-small-cell lung cancer (NSCLC) xenografts in vivo. Intratumoral administration of FUS1 gene com plexed to DOTAP:cholesterol (DOTAP:Chol) liposome into subcutaneous H1299 and A549 lung tumor xenograft resulted in significant (P = .02) inhibition of tumor growth. Furthermore, intravenous injections of DOTAP:CholFUS1 complex into mice bearing experimental A549 lung metastasis demonstrated significant (P = .001) decrease in the number o f metastatic tumor nodules. Finally, lung tumor-bearing animals when treated with DOTAP:Chol-FUS1 complex demonstrate prolonged survival (median survival time: 80 days, P = .01) compared to control animals. This result demonstrates the potent t umor suppressive activity of the FUS1 gene and is a promising therapeutic agent for treatment of primary and disseminated human lung cancer. Sperimentazione su pazienti con malattia in stadio avanzato o terminali LM. Ellis & IJ. Fidler – Nature Medicine 16:974, 2010 Modelli animali inadeguati T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997