MMG - 17-02-2012
Il paziente con
MGUS
M onoclonal
Gam m opathy of
Undeter m ined
Significance
MMG - 17-02-2012
Conoscenza dl problema in rete
Su GOOGLE:
 Gammopatia monoclonale: 18.000 risultati
 MGUS: 89.300 risultati
Su BING
MGUS: 97.500 risultati
Su PUBMED:
 MGUS: 1.531 risultati
MMG - 17-02-2012
Gammopatia
Monoclonale

Cercare di far chiarezza (?)
Intuirne la complessità biologica e
capire che si tratta di un primo step
di neoplasia

MMG - 17-02-2012
Sindromi immunoproliferative
(Discrasie plasmacellulari)






MIELOMA MULTIPLO (IgG: 70%; IgA:20%; IgD:
1-2%; IgE: 0,1%)
Micromolecolare: 10% (solo catene leggere)
Mieloma anaplastico non secernente (1-5%)
Leucemia plasmacellulare: 2%
Mieloma osteosclerotico: (3%): sindrome POEMS:
Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, C.M.,
alterazioni Cutanee: S= skin): neuropatia, epatomegalia,
ginecomastia, diabete, iperpigmentazione.
PLASMOCITOMA
Plasmocitoma solitario dell'osso: 3-5%
Plasmocitoma extramidollare
MMG - 17-02-2012
Sindromi immunoproliferative
MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM
MALATTIE DELLE CATENE PESANTI:
Malattia delle catene pesanti gamma (M. di Franklin)
Malattia delle catene pesanti alfa (M. di Seligmann, o IPSID: L. Medit.)
Malattia delle catene pesanti mu
AMILOIDOSI AL:
Tipo 1: Primaria
Tipo 2: associata a Mieloma multiplo
CRIOGLOBULINEMIE MONOCLONALI
Tipo I: Idiopatiche (crio IgG) o associate a MM (crio IgG),
Waldenström (crio-IgM), IgM), B-LLC (crio IgM) e LNH (crio
IgM)
Tipo II: (CME)
MGUS
MMG - 17-02-2012
C.M. Concomitanti (di accompagnamento)
Tumori del sistema linfatico: LNH; B-LLC
Mielofibrosi idiopatica e Policitemia Vera
Neoplasie solide: colon, prostata, stomaco,
mammella, carcinoide
Malattie autoimmuni: porpora
ipergammaglobulinemica, malattia da agglutinine
fredde,M. di Sjögren, LES, A.R. o altre
collagenopatie
MMG - 17-02-2012
C.M. Concomitanti (di accompagnamento)
Altre patologie:
Epatite cronica (HCV) e cirrosi epatica
Infezioni croniche (TBC, LEBBRA)
Malattie parassitarie e protozoarie
(Leishmania)
Malattia di Gaucher
Lichen mixedematoso
Pioderma gangrenoso
MMG - 17-02-2012
CM: Componente Monoclonale
Waldenström, 1944
Prima osservazione che una gammopatia
monoclonale o una proteinuria di Bence-Jones
possono precedere anche di molti anni il quadro
conclamato del mieloma.
Anni ’50 – ’60:
Diffusione dell’elettroforesi e constatazione che
una CM può essere riscontrata in condizioni
cliniche non correlata ad una neoplasia linfoplasmacellulare.
MMG - 17-02-2012
CM: Componente Monoclonale
Gammopatia monoclonale:
 Essenziale
 Idiopatica
 Criptogenetica
 Asintomatica
 Lantanica
 Di significato indeterminato (Kyle, 1978)
MMG - 17-02-2012
GAMMOPATIE
MONOCLONALI
Eterogeneo gruppo di discrasie
plasmacellulari caratterizzate dalla
espansione di uno o più cloni cellulari
con sintesi del relativo prodotto
(componente M sierica e/o urinaria)
MMG - 17-02-2012
Gammopatia monoclonale
Riscontro per lo più occasionale di una
componente M (paraproteina):
Picco elettroforetico determinato da
Immunoglobuline strutturalmente identiche (stessa
catena pesante e catena leggera: identità isotipica)
al quale sottende
 … una popolazione plasmacellulare CLONALE
MMG - 17-02-2012
MMG - 17-02-2012
MMG - 17-02-2012
Aspetto elettroforetico di una CM
MMG - 17-02-2012
IMMUNOFISSAZIONE
MMG - 17-02-2012
Elettroforesi proteine urinarie
MMG - 17-02-2012
MMG - 17-02-2012
MMG - 17-02-2012
Plasmocitoma
MMG - 17-02-2012
MGUS
È già un tumore ?
Che rapporti ha col mieloma ?
In che cosa differisce dal
MIELOMA ?
MMG - 17-02-2012
MMG - 17-02-2012
Incremento labeling index
Rimaneggiamento osseo
ANGIOGENESI
Cellula B centro
germinativo
MIELOMA
CONCLAMATO
MGUS
Switching isotipico
Smoldering MIELOMA
(SMM)
Traslocazioni 14q32 (Ig) primarie
Instabilità cariotipica
13q14 del / monosomia
Ulteriori alterazioni cariotipo
Mutazioni N-ras, K-ras, FGFR3
MMG - 17-02-2012
Mutazioni p53 e altri
MGUS e MIELOMA = neoplasie
plasmacellulari
Dal punto di vista molecolare e biologico le
MGUS possono essere considerate dei
precursori del Mieloma Multiplo.
 Ciò in quanto si caratterizzano per la
presenza delle medesime lesioni
genetiche.

MMG - 17-02-2012
Sia per Mieloma che per MGUS:
attivazione della via delle cicline.




Traslocazioni cromosomiche che coinvolgono il
gene per la catena pesante delle
immunoglobuline mappato sul cromosoma 14q32
Deregolazione dell’espressione dei geni per le
cicline (MAF e MAFB, MMSET/FGFR3
Assetto cromosomico abnorme e iperdiploide con
multiple trisomie
Delezione 13q (30-50% delle MGUS e Mielomi)=
perdita di un gene oncosoppressore.
MMG - 17-02-2012
Progressione da MGUS a
MIELOMA

Richiede l’accumulo di lesioni genetiche
aggiuntive a quelle precedentemente
descritte:
Attivazione proto-oncogene c-MYC tramite
traslocazione t(8;14)(q24;q32)
Attivazione del gene RAS tramite mutazioni
puntiformi e inattivazione del gene
oncosoppressore p53 per delezione del
cromosoma 17p13
MMG - 17-02-2012
Citogenetica
Con metodiche di ibridizzazione e
fluorescenza in situ:
57% dei pazienti con MGUS presentano
anomalie in più cromosomi (da 1 a 4)
Rispetto al
75% dei pazienti con Mieloma
Rosillo et al. Cancer 2003 1; 98: 601-9
MMG - 17-02-2012
Citogenetica
Più frequenti alterazioni citogenetiche nelle MGUS:
Delezioni del cromosoma 9 (23%) e 6 (21%)
 Monosomia del 13 (21%)
 Monosomia del 17 (17%)
 Monosomia del 18 (frequentemente correlata
alle MGUS di tipo IgA)
Rosillo et al. Cancer 2003 1; 98: 601-9
MMG - 17-02-2012
Rosillo et al. Cancer 2003 1; 98: 601-9
CONCLUSIONI:
Le MGUS presentano una alta
incidenza di alterazioni
cromosomiche, che sono associate
con la presenza di più di un clone
cellulare.
MMG - 17-02-2012
Zhan et al. BLOOD 2002; 99: 1745-1757
Profilo di espressione genica
Gene expression of purified PCs and
7 MM cell lines were profiled using
high- density oligonucleotide
microar- rays inter- rogatingabout
6800 genes.
MMG - 17-02-2012
Zhan et al. BLOOD 2002; 99: 1745-1757
Con una hierarchical clustering analysis,
effettuata su plasmacellule normali e
mielomatose, si è arrivati a identificare
4 distinti sottogruppi di MIELOMA:
(MM1 , MM2, MM3, and MM4)
Il MM1 presenta un pattern di espressione genica
simile alla MGUS ed alla plasmacellula normale
Il MM4 ha un pattern di espressione genica tipico
del Mieloma”de Novo”
MMG - 17-02-2012
Profilo di Espressione Genica
In futuro:
Potrebbe identificare dei sottogruppi di
mieloma prognosticamente rilevanti.
Potrebbe avere notevole interesse per
identificare subset di pazienti sensibili alle
nuove terapie:
 Inibitori della farnesiltransferasi
 Inibitori dei proteasomi.
MMG - 17-02-2012
MGUS
Criteri diagnostici
MMG - 17-02-2012
Criteri diagnostici






Presenza di proteina monoclonale serica (IgA, IgG o IgM)
solitamente in concentrazione inferiore a 3 gr/dl se IgG
(<1,5 gr/dl se IgA).
Percentuale di plasmacellule midollari inferiori al 10%.
Assenza o presenza minima di M proteina nelle urine
(Bence-Jones).
Assenza di lesioni litiche ossee, anemia, ipercalcemia ed
insufficienza renale (sigla CRAB).
Assenza di altri disordini linfoproliferativi della linea B.
Stabilità nel tempo della componente M e assenza di
sviluppo di altre anormalità durante il follow-up.
MMG - 17-02-2012
Incidenza nella Popolazione

Axelsson et al. Acta Med Scand 1966
0,9% nei soggetti > 25 anni;
1,6% nei soggetti > 50 anni.

Fine et al. Trasfusion 1979
0,15% nei donatori >25 anni
0,5% nei donatori >50 anni.

Hallen et al. Acta Med Scand 1963
11 - 19% in pazienti ospedalizzati di età geriatrica.

Colls BM Aust N Z J Med 1999
0,6% nella popolazione generale su 2192 casi.
MMG - 17-02-2012
Incidenza nella Popolazione

Sinclair et al. Br J Haematol 1986
11% nei soggetti > 45 anni
(focusing immunoisoelettrico)
2% negli stessi soggetti con elettroforesi zonale ed
immunoelettroforesi.
In Italia
Aguzzi et al. An Clin Biochem 1989
0,82% nella popolazione di Stradella monitorata per 20
anni.

MMG - 17-02-2012
Incidenza nella Popolazione
Grandemente variabile nelle statistiche, a seconda
dei Metodi usati, della età dei pazienti:
3,2% fra i 22 e i 65 anni (5% in
elettroforesi ad alta risoluzione)
 7% nella popolazione superiore a 55 anni
 Età mediana di 65 anni

S. Tura “lezioni di Ematologia” 2003
G. Bonadonna “Medicina Oncologica” 2003
G. Castoldi “Malattie del Sangue e degli organi emopioietici” 2004
MMG - 17-02-2012
Incidenza nella provincia di Modena
Sulla base dei dati del censimento 2001
si può stimare che nella provincia di
Modena esistano almeno 9.000-10.000
casi di MGUS
MMG - 17-02-2012
Eziopatogenesi
Eredo-familiarità
 Età
 Agenti chimici
 Agenti fisici
 Agenti infettivi
 Iperstimolazione antigenica protratta o
persistente
 Patologie del sistema immunitario

MMG - 17-02-2012
Er edo fam iliar ità
Larsson Acta Med Scand 1962
2 fratelli con Mieloma e MGUS
Bizzaro et al Haematologica 1990
MGUS was diagnosed in two siblings, a family study was
carried out: one sister died from multiple myeloma and
four out of the seven living siblings were discovered to
have a MGUS.
Lynch et al. J Natl Cancer Inst 2001 Oct 3;93(19):1479-83
Familial multiple myeloma: a family study and review of the
literature.
MMG - 17-02-2012
Età
L’aumento dell’età media è uno dei
fattori più importanti responsabili
dell’aumentata incidenza e prevalenza
di gammapatie monoclonali.
MMG - 17-02-2012
Agenti chimici
Varie sostanze chimiche sono associate ad
aumentato
rischio
di
gammapatie
monoclonali (pesticidi, monossido di
carbonio, cosmetici, benzene, asbesto,
vernici e tinture).
Kyle Am J Med 1978
Pasqualetti Am J Haematol 1996
MMG - 17-02-2012
Agenti Fisici
L’esposizione a radiazioni ionizzanti aumenta
il
rischio
di
MGUS
in
maniera
statisticamente significativa rispetto ad un
gruppo di controllo (p<0,05)
Pasqualetti Am J Haematol 1996
MMG - 17-02-2012
Infezioni
Molti agenti infettivi sono stati coinvolti nella
patogenesi di gammapatie transitorie o
persistenti:
CMV, Toxoplasmosi, Brucellosi, tubercolosi,
HIV, HCV, EBV, HHV8
Br J Haematol 1993
Leukemia 1996
MMG - 17-02-2012
Iper stim olazione antigenica
pr otr atta
Neoplasie p r esen za d i an t i gen i Tu m or e
associ at i ( m aggiore incidenza di GM r ispetto alla
popolazione nor m ale)
M alattie Infiam m ator ie Cr oniche
( m aggior e incidenza di GM r ispetto alla popolazione
nor m ale)
Epatopatie cr oniche
( m aggior e incidenza di GM
r ispetto alla popolazione nor m ale)
M alattie aller giche
( uguale incidenza di
r ispetto alla popolazione nor m ale)
M alattie autoim m uni
GM
( m aggior e incidenza di
GM r ispetto alla popolazione
nor m ale)
MMG - 17-02-2012
La patogenicità della componente monoclonale è
indipendente dalla malignità del clone linfoplasmacellulare. La M-Ig può essere patogena per:

Alterazione chimico-fisica o interazione tra le
M-Ig:
– Crioglobulinemia tipo I, Amiloidosi, Malattia da
deposizione di catene leggere, Iperviscosità
 Attività autoanticorpale della M-Ig:
– Polineuropatia autoimmune, Crioglobulinemia tipo
II, Anemia Emolitica Autoimmune

Meccanismo non noto:
– POEMS, Lichen Myxedematosus
MMG - 17-02-2012
PROBLEMA DI FONDO:
Sostanziale impossibilità, al momento
della diagnosi, di predire se la
componente M rimarrà stabile o se
evolverà in un mieloma vero e proprio
(o comunque in una vera e propria
sindrome linfo/immunoproliferativa)
MMG - 17-02-2012
Kiel et al NEJM 2002 (Mayo-Clinic di Rochester, USA)
Follow-up a lungo termine di 1384 pazienti con MGUS,
dopo 11.009 persone/anno di follow-up (dal 1960 al 1994)
CARATTERISTICHE CLINICHE
 Età media alla diagnosi circa 72 anni (59% > di 70 anni e
solo il 2% < di 40 anni)
 Valore mediano dell’ M componente sierica era di 1,3 gr
 Il tipo di catene pesanti era di 70% IgG, 15% IgM, 12%
IgA
 Catene leggere K presenti nel 61% dei pazienti e e lambda
nel 39%
 La concentrazione Delle normali classi
immunoglobuliniche era ridotta nel 38%
 La concentrazione delle plasmacellule midollari era in un
range da 0 al 10%
MMG - 17-02-2012
Evoluzione in 25 anni
51% deceduti per cause non correlate alla MGUS (come atteso dalla
età avanzata della casistica)
 115 pazienti (8,3%) svilupparono MM, WM o amiloidosi o altri
disordini linfoproliferativi.
La probabilità attuariale di trasformazione era:
17% a 10 anni
34% a 20 anni
39%
a 25 anni
Tuttavia, la % di trasformazione osservata nella casistica a 25 anni
era del 11,2%, molto più bassa di quella attuariale, in quanto
ridotta dalla mortalità per altre cause (età avanzata dei pazienti)
Il livello annuale di trasformazione è stimato essere tra 1 e 1,5%
all’anno.

Il tempo necessario affinché la trasformazione si realizzi è
risultato mediamente di 10 anni
MMG - 17-02-2012
Evoluzione in 25 anni

32 pazienti (2,3%) avevano una concentrazione sierica di
M proteina > a 3 g/dl ed una percentuale di plasmacellule
midollari > di 10 e non svilupparono MM durante il
follow-up. Si presuppone che la maggior parte di questi
pazienti possa progredire a mieloma multiplo se
vivrà abbastanza a lungo

Solo 6 pazienti (0,4%) avevano una proteina monoclonale
misurabile poi non più riscontrata al follow-up
MMG - 17-02-2012
Figure 2. Probability of Progression among 1384 Residents of
Southeastern Minnesota in Whom Monoclonal Gammopathy of
Undetermined Significance (MGUS) Was Diagnosed from 1960
through 1994.
MMG - 17-02-2012
Fattori predittivi di progressione
Alla diagnosi non sono desumibili dati per distinguere le
situazione stabili da quelle tendenzialmente evolutive con i
metodi diagnostici correntemente in uso.
 Il principale fattore di rischio è l’entità della M
componente al momento della diagnosi.
 Pazienti con MGUS IgM ed IgA hanno un rischio di
progressione omologabile ai pazienti MGUS IgG (in questo
studio; non in altri)

La presenza di catene leggere urinarie (Қ o λ) o la
depressione di una o più immunoglobuline non coinvolte
NON si è dimostrato essere un fattore predittivo di
progressione. (Le MGUS con catena Lambda sono definite
abitualmente a maggior rischio)
MMG - 17-02-2012
Progressione per valore iniziale
di CM
Dos.
CM
0,5g/dl 1g/dl 1,5g/dl 2 g/dl 2,5g/dl 3g/dl
%
6
progress.
a 10 anni
7
11
MMG - 17-02-2012
20
24
34
Baldini et al. Blood 1996





Studio su 386 pazienti in cui riscontrava fattori predittivi
simili a quelli descritti in precedenza che distinguono
MGUS da MM alla presentazione. In questa serie il rischio
relativo di trasformarsi in MM era:
2.4 per 1 g/dl aumento di IgG
3.5 per riscontro di catene leggere urinarie
6.1 per 70 anni circa
13.1 per una riduzione di due immunoglobuline policlonali
6,8% di progressione per un follow-up di 70 mesi (circa 6
anni)
MMG - 17-02-2012
Gam m apatie m onoclonali: Fattor i
Pr ognostici
Prognostic Factors for Malignant Transformation
in Monoclonal Gammopathy of Undetermined
Significance and Smoldering Multiple Myeloma
(Morra et al. J Clin Oncol 20:1625-1634. 2002)
A total of 1,231 consecutive patients with
either MGUS (n 1,104) or SMM (n 127)
diagnosed from July 1975 to March 1998
were included in the study.
MMG - 17-02-2012
Gam m apatie m onoclonali: Fattor i
Pr ognostici
Prognostic Factors for Malignant
Transformation in Monoclonal
Gammopathy of Undetermined
Significance and Smoldering Multiple
Myeloma
(Morra et al. J Clin Oncol 20: 1 625- 1 634. 2002)
Results:
Cumulative transformation probability at 10
and 15 years was 1 4% and 30%,
respectively. A lower evolution risk was
observed in MGUS than in SMM (P < .0001).
MMG - 17-02-2012
Gam m apatie m onoclonali: Fattor i
Pr ognostici
Prognostic Factors for Malignant Transformation in
Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance
and Smoldering Multiple Myeloma
(Morra et al. J Clin Oncol 20: 1 625- 1 634. 2002)
RISULTATI come fattori prognostici indipendenti:
 Plasmocitosi> 5%
 Presenza di Bence Jones protiduria (???)
 Riduzione delle normali classi immunoglobuliniche
 VES elevata
MMG - 17-02-2012
Gam m apatie m onoclonali: Fattor i
Pr ognostici
Prognostic Factors for Malignant
Transformation in Monoclonal
Gammopathy of Undetermined
Significance and Smoldering Multiple
Myeloma
(Morra et al. J Clin Oncol 20: 1 625- 1 634. 2002)
In particolare:
La Trasformazine in Mieloma (SMM)
era correlata con infiltrazione
midollare >10%, presenza di Bence
MMG - 17-02-2012
Jones protiduria
e alla varietà IgA.
Gam m apatie m onoclonali: Fattor i
Pr ognostici
(HENRIK TOFT SØRENSEN Haematologica 2001 ; 86: 1 1 721 1 79)
Results.
The relative risk of IgA compared to IgG
was 1 . 8 (95% confidence interval, 1 . 1 3. 0), while the relative risk of IgM
compared to IgG was 1 . 1 (0. 7- 1 . 9).
MMG - 17-02-2012
Fattori prognostici di tipo
immunoistochimico
Espressione di CD56
 Espressione di CD38, CD19

(desumibili con citofluorimetria su sangue
midollare o in immunoistochimica sulla
BOM)
MMG - 17-02-2012
Fondamentali parametri da monitorare
per discriminare fra MGUS e Mieloma





Entità della paraproteinemia sierica e/o urinaria
Incremento nel tempo della componente
monoclonale sierica e/o urinaria
Rapporto tra catene leggere libere Kappa/Lambda
(FCL ratio) nel siero
Valori delle normali classi immunoglobuliniche
Entità della plasmocitosi midollare (BOM solo se
indicatori biologici di progressione o sintomi)
MMG - 17-02-2012
MGUS
MANAGEMENT
MMG - 17-02-2012
MANAGEMENT


Il monitoraggio periodico è essenziale per
distinguere le MGUS stabili da quelle che
evolveranno a MM, amiloidosi,
macroglobulinemia etc
Attenta storia clinica ed un esame obiettivo
obiettivo accurato sia inizialmente che durante il
follow-up
MMG - 17-02-2012
Quando iniziare lo studio?

Molti autori hanno concluso che le MGUS sono a basso
rischio di progressione quando il dosaggio sierico della M
componente è < 1,5 g/dl, quando la VES è < a 40 mm/hr,
quando non c’è proteinuria quando non c’è riduzione delle
immunoglobuline policlonali (Baldini et al Blood 1996 and
Cesana et al JCO 2002)

Non è necessario un esame del midollo osseo né una
eventuale sorveglianza midollare per pazienti con una
bassa concentrazione di proteina monoclonale (< a 2 gr/dl)
in assenza di altri dati che suggeriscano la presenza di
mieloma multiplo (Kiel et al NEJM 2001)
MMG - 17-02-2012
MGUS



Si tratta sulla base di quanto osservato sopra, di una
situazione assolutamente gestibile nell’ambulatorio di
medicina generale fino a franca progressione, che avverrà
tuttavia in una percentuale piuttosto ridotta di casi.
In teoria la maggior parte dei casi potrebbe essere seguita
nell’ ambulatorio di medicina generale per tutto il corso
della vita del paziente.
Tuttavia è indispensabile garantire al paziente, anche per
evitare coinvolgimenti emotivi ingiustificati, un accurato
controllo della eventuale trasformazione, basato
sull’attento controllo dei fattori di rischio sinora noti.
MMG - 17-02-2012
Proposta modenese
(Rete ematologica, prof. G. Torelli)
Proposta di stratificazione delle MGUS in base a
4 condizioni predittive del rischio di
progressione desunte dalla più autorevole e
recente bibliografia al riguardo:
1.
2.
3.
4.
il tipo di componente monoclonale (CM)
la quantità di CM
il rapporto tra le catene leggere libere
kappa/lambda (FLC ratio) nel siero
la quantità di plasmacellule nel midollo
e dei quattro segni classici di progressione riassunti
nella sigla CRAB (ipercalcemia, insufficienza
renale, anemia, coinvolgimento osseo).
MMG - 17-02-2012
Proposta modenese
(Rete ematologica, prof. G. Torelli)

Queste 4 condizioni dovrebbero essere indagate
prioritariamente al primo sospetto di MGUS,
eccetto la percentuale di plasmacellule midollari,
da eseguirsi solo al verificarsi di specifiche
condizioni, per evitare di fare una biopsia
osteomidollare (BOM) a tutti i pazienti sospetti
portatori di MGUS.

Successivamente dovrebbero essere filtrate le
situazioni di pertinenza specialistica, creando per il
MMG una situazione ottimale per un corretto followup, in assenza a tutt’oggi di linee guida validate.
MMG - 17-02-2012
DIAGNOSTICA per MGUS

PROPOSTA di un profilo di esami
standard alla diagnosi, quando cioè una
elettroforesi eseguita per una qualsiasi
ragione ha determinato la individuazione di
una “sospetta gammopatia monoclonale”,
MMG - 17-02-2012
DIAGNOSTICA per MGUS

IMMUNOFISSAZIONE: per distinguere la classe di
immunoglobuline (IgG 70%, IgA 12% e IgM 15% del totale)
e il tipo di catene leggere (i pazienti con IgA e IgM e catene
leggere lambda coinvolte come classi proteiche hanno un
rischio di progressione doppio rispetto a quelli con IgG e
catene kappa)

dosaggio quantitativo della CM: i pazienti con
concentrazione sierica della proteina monoclonale < 1,5g/dl
possono non necessitare di un follow-up stringente per la loro
scarsa probabilità di progressione

determinazione del rapporto kappa/lambda delle catene
leggere libere nel siero (FLC ratio): il rapporto normale è
compreso tra 0,26 e 1,65, un valore al di fuori di questo range
è considerato un fattore di rischio indipendente da qualunque
altro.
MMG - 17-02-2012
DIAGNOSTICA per MGUS

Dovranno inoltre essere tenuti presenti i segni
di danno degli organi periferici che
costituiscono i segni canonici di progressione,
identificati con la sigla CRAB da:
iperCalcemia;
insufficienza Renale;
Anemia;
lesioni ossee (Bone)
MMG - 17-02-2012
Pertanto, per pazienti asintomatici, senza segni clinici di
interessamento osseo, un profilo diagnostico standard da
eseguire alla diagnosi di sospetta MGUS dovrebbe essere
composto da:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
immunofissazione sierica (determinazione del tipo di
CM);
dosaggio della CM (non misurabile in almeno il 13%
dei casi; da ripetersi, solo dopo il primo sospetto, a tre
e sei mesi per escludere un aumento rapido, peraltro
molto raro) e dosaggio immunoglobuline
dosaggio delle catene leggere libere sieriche (serum
FLC ratio)
esame emocromocitometrico;
es. urine con ricerca proteinuria Bence-Jones
calcemia;
creatininemia
MMG - 17-02-2012
Follow-up per MGUS
Sulla base degli esami di screening possono essere
fornite delle indicazioni ragionevolmente precise
al MMG sull’intensità del follow-up. Indicazioni
basate sui seguenti primi 3 fattori di rischio:
entità della CM,
 tipo della CM (non-IgG),
 rapporto kappa/lambda libere nel siero
(serum FLC ratio).

MMG - 17-02-2012
CATEGORIZZAZIONE
Delle
MGUS
MMG - 17-02-2012
Nessun fattore di rischio
•
I pazienti con CM di tipo IgG, concentrazione
sierica della CM <1.5 g/dl, normale rapporto
kappa/lambda libere nel siero con età < 75
anni di età dovrebbero fare un follow-up
annuale presso l’ambulatorio del MMG,
mentre i pazienti con le stesse caratteristiche
ma con età >75 anni faranno follow-up
biennale.
NESSUN FATTORE DI RISCHIO (5%
di trasformazione a 20 anni)
MMG - 17-02-2012
1 solo fattore di rischio
•
Pazienti con CM >1,5 g/dl (anche da sola)
oppure alterato rapporto kappa/lambda
libere nel siero (anche da solo) oppure CM
IgA o IgM (anche da sola) di qualsiasi età
dovrebbero fare un follow-up presso
l’ambulatorio del MMG ogni 6 mesi.
UN SOLO FATTORE DI RISCHIO
(21% di trasformazione a 20 anni)
MMG - 17-02-2012
2 fattori di rischio
Pazienti con CM IgA o IgM e alterato rapporto
kappa/lambda libere nel siero
oppure
• con CM IgA o IgM e CM > 1.5 g/dl
oppure
• con alterato rapporto kappa/lambda libere nel siero e
CM > 1.5 g/dl
debbono essere inviati alla valutazione specialistica
per una Biopsia Osteomidollare (BOM) tendente ad
accertare il quarto fattore di rischio indipendente, che è la
percentuale di plasmacellule midollari inferiore o superiore
al 10%.
•
ALMENO DUE FATTORI DI RISCHIO (37%
di trasformazione a 20 anni)
MMG - 17-02-2012
3 fattori di rischio
•
Pazienti con CM >1.5 g/dl , alterato
rapporto kappa/lambda libere nel siero e
CM IgA o IgM debbono essere inviati e
seguiti dallo specialista.
TRE FATTORI DI RISCHIO (58%
trasformazione a 20 anni)
Pazienti con accertato anche solo uno dei
4 segni di progressione CRAB devono
comunque essere inviati e seguiti dallo
specialista.
MMG - 17-02-2012
Follow-up per MGUS
•
Per quanto riguarda gli esami per il follow-up,
potenzialmente anch’essi raggruppabili come profilo
diagnostico standard per follow-up di MGUS, devono
essere come quelli alla diagnosi, escludendo la
immunofissazione (il tipo di CM è già noto) e
aggiungendo la proteinuria delle 24 ore, se vi è
proteinuria patologica all’esame urine standard.
Resta inteso che qualunque sospetto clinico comunque
derivato al MMG, in particolare relativo al sistema
scheletrico, dovrà essere verificato con gli accertamenti di
laboratorio o strumentali ritenuti opportuni.
MMG - 17-02-2012
Carenza tecnica del laboratorio
•
In diversi laboratori (Centralizzato di
Baggiovara) non viene dosata la
componente M, per cui occorre usare il dato
surrogato del dosaggio Immunoglobuline
•
Ulteriore difficoltà è il dosaggio delle
catene kappa e lambda leggere libere. A
Modena (Policlinico e Baggiovara) il dato è
quello delle catene kappa e lambda totali
MMG - 17-02-2012
Esami bioumorali correlati alla massa
neoplastica o a proliferazione
plasmacellulare

Beta2-microglobulina sierica (correlata alla
massa plasmocitomatosa)
LDH
 PCR (Correlata alla concentrazione di IL6,

coinvolta nella trasformazione da linfocita B a
plasmacellula ed alla proliferazione delle
plasmacellule)
MMG - 17-02-2012
Biopsia Osteomidollare
Plasmocitosi midollare (<10%; 10-30%, >30%)
 Morfologia: nucleoli, dismorfismo-atipia, ploidia,
 Immunoistochimica per catene leggere Kappa e

lambda di superficie

Immunoistochimica per fenotipo:
– CD38 (buona prognosi) e CD56 (peggiore prognosi)
– (maggiore aggressività se coespressione di CD19; CD56, CD20)

Attività proliferativa delle plasmacellule (<
1% nelle MGUS)
MMG - 17-02-2012
Indagini per sospetto di Mieloma
(STADIAZIONE)
 Rx
scheletro
 RM (o TAC) nelle sedi sospette
(non scintigrafia ossea)
MMG - 17-02-2012
Indagini per casi
selezionati

MOC (osteoporosi mieloma-correlata): 20%
mielomi solo osteoporosi senza lesioni osteolitiche
RM (rachide)
 RM scheletro in toto
 TC-PETWB

MMG - 17-02-2012
In conclusione
Questioni aperte:

Follow-up modulabile in base alla
valutazione del rischio

Intervento decisivo del MMG nel
FOLLOW-UP ed anche nella diagnostica ed
inquadramento iniziale come filtro per
inviare allo specialista solo casi selezionati
per fattori di rischio.
MMG - 17-02-2012
Bibliografia








Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Larson DR, Plevak MF, Offord JR,
Dispenzieri A, Katzmann JA, Melton III LJ: Prevalence of monoclonal
gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 354:1362-1369, 2006
Kyle RA, Remstein ED, Therneau T%M, Dispenzieri A, Kurtin PJ, Hodnefield
JM, Larson DR, Plevak MF, Jelinek DF, Fonseca R, Melton III LJ, Rajkumar SV:
Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N
Eng J Med 356: 2582-2590, 2007
Bladé Joan: Monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med
355: 2765-2770, 2006
Steingrimmsdottir H, Harldsdottir V, Olafsson I, Gudnason V, Ogmundsdottir
HM: Monoclonal gammopathy: natural history studied with a retrospective
approach. Haematologica 92: 1131-1134, 2007
Perez-Persona E, Vidriales M-B, Mateo G, Garcia-Sanz R, Mateos M-V, Garcia de
Coca A, Calende J, Martin-Nunez G, Alonso JM, de las Heras N, Hernandez JM,
Martin A, Lopez-Berges C, Orfao A, San Miguel JF: New criteria to identify risk of
progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering
multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone
marrow plasma cells. Blood 110: 2586-2592, 2007
Vogt RF, Marti GE: Overview of monoclonal gammopathies of undetermined
significance. Brit J Haemat 139: 687-689, 2007
Kyle RA, Rajkumar SV: Monoclonal gammopathy of undetermined significance
and smouldering multiple myeloma: emphasis on risk factors for progression. Brit
J Haemat 139: 730-743, 2007
Dispenzieri A, Kyle RA, Katzmann JA, Therneau TM, Larson D, Benson J, Clark
RJ, Melton III LJ, Gertz MA, Kumar SK, Fonseca R, Jelinek DF, Rajkumar SV:
Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression
of smoldering (asymptomatic) multiple
myeloma. Blood 111: 785-789, 2008
MMG - 17-02-2012
Grazie
dell’attenzione
e BUON
PRANZO a
tutti
MMG - 17-02-2012