Aprile-Giugno 2014 • Vol. 44 • N. 174 • Pp. 81-87
Ematologia Pediatrica
Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso
Carlo Zaninetti, Elisa Civaschi, Carlo L. Balduini
Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pavia-Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
Riassunto
Un tempo ritenute eccezionalmente rare, le piastrinopenie ereditarie costituiscono oggi un frequentato campo di ricerca ed hanno visto grandemente
arricchirsi le conoscenze sui loro aspetti fisiopatologici e clinici. Diagnosticare queste forme non è sempre facile: solo in alcuni casi, infatti, ci si trova
di fronte a casi con chiara familiarità o segni aggiuntivi alla piastrinopenia che ne facilitano il riconoscimento (forme sindromiche). Identificare precocemente le piastrinopenie ereditarie è però importante per evitare diagnosi errate che spesso portano a trattamenti non solo inefficaci, ma anche
potenzialmente dannosi, quali la somministrazione di farmaci immunosoppressori e/o la splenectomia nel caso venga erroneamente diagnostica una
piastrinopenia immune. Il corretto inquadramento diagnostico consente inoltre di ottimizzare la strategia terapeutica, essendo oggi disponibili trattamenti in grado di aumentare il conteggio piastrinico o addirittura di guarire la malattia. Infine, l’identificazione delle mutazioni causative consente,
per alcune forme, di definire con precisione la prognosi e, quando necessario, di effettuare una consultazione genetica che tenga conto anche della
possibilità di effettuare la diagnosi prenatale.
Summary
Once considered extremely uncommon, the number of well-defined inherited thrombocytopenias greatly increased in the last few years, and knowledge
about pathophysiological and clinical aspects of these disorders significantly improved. However, recognizing these disorders may be difficult: in fact, not
always the presence of other affected family members suggests a familial disorder or patients have other signs that facilitate the diagnosis (syndromic
forms). Early identification of patients affected by inherited thrombocytopenias is important to avoid misdiagnoses that often lead to futile or even harmful
treatments, such as immunosuppressant agents or splenectomy when an immune thrombocytopenia is mistakenly diagnosed. Moreover, the correct diagnostic classification allows to optimize the therapeutic strategy, as there are now treatments that can increase platelet count and even cure the disease.
Finally, the identification of causative mutations defines prognosis in some forms, makes prenatal diagnosis possible and improve the effectiveness of
genetic consultation.
Parole chiave: piastrinopenie ereditarie, diagnosi differenziale, possibilità terapeutiche
Key words: inherited thrombocytopenias, differential diagnosis, therapeutic possibilities
Obiettivi del lavoro e metodologia della ricerca
bibliografica effettuata
La rassegna ha lo scopo di fornire un sintetico e quanto più possibile completo scenario dell’entità nosologica delle piastrinopenie
ereditarie, con particolare attenzione all’aspetto clinico e diagnostico. Vuole inoltre fornire una panoramica delle principali possibilità
terapeutiche.
La ricerca bibliografica è stata condotta su Medline, utilizzando
come motore di ricerca PubMed e inserendo come parole chiave:
“inherited thrombocytopenias, inherited bleeding disorders, macrothrombocytopenias, platelets inherited disorders”. Alcuni degli
articoli citati sono derivati dall’analisi delle referenze bibliografiche
dei lavori selezionati. Sono stati applicati i seguenti limiti: lingua inglese e ultimi 20 anni di pubblicazione.
con condizioni non patologiche caratterizzate da conta piastrinica
compresa tra 100 e 150 x 10^9/L (Bader-Meunier et al., 2003; Biino
et al., 2011; Biino et al., 2012).
Il corretto inquadramento diagnostico è però importante perché offre
al paziente l’opportunità di ricevere terapie appropriate: se fino a
pochi anni fa la sola strategia curativa era il supporto trasfusionale con concentrati piastrinici, oggi l’armamentario terapeutico si è
notevolmente ampliato, consentendo scelte personalizzate basate
sulla prognosi della malattia nel singolo paziente.
Di seguito presentiamo una tabella riassuntiva delle entità nosologiche ad oggi identificate (Tab. I).
Strategie d’azione
I. Fase preliminare (in che errore non cadere?)
Introduzione
Negli ultimi anni le conoscenze nel campo delle piastrinopenie
ereditarie si sono notevolmente arricchite, tanto da portare a 20 il
numero dei disordini codificati. Molto però rimane ancora da fare:
si stima infatti che circa la metà dei pazienti abbia una forma non
ancora descritta e rimanga quindi senza una diagnosi precisa (Noris
et al., 2004).
Uno dei punti critici nel riconoscimento di queste malattie è senz’altro la diagnosi differenziale con la piastrinopenia immune (ITP) e
È ormai noto come il numero di piastrine sia influenzato da sesso, età e background genetico. Recenti studi sulla popolazione italiana hanno infatti dimostrato come il range di normalità
oggi impiegato nei paesi occidentali, ovvero 150 - 400 o 450
x10^9/L, sia da considerarsi superato poiché non tiene conto
del peso delle variabili sopracitate (Biino et al., 2011; Biino et
al., 2012; Biino et al., 2013). La figura 1 illustra il nuovo range
modulato per età e genere, che meglio descrive la normalità del
conteggio piastrinico nel nostro paese.
81
C. Zaninetti et al.
Tabella I.
Prospetto delle forme di piastrinopenia ereditaria codificate.
Malattia (abbreviazione, OMIM)/
[Riferimento bibliografico]
FORME SINDROMICHE
Sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS, 301000)/
[Notarangelo, 2008]
Trombocitopenia X-linked (XLT, 313900)/
[Notarangelo, 2008]
Malattia MYH9-correlata (MYH9-RD, 603622,
153650, 153640, 600208, 155100, 605249)/
[Balduini, 2011]
Trombocitopenia di Paris-Trousseau (TCPT,
188025), Sindrome di Jacobsen (JBS,
147791)/[Mattina, 2009]
Trombocitopenia con assenza del radio (TAR,
274000)/[Alber, 2012]
Frequenza*/
Sanguinamento
spontaneo
Tipo di
ereditarietà
Gene
(localizzazione
cromosomica)
Altre caratteristiche
Grave immunodeficienza. Piastrine di
dimensioni ridotte.
Blanda immunodeficienza. Piastrine di
dimensioni ridotte.
++++ / sì
XL
WAS (Xp11)
++++ / no
AD
MYH9 (22q12-13)
Cataratta, nefropatia e/o sordità. Piastrine
giganti. Può anche non essere sindromica.
++++ / sì
AD
Ampia delezione
(11q23-ter)
Difetti cardiaci e facciali. Ritardo mentale.
Piastrine di dimensioni aumentate.
La conta piastrinica tende ad aumentare
nell’età adulta. Ridotto numero di
RBM8A (1q21.1) megacariociti midollari. Piastrine di
dimensioni normali. Aplasia radiale
bialaterale, possibili altre alterazioni.
Evoluzione costante in aplasia midollare
MPL (1p34)
nell’infanzia. Piastrine di dimensioni normali.
Anemia emolitica, possibile sintesi
sbilanciata di catene globiniche, possibile
GATA1 (Xp11)
porifiria eritropietica congenita. Piastrine di
dimensioni aumentate.
Sinostosi radio-ulnare. Possibile evoluzione
HOXA11 (7p15-14) in anemia aplastica. Piastrine di dimensioni
normali.
Anemia, xantomi tendinei, aterosclerosi.
ABCG5, ABCG8
Piastrine di dimensioni aumentate. Può
(2p21)
anche non essere sindromica.
Eterotopia nodulare periventricolare. Piastrine
FLNA (Xq28)
di dimensioni aumentate. Può anche non
essere sindromica.
+++ / sì
AR
+++ / sì
AR
++ / sì
XL
+ / sì
AD
Trombocitopenia con sitosterolemia (STSL,
210250)/[Rees, 2005]
+ / no
AR
Trombocitopenia FLNA-correlata (FLNA-RT,
300049)/[Nurden, 2011]
+ / sì
XL
Biallelica
++++ / sì
AR
Monoallelica
+++ / no
AD
GP1BA (17p13),
GPIBB (22q11),
GP9 (3q21)
+++ / no
AD
CBFA2 (21q22)
+++ / sì
AR
NBEAL2 (3p21.1)
+++ / no
AD
ANKRD26 (10p2)
+ / no
AD
ITGA2B
(17q21.31),
ITGB3 (17q21.32)
Piastrine di dimensioni aumentate.
++/ sì
AD
GPIBA (17p13.2)
Piastrine di dimensioni aumentate.
+/no
AD
ACTN1 (14q24.1)
Piastrine di dimensioni aumentate.
+/sì
AD
GFI1B (9q34.13)
Piastrine di dimensioni aumentate e con
ridotta funzionalità per riduzione nel
contenuto dai granuli alfa.
+ / no
AD
+ / no
AD
Trombocitopenia amegacariocitica congenita
(CAMT, 604498)/[Geddis, 2011]
Malattia GATA1-correlata (GATA1-RD) (Anemia
diseritropoietica con trombocitopenia, 300367
–Trombocitopenia X-linked con talassemia XLTT, 314050)/[Ciovecco, 2008]
Trombocitopenia congenita con sinostosi
radio-ulnare (CTRUS, 605432)/[Castillo-Caro,
2010]
FORME NON
SINDROMICHE
Sindrome di Bernard-Soulier
(BSS, 231200)/[Noris, 2012]
Disordine piastrinico familiare e
predisposizione alla leucemia mieloide acuta
(FPD/AML, 601399)/[Liew, 2011 ]
Sindrome delle piastrine grigie (GPS, 139090)/
[Di Paola, 2011]
Trombocitopenia ANKRD26-correlata (THC2,
188000)/[Noris, 2011]
Trombocitopenia ITGA2B/ITGB3-correlata
(ITGA2B/ITGB3-RT, 187800)/[Gresele, 2009]
Malattia di von Willebrand tipo piastrinico
(VWDP,177820)/[Hamilton A, 2011]
Trombocitopenia ACTN1-correlata (ACTN1-RT,
615193)/[Kunishima et al, 2013]
Trombocitopenia GFI1B-correlata (GFI1B-RT,
nd)/ [Stevenson et al, 2013]
Trombocitopenia TUBB1-correlata (TUBB1-RT,
613112)/[Kunishima, 2009]
Trombocitopenia CYCS-correlata (THC4,
612004)/[Morison, 2008]
Piastrine giganti.
Piastrine di dimensioni aumentate.
Alto rischio di sviluppare leucemia o
sindrome mielodisplastica. Piastrine di
dimensioni normali.
Alto rischio di sviluppare mielofibrosi
evolutiva. Piastrine giganti.
Aumentato rischio di leucemia. Piastrine di
dimensioni normali.
TUBB1 (20q13.32) Piastrine giganti.
CYCS (7p15.3)
Piastrine di dimensioni normali.
* ++++: più di 100 famiglie note, +++: più di 50 famiglie note; ++: 10 o più famiglie note; + meno di 10 famiglie note
Legenda: AR: autosomico recessivo; AD: autosomico dominante; XL: X-linked; OMIM: Online MendelianInheritance in Man; nd: non disponibile.
82
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Se si tiene conto che circa metà delle forme di piastrinopenia ereditaria sono sindromiche, è evidente come l’esame obiettivo giochi
un ruolo diagnostico fondamentale (Balduini et al., 2012). In alcune
forme si associano malformazioni scheletriche più o meno evidenti (Trombocitopenia con assenza del radio - TAR, Trombocitopenia
amegacariocitica con sinostosi radio-ulnare - ATRUS) (Castillo-Caro
et al., 2010); nella Malattia MYH9-correlata (MYH9-RD) possono
comparire nel corso della vita sordità neurosensoriale, nefropatia
proteinurica con evoluzione in insufficienza renale terminale, cataratta presenile e/o indicatori bioumorali di danno epatico (Balduini
et al., 2011; Pecci et al., 2012; Pecci et al., 2013); nella Trombocitopenia con sitosterolemia (STSL) si ritrovano xantomi tendinei (Rees
et al., 2005); nella sindrome di Jacobsen (JBS) è presente ritardo
mentale (Balduini et al., 2012). Lo spettro delle alterazioni che possono associarsi alla piastrinopenia sono descritte nella tabella I ed
illustrate nella figura 2.
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Conta piastrinica (x109/L)
Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso
Figura 1.
Nuovi intervalli di normalità della conta piastrinica modulati per sesso
ed età (Biino et al., 2013). I numeri all’interno dei rettangoli definiscono
il range di normalità nell’intera popolazione. I numeri sopra e sotto i
rettangoli individuano i limiti massimi e minimi delle variazioni legate al
background genetico nella popolazione italiana.
II. Fase del sospetto (quando sospettare forme ereditarie?)
Una volta appurato che il conteggio piastrinico è inferiore a quanto
atteso in funzione dell’età e del sesso del paziente, è necessario
escludere che la piastrinopenia sia artefattuale e derivi dalla presenza di anticorpi naturali che agglutinano le piastrine in presenza
dell’EDTA utilizzato come anticoagulante per l’esame emocromocitometrico (pseudotrombocitopenia da EDTA). Il sospetto deve porsi
soprattutto quando la piastrinopenia non è accompagnata da diatesi
emorragica (Lippi et al., 2012).
Confermata la reale presenza di piastrinopenia, il procedimento di
diagnostica differenziale prevede inizialmente: anamnesi, esame
obiettivo e semplici esami laboratoristici.
Per quanto riguarda l’anamnesi, la presenza di altri familiari piastrinopenici suggerisce immediatamente la possibilità di una
forma ereditaria. La loro assenza non esclude però una piastrinopenia genetica, sia perché alcune forme sono trasmesse con
modalità recessiva, sia perché le mutazioni possono essere “de
novo”: nella Malattia MYH9-correlata, ad esempio, quest’ultimo
evento si verifica in più del 30% dei casi (Savoia et al., 2008). L’ipotesi di un disordine ereditario va perciò sempre considerata ogni
qual volta i dati clinico-anamnestici non depongano chiaramente
per una forma acquisita, in particolare quando il deficit piastrinico è moderato e viene riscontrato incidentalmente in un paziente
senza attuale o pregressa diatesi emorragica. Al contrario, il rilievo
di piastrinopenia severa in un paziente che manifesta acutamente
diatesi emorragica riduce la probabilità di un disordine ereditario,
perché in queste forme il numero di piastrine rimane solitamente
stabile nel corso della vita e la diatesi emorragica ha i caratteri
della cronicità (Geddis et al., 2007). Si tenga comunque presente
che l’insorgenza improvvisa di diatesi emorragica può verificarsi
in forme lievi di piastrinopenia ereditaria, in precedenza asintomatiche per l’assunzione di farmaci inibenti la funzionalità piastrinica
(in particolare acido acetilsalicilico) o il verificarsi di cimenti emostatici, quali interventi chirurgici e traumi.
Figura 2
Caratteristiche fisiche rilevabili nelle forme sindromiche di piastrinopenia ereditaria.
Per quanto riguarda gli esami di laboratorio, imprescindibile è la
valutazione morfologica dello striscio di sangue periferico. Nella
maggior parte delle forme di piastrinopenia ereditaria (12 delle 20
attualmente codificate) si riscontrano infatti anomalie morfologiche
a carico delle piastrine e/o degli eritrociti e/o dei granulociti, talune
patognomoniche di specifiche malattie (inclusioni Döhle-like nei polimorfonucleati per la Malattia MYH9-correlata) (Savoia et al., 2010),
altre comuni a più disordini: è il caso della macrocitosi piastrinica,
presente in oltre il 50% delle forme conosciute (Noris et al., 2009).
Quest’ultima caratteristica morfologica comporta frequentemente errori di valutazione laboratoristica, in particolare per quanto riguarda il
conteggio piastrinico. I contaglobuli automatici oggi più comunemente
impiegati non sono infatti in grado di riconoscere e contare le piastrine
molto grandi, identificandole erroneamente come eritrociti. Si tenga
anche presente che, in caso di macrocitosi piastrinica, il mancato riconoscimento da parte dei contaglobuli delle piastrine più grandi porta,
non solo a sovrastimare la gravità della piastrinopenia, ma anche a
sottostimare il volume piastrinico medio (MPV) (Noris et al., 2009).
La strategia operativa più semplice al fine di ridurre al minimo le
possibilità di errore è l’effettuazione di un’analisi morfologica dello
striscio di sangue periferico per accertare la presenza di piastrine
83
C. Zaninetti et al.
con diametro molto aumentato (superiore a 4 µm, ovvero la metà
del diametro di un globulo rosso). In questo caso la determinazione
automatica del volume piastrinico (MPV) non andrà considerata attendibile e si opterà per una stima empirica del medesimo mediante
l’osservazione microscopica; inoltre, alla conta piastrinica ottenuta
con tecnica automatica sarà preferita la conta manuale in camera
di Bürker (Noris et al., 2009) o quella citofluorimetrica con specifici
anticorpi monoclonali anti-piastrine (Noris et al., 2009).
L’approccio sopradescritto è in grado di evitare l’errore diagnostico del quale più frequentemente sono vittima i pazienti con piastrinopenia ereditaria: l’errata classificazione come piastrinopenia
immune (ITP). Si tenga presente che la diagnosi di questa malattia è
tuttora di esclusione e che i diversi test commerciali per la ricerca di
autoanticorpi anti-piastrine non sono da considerarsi utili per la diagnosi di ITP per la loro insufficiente sensibilità e specificità (Davoren
A et al., 2005). La positività del test non conferma perciò la diagnosi,
così come la sua negatività non la esclude.
III. Fase della diagnosi (come arrivare alla diagnosi?)
Il sospetto diagnostico di piastrinopenia ereditaria deve essere seguito
dal tentativo di identificare la specifica entità nosologica in questione. L’attuale conoscenza dei geni causativi di tutte le piastrinopenie
ereditarie note rende l’indagine genetica lo strumento più efficace a
questo scopo. Rimangono però ancora validi i criteri orientativi contenuti nell’algoritmo diagnostico per le piastrinopenie ereditarie messo a
punto nel 2003 dal Gruppo di Studio delle Piastrine, successivamente
validato e ripetutamente aggiornato per comprendere anche le forme
di più recente identificazione (Balduini et al., 2003; Noris et al., 2004;
Glembotsky et al., 2012; Balduini et al., 2013.). Ne proponiamo in questa sede una ulteriore versione che tiene conto del progresso delle
conoscenze sino alla fine dell’anno 2013 (Fig. 3).
A guidare l’inizio del percorso diagnostico sono l’anamnesi e l’esame
obiettivo, eventualmente coadiuvati da pochi esami di laboratorio e
strumentali, volti ad identificare la presenza di un quadro sindromico.
In questo caso, le anomalie associate alla piastrinopenia suggeriscono la diagnosi nella maggior parte dei casi.
Nel caso di forme non sindromiche, l’algoritmo considera dapprima le
dimensioni piastriniche e quindi, in funzione di queste, una serie di caratterizzazioni morfologico-funzionali che include la valutazione dello
striscio di sangue periferico e del midollo osseo, i test di aggregazione
piastrinica e le indagini citofluorimetriche per lo studio delle glicoproteine piastriniche di superficie. Come per le forme sindromiche, sarà lo
studio genetico a fornire la conferma diagnostica definitiva.
L’identificazione del gene causativo e delle sue mutazioni consente
non solo una più documentata consultazione genetica, ma anche l’eventuale effettuazione di diagnosi prenatale. Nelle forme per le quali
sono state identificate correlazioni genotipo-fenotipo, quali MYH9-RD,
CAMT e BSS, l’esatta definizione del difetto genetico consente poi di
definire la prognosi. Ciò è particolarmente rilevante per la MYH9-RD,
in quanto i pazienti con alcune mutazioni sono a grande rischio di
sviluppare in giovane età, oltre a sordità neurosensoriale, una grave
nefropatia che evolve in insufficienza renale terminale, mentre quelli
con altre mutazioni hanno invece un rischio in tal senso modesto o
addirittura assente (Pecci et al., 2013).
Malgrado l’applicazione sistematica dell’algoritmo e delle indagini
genetiche, è esperienza comune a tutti i centri che si occupano di
patologie piastriniche ereditarie che circa il 50% dei pazienti rimanga
senza una diagnosi definita, perché la malattia che li affligge non è
ancora stata descritta (Noris et al., 2011).
Ricordiamo che i dati sin qui pubblicati in letteratura mostrano
come, almeno in Italia, le forme più comuni siano la Malattia MYH9
correlata e la Sindrome di Bernard-Soulier monoallelica, in particolare la variante “Bolzano” (Noris et al., 2012). Entrambe le forme
sono caratterizzate da diatesi emorragica, che è di lieve entità in
oltre la metà dei casi.
Figura 3.
Algoritmo diagnostico per le piastrinopenie ereditarie.
MPV: volume piastrinico medio; PLT: piastrine; WBC: globuli bianchi; RBC: blobuli rossi; RIPA: agglutinazione piastrinica da ristocetina; GP: glicoproteine.
84
Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso
IV. Fase della gestione clinica (come identificare necessità/tipo
di trattamento?)
La terapia dei pazienti con piastrinopenie costituzionali comprende
sia misure generali, valide per tutte le forme, che provvedimenti per
specifiche malattie o gruppi di malattie.
Misure generali
La scrupolosa osservanza di misure generali è importante in tutti i
casi. Il paziente va innanzitutto reso edotto che alcuni farmaci ritenuti “banali” ostacolano la funzione piastrinica e possono provocare
l’insorgenza di emorragie anche gravi: tra questi va certamente ricordata l’aspirina con gli altri antiaggreganti classici, ma anche gli
antiinfiammatori non steroidei ed un lungo elenco di molecole con
più sfumata azione inibente che comprende, tra gli altri, antibiotici e
psicofarmaci. L’opportunità di somministrare queste sostanze, così
come gli anticoagulanti, deve prevedere l’attenta analisi preliminare del rapporto rischio/beneficio. Si tenga presente che una blanda
azione antiaggregante è svolta anche da alcuni alimenti, tra i quali
aglio e cipolla.
La prevenzione primaria della diatesi emorragica deve comprendere
la sensibilizzazione sui benefici di una regolare igiene oro-dentale,
sia per la prevenzione dei sanguinamenti spontanei che per la riduzione della necessità di ricorrere a cure odontoiatriche, spesso a
rischio di sanguinamento.
Nel sesso femminile è importante valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dei contraccettivi orali: se da un lato contrastano efficacemente le menorragie, dall’altro rappresentano un fattore di rischio
trombotico anche nei soggetti piastrinopenici (George et al., 1991).
Trasfusioni piastriniche
La terapia trasfusionale con concentrati piastrinici è un’arma potente per ridurre rapidamente la gravità della piastrinopenia, ma non
è priva di effetti collaterali: rischio infettivo, reazioni trasfusionali di
varia gravità e, soprattutto, insorgenza di alloimmunizzazione con
conseguente refrattarietà alle successive infusioni. Le trasfusioni piastriniche vanno pertanto limitate nel loro utilizzo alle manifestazioni
emorragiche severe che pongono a rischio la vita del paziente o non
risultano controllabili con le sole misure emostatiche locali.
Per ridurre il rischio di alloimmunizzazione è consigliabile l’utilizzo di
piastrine di donatori HLA-compatibili ogniqualvolta ciò sia fattibile. Il
ricorso a donatori compatibili può tuttavia non essere possibile nei
pazienti con Malattia di Bernard-Soulier biallelica, che possono non
avere sulla superficie delle proprie piastrine il complesso glicoproteico Ib-IX-V e che possono perciò sviluppare isoimmunizzazione verso
le piastrine di tutti i donatori che di necessità espongono questi antigeni. In questi casi, le uniche misure terapeutiche con qualche probabilità di ripristinare l’efficacia trasfusionale sono l’immunosoppressione o, in caso di urgenze, la plasmaferesi (Peaceman et al., 1989).
Trombopoietino-mimetici
Molecole non peptidiche che mimano l’azione della trombopoietina
(TPO) sul recettore per questo ormone presente sulle cellule staminali
emopoietiche oltre che su megacariociti e piastrine si sono rivelate efficaci in forme non genetiche di piastrinopenia, quali l’ITP e la
piastrinopenia dei soggetti con epatite da virus C (Kuter et al, 2007;
McHutchison et al., 2007). Una nuova speranza terapeutica per i pazienti con piastrinopenia ereditaria è derivata dalla recente osservazione che il TPO-mimetico eltrombopag è efficace nell’aumentare
il conteggio piastrinico e ridurre la diatesi emorragica nei pazienti
con MYH9-RD (Pecci et al., 2010). Il farmaco è stato utilizzato con
successo al posto delle trasfusioni piastriniche per consentire ad un
paziente con una forma grave di questa malattia di essere sottoposto
ad intervento di chirurgia maggiore (Pecci et al., 2012). Anche se l’indicazione ufficiale all’uso di eltrombopag nella MYH9-RD ancora non
è stata posta, il suo utilizzo off label per la preparazione ad interventi
chirurgici programmabili sembra razionale. Nelle piastrinopenie acquisite la somministrazione di TPO-mimetici ha però aumentato, anche se di poco, l’incidenza di eventi trombotici (Kawano et al., 2013)
ed indotto la comparsa di gradi lievi di fibrosi midollare (Kuter et al.,
2009; Léon et al., 2012). Il rapporto rischio-beneficio della somministazione cronica di questi farmaci a soggetti con MYH9-RD rimane
ancora da valutare ed il loro utilizzo in questo senso non può che
avvenire nell’ambito di studi clinici.
Gli effetti dei TPO-mimetici in altre forme di piastrinopenia ereditaria
non sono attualmente conosciuti. La descrizione di un aumento della
conta piastrinica in pazienti affetti da ANKRD26-RT in risposta al naturale aumento dei livelli sierici di TPO in corso di flogosi sistemica
(Noris et al., 2011) suggerisce tuttavia la possibilità che i TPO-mimetici possano risultare utili in questa ed altre forme di piastrinopenia
ereditaria con livelli sierici di TPO non costitutivamente elevati.
Trapianto di staminali emopoietiche
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è in grado di guarire le
piastrinopenie ereditarie e, pur essendo gravato da rischio di morte
trapianto-correlata, rappresenta oggi il trattamento elettivo per quelle
forme che portano inesorabilmente al decesso del paziente prima
dell’età adulta o per lo sviluppo di aplasia midollare grave (CAMT) o
per emorragie ed infezioni (WAS). Il trapianto è stato impiegato con
successo in decine di pazienti con CAMT e centinaia con WAS (Ballmaier et al., 2011; Moratto et al., 2011). La ricerca di un donatore
compatibile per questi malati è quindi imprescindibile.
Sono inoltre stati sottoposti a trapianto da donatore familiare HLA
identico anche tre pazienti affetti da BSS biallelica con manifestazioni
emorragiche molto severe, che avevano richiesto trasfusioni di globuli rossi e piastrine con conseguente sviluppo di alloimmunizzazione
e refrattarietà trasfusionale in due casi su tre (Locatelli et al., 2003).
Terapia genica
Molto recentemente, il difetto genico di cellule staminali e progenitori emopoietici di tre pazienti con Sindrome di Wiskott-Aldrich è
stato corretto in vitro e la reinfusione di queste cellule ha indotto un
importante miglioramento sia della piastrinopenia che dell’immunodeficienza (Aiuti et al., 2013). L’importante successo lascia sperare
che la terapia genica possa rappresentare un’alternativa al trapianto
di midollo anche in altre forme gravi di piastrinopenia ereditaria, soprattutto nei pazienti per i quali non sia stato possibile identificare un
donatore compatibile.
Splenectomia
La splenectomia, praticata in molti pazienti con piastrinopenia ereditaria in seguito ad errata diagnosi di ITP, non ha mai portato ad incrementi stabili e significativi del conteggio piastrinico. Fanno eccezione la WAS e la XLT, nelle quali l’asportazione della milza è in grado
di aumentare il conteggio piastrinico in misura importante vista la
patogenesi, almeno in parte, da distruzione periferica delle piastrine.
Soprattutto nella WAS, la splenectomia aggrava il rischio di infezioni
già alto in questa malattia per l’associata immunodeficienza. In assenza di un donatore di midollo compatibile (si veda sopra), la splenectomia è però da prendere in considerazione, perché aumenta
significativamente la sopravvivenza dei pazienti (Mullen et al., 1993;
Albert et al., 2010; Conley et al., 2003, Syrigos et al., 2011).
85
C. Zaninetti et al.
Altri trattamenti
La desmopressina (DDAVP), gli antifibrinolitici ed il fattore VII attivato
ricombinante non sono oggi approvati per la prevenzione o la terapia
delle emorragie dei pazienti con piastriniopenie ereditarie, anche se
sporadiche segnalazioni in letteratura sembrano indicarne la possibile efficacia (Balduini et al., 1999, Noris et al., 1998, Tosetto et
al., 2009). Particolare interesse sembra rivestire il fattore VII attivato
che è risultato capace di arrestare emorragie refrattarie in malati
con Sindrome di Bernard-Soulier biallelica (Tosetto et al., 2009). Il
farmaco è però gravato da effetti collaterali di tipo trombotico ed
il suo eventuale utilizzo “off label” deve avvenire solo dopo attenta
valutazione del rapporto rischi/ benefici.
Box di orientamento
Che cosa si sapeva prima
Le piastrinopenie ereditarie erano considerate, sino alla fine del secolo
scorso, straordinariamente rare e l’eziopatogenesi delle poche forme note
era mal definita o del tutto sconosciuta. Il misconoscimento di queste
patologie con la piastrinopenia immune era frequente e causava la somministrazione di terapie inefficaci, quando non dannose. Gli unici provvedimenti terapeutici disponibili avevano solamente efficacia palliativa.
Che cosa sappiamo adesso
Pur essendo sempre classificate tra le malattie “rare”, le piastrinopenie
ereditarie sono divenute di riscontro sempre più frequente grazie alle
nuove possibilità diagnostiche e alla maggiore attenzione del clinico nella
diagnosi differenziale. La scrupolosa raccolta dell’anamnesi personale e
familiare, l’esecuzione di un esame obiettivo completo e finalizzato alla
ricerca di segni suggestivi di forme sindromiche e l’analisi morfologica
dello striscio di sangue periferico sono i tre semplici strumenti, ubiquitariamente disponibili, da utilizzare per far sorgere il sospetto di forme ereditarie. Un algoritmo diagnostico validato guiderà poi il clinico verso una
delle oltre 20 malattie oggi note, mentre l’indagine genetica confermerà
definitivamente il sospetto diagnostico.
Quali ricadute sulla pratica clinica
Il riconoscimento certo di una specifica forma di piastrinopenia ereditaria consente di definire la prognosi nel singolo malato e di identificare precocemente le molte alterazioni che spesso si associano alla
piastrinopenia nelle forme sindromiche. L’armamentario terapeutico per
queste malattie si è oggi arricchito non solo di strumenti potenzialmente
in grado di aumentare il conteggio piastrinico in misura rilevante, ma
anche di trattamenti capaci di guarire definitivamente le forme più gravi.
Nonostante i grandi progressi, circa la metà dei pazienti rimane tuttavia
senza una diagnosi definita perché la loro malattia non è ancora stata
descritta. Alle nuove tecniche di sequenziamento genico massivo è affidata la speranza di superare in tempi brevi questa limitazione e di fare
piena luce su queste complesse patologie.
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** Il lavoro ha proposto per la prima volta un algoritmo diagnostico dedicato alle
piastrinopenie ereditarie, che è stato negli anni successivi periodicamente aggiornato in base alla scoperta di nuove forme di piastrinopenia ereditaria.
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nella pratica clinica.
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* Recente review sulle basi genetiche delle piastrinopenie ereditarie ad oggi identificate.
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** Il lavoro, attraverso la presentazione dei risultati di uno studio di popolazione
condotto nell’isolato geografico dell’Ogliastra (Sardegna), descrive la variabilità
della conta piastrinica in soggetti sani (anche al di sopra, o al di sotto, dei limiti
di normalità) in base a sesso, età e background genetico, ponendo quindi la questione della bontà degli intervalli di normalità della conta piastrinica ad oggi in uso
nella maggior parte dei laboratori.
Biino G, Gasparini P, D’Adamo P, et al. Influence of age, sex and ethnicity on platelet
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count in Italy: a proposal of reference ranges based on 40987 subjects’ data. PLoS
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** Lavoro di recentissima pubblicazione che, mediante l’analisi dei dati relativi
a oltre 40000 pazienti italiani, ha proposto per la prima volta una modifica degli
intervalli di normalità della conta piastrinica in base all’evidenza della variabilità
interindividuale del numero di piastrine legata a sesso, età e provenienza dei soggetti.
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** Recente lavoro che ha portato all’identificazione di una nuova forma di piastrinopenia ereditaria.
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** Lo studio è la più ampia casistica di pazienti affetti da questa specifica mutazione presente in letteratura, ha permesso per la prima volta una definizione
del fenotipo clinico e laboratoristico di questa che è la forma di piastrinopenia più
frequente in Italia.
Noris P, Perrotta S, Seri M, et al. Mutations in ANKRD26 are responsible for a frequent form of inherited thrombocytopenia: analysis of 78 patients from 21 families.
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** Lo studio ha sperimentato, per la prima volta, l’utilizzo di un farmaco trombopoietino-mimetico come alternativa al presidio delle trasfusioni piastriniche nella
preparazione ad un intervento di chirurgia maggiore in un paziente gravemente
piastrinopenico affetto MYH9-RD, sottoposto con successo alla procedura dopo
17 giorni di trattamento.
Pecci A, Biino G, Fierro T, et al. Alteration of liver enzymes is a feature of the MYH9related disease syndrome. PloS. One 2012;7:359-86.
* Il lavoro dimostra per la prima volta che l’alterazione degli indici bioumorali di
danno epatico è una caratteristica extraematologica della Malattia MYH9-correlata.
Pecci A, Gresele P, Klersy C, et al. Eltrombopag for the treatment of the inherited
thrombocytopenia deriving from MYH9 mutations. Blood 2010;116:5832-37.
** Lo studio ha esaminato 12 pazienti trattati con eltrombopag per un periodo
variabile da 3 a 8 settimane, con il riscontro di una risposta maggiore al farmaco
in 8 pazienti.
Pecci A, Klersy C, Gresele P, et al. MYH9-related disease: a novel prognostic model
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** Lavoro di recentissima pubblicazione dedicato alla presentazione di un nuovo
modello prognostico per predire l’evoluzione e la gravità clinica della Malattia
MYH9, tracciata sulla base di correlazioni genotipo-fenotipo.
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* Lo studio segnala l’alto valore predittivo positivo e negativo della ricerca degli
aggregati leucocitari di NMMHC-IIA mutata per l’identificazione di soggetti affetti
da Malattia MYH9-correlata.
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Corrispondenza
Carlo L. Balduini, Medicina interna 3, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia, Pavia.
Tel.: +39 0382 502183. E-mail: [email protected]
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