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Anatomia patologica
e basi molecolari
CAPITOLO
Francesco Nardi, Luigi Faticanti Scucchi,
Davide Lazzereschi, Enrico De Antoni
I
carcinomi della tiroide originano dalle
cellule follicolari e dalle cellule parafollicolari o cellule C. Quelli che originano
dalle cellule follicolari sono distinti in carcinomi ben differenziati (papilliferi, follicolari ed a cellule di Hürthle), scarsamente differenziati (insulari) ed indifferenziati o anaplastici; dalle cellule parafollicolari originano invece i carcinomi midollari.
I carcinomi a genesi tireocitaria sono
nettamente i più frequenti della tiroide
(circa il 90%) 71; l’importanza di separare
i carcinomi differenziati dagli altri istotipi risiede nel loro comportamento meno aggressivo e nella loro lenta evoluzione, anche se tale comportamento non
è sempre uniforme.
Carcinoma papillifero
Generalità
È una neoplasia epiteliale maligna costituita da tireociti e caratterizzata da formazione di papille e/o da peculiari alterazioni dei nuclei 259. È il carcinoma della
tiroide di gran lunga più frequente e la
sua frequenza relativa è maggiore nelle
aree con buon apporto di iodio. È più frequente nel sesso femminile a qualsiasi
età, anche se l’incidenza è maggiore dal
terzo al quinto decennio; in età pediatrica
costituisce più del 90% dei carcinomi della tiroide 261. La relazione tra esposizione a
radiazioni ionizzanti e carcinoma papillifero della tiroide è ben documentata 57, 93, 125,
280
, con un intervallo variabile tra esposizione ed insorgenza, come ha dimostrato
l’esperienza di Chernobyl, pur essendo
classicamente riportato un intervallo medio di 20 anni 48. È descritta una maggiore
incidenza del carcinoma papillifero nella
tiroidite di Hashimoto, anche se studi di
follow-up hanno dimostrato che in pazienti con tiroidite di Hashimoto è il linfoma e non il carcinoma papillifero la neoplasia più frequente 20; l’associazione con
la malattia di Graves è tuttora controversa 92, 319. È stata descritta un’associazione
tra carcinoma papillifero e Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP), sindrome di
Cowden, sindrome di Peutz Jeghers ed
ataxia-teleangectasia 124, 128.
Aspetto macroscopico
Le dimensioni sono variabili da microscopiche a diversi centimetri, anche in
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Il carcinoma differenziato della tiroide
relazione alle potenzialità ed al ricorso
all’ecografia tiroidea, ma in media, al
momento della diagnosi, sono tra i due
e i tre centimetri 132. La neoplasia può essere unica o multipla, e nella forma tipica appare come una neoformazione
bianco-grigiastra, solida, di consistenza
dura, con margini chiaramente infiltranti; possono essere presenti calcificazioni ed estese aree di fibrosi. L’aspetto
macroscopico può variare in relazione
alle varianti istologiche (infra), e pertanto si descrivono anche forme capsulate
simili ad adenomi e forme cistiche. La
presenza di necrosi, in assenza di un
precedente agoaspirato, è evento raro, e
deve far pensare ad una neoplasia più
aggressiva.
Aspetto microscopico
I caratteri istologici principali del carcinoma papillifero sono le papille e le alterazioni dei nuclei. Quanto alle prime,
nella forma tipica queste si presentano
di solito ampiamente ramificate e variamente orientate, con un ben definito asse connettivo-vascolare rivestito dagli
elementi epiteliali neoplastici (Fig. 1). La
Fig. 1
66
Papille ramificate nel carcinoma papillifero classico
presenza di tale asse differenzia le vere
papille del carcinoma dalle pseudo-papille formate da pliche epiteliali nell’iperplasia papillare; lo spessore dell’asse
può essere variabile e talora appare edematoso o ialino, ovvero infiltrato da
linfociti e/o macrofagi con presenza di
pigmento emosiderinico. È raro che la
neoplasia sia costituita esclusivamente
da papille, e di solito sono anche presenti follicoli neoplastici con le caratteristiche alterazioni dei nuclei: la proporzione tra papille e follicoli è variabile da caso a caso, fino a diagnosticare la cd. “variante follicolare”, mentre il termine di
“carcinoma misto” non deve essere usato in quanto il comportamento biologico
della neoplasia rimane quello del carcinoma papillifero. Per quanto riguarda i
nuclei, le loro caratteristiche sono più
importanti della presenza delle papille:
infatti la diagnosi di carcinoma papillifero si basa sul loro riconoscimento indipendentemente dalla presenza di strutture papillari. Le alterazioni nucleari più
significative sono le seguenti:
1) nuclei otticamente chiari o vuoti (“a
vetro smerigliato”), di solito di dimensioni superiori a quelli dei tireociti normali e sovrapposti: la
cromatina è addensata a ridosso
della membrana nucleare, il nucleolo è piccolo e disposto perifericamente (Fig. 2). Tale caratteristica,
tuttavia, non è apprezzabile nelle
sezioni al criostato e negli strisci citologici, per cui si ritiene che sia un
artefatto dovuto alla fissazione o all’inclusione 184. Si noti come i nuclei
chiari si ritrovino anche nella tiroidite di Hashimoto 28;
2) solcature (cd. “grooves”) della membrana nucleare, determinate da introflessioni della stessa, di solito più
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plasma all’interno del nucleo e si
presentano come strutture rotondeggianti nettamente delimitate,
acidofile, facilmente apprezzabili
anche nelle sezioni al criostato e nei
preparati citologici (Fig. 3): questa
alterazione si ritrova anche nel carcinoma midollare e, raramente, in
lesioni benigne.
Fig. 2
Nuclei chiari e sovrapposti nel carcinoma papillifero classico
evidenti dove il nucleo è ovale o allungato (aspetto “a chicco di caffè”).
Questo reperto, molto frequente e
considerato caratteristico dei carcinomi papilliferi (perché presente anche nelle forme prive di papille), è
tuttavia rintracciabile anche in altre
lesioni, compresa la tiroidite di Hashimoto, per cui la sola presenza di
solcature nucleari non è diagnostica
di carcinoma papillifero 284;
3) inclusioni citoplasmatiche nucleari,
dette “pseudonucleoli”, che sono
costituite da invaginazioni del cito-
Fig. 3
Striscio citologico: inclusione citoplasmatica nucleare (pseudonucleolo)
suggestiva di carcinoma papillifero
Nei carcinomi papilliferi le mitosi sono
scarse, e se presenti in numero consistente si deve considerare la possibilità
di una forma scarsamente differenziata.
Quasi tutti i carcinomi papilliferi presentano aree di sclerosi, sia nelle parti
centrali che periferiche della neoplasia.
Corpi psammomatosi sono presenti in
circa la metà dei casi di carcinoma papillifero e sono costituiti da piccole concrezioni calcifiche sferoidali a struttura lamellare concentrica, localizzate nell’asse
delle papille, nello stroma fibroso o tra le
cellule neoplastiche (Fig. 4). Il loro reperto ha un alto valore diagnostico in
quanto sono così rari nelle altre lesioni
tiroidee da dover mettere in allerta il patologo ed indurlo a cercare con attenzione la presenza di un carcinoma papilli-
Fig. 4
Presenza di corpi psammomatosi in
carcinoma papillifero
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Il carcinoma differenziato della tiroide
fero nelle immediate vicinanze 142, 165. Il
meccanismo di formazione dei corpi
psammomatosi è controverso, ma probabilmente è dovuto a necrosi di cellule
neoplastiche, su cui si depositano successivi strati di calcio 60, 154. Circa il 20%
dei carcinomi papilliferi presenta aree di
metaplasia squamosa e in un quarto dei
casi è apprezzabile un’infiltrazione linfocitaria, di solito alla periferia della neoplasia e nello stroma delle papille. Non è
chiaro se tale infiltrazione rappresenti
una reazione dell’ospite al tumore o il
segno di una preesistente tiroidite sulla
quale si è sviluppato il tumore 287. Le neoplasie papillifere sono frequentemente
multifocali: non vi è accordo se ciò sia
l’espressione di un origine multicentrica
o di una diffusione precoce intratiroidea
per via linfatica, ma è possibile che entrambi i meccanismi siano validi 261.
Varianti del carcinoma papillifero
Se ne riconoscono un certo numero, le
principali sono discusse di seguito.
1) Microcarcinoma papillifero: è indicato
anche come carcinoma papillifero occulto o carcinoma sclerosante occulto;
secondo la definizione della WHO è
una neoplasia papillifera di dimensioni uguali o inferiori al centimetro.
È di comune riscontro all’autopsia e
in tiroidectomie per lesioni benigne,
e la frequenza varia in relazione all’accuratezza con cui viene ricercato
32, 126, 334
: per tale motivo è stato proposto che i tumori inferiori a 5 mm non
siano considerati neoplasie 126. Sono
state tuttavia riscontrate metastasi
linfonodali anche da tumori papilliferi molto piccoli 39, 298, ed è pertanto
probabile che in questa variante si
68
nascondano due entità patologiche
distinte: la prima, incidentale, la cui
prognosi è eccellente 123 ed ha scarso
significato clinico; la seconda, più
rara, formalmente equivalente ad un
“classico” carcinoma papillifero, forse, anzi, più aggressiva. Se tale
orientamento verrà confermato, diverrà essenziale individuare dei
marcatori differenziali per le due
forme, bisognose di ben distinti
orientamenti terapeutici.
2) Variante follicolare: la neoplasia è composta interamente o quasi da follicoli, prevalentemente di piccole dimensioni, e la diagnosi è basata sul riconoscimento dei caratteri nucleari del
carcinoma papillifero (Fig. 5); possono essere anche presenti corpi psammomatosi e tessuto fibroso o sclerosi
alla periferia della neoplasia. Le colorazioni immunoistochimiche sono
quelle caratteristiche del carcinoma
papillifero e sono utili per differenziare questa neoplasia dagli adenomi
e dai carcinomi follicolari; evolutività
e prognosi della variante follicolare
sono le stesse della forma tipica. Se ne
riconoscono inoltre due forme parti-
Fig. 5
Variante follicolare del carcinoma papillifero: sono evidenti le alterazioni
dei nuclei distintive delle forme papillifere
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Fig. 6
Variante follicolare incapsulata del carcinoma papillifero
colari, la follicolare diffusa e la follicolare incapsulata. Nella prima la neoplasia infiltra diffusamente la ghiandola
ed è macroscopicamente di difficile
riconoscimento 149: in questi pazienti
le metastasi linfonodali e a distanza
sono più frequenti 296 e la prognosi è
peggiore. La seconda è rappresentata
da una variante follicolare completamente circondata da una capsula fibrosa (Fig. 6): la prognosi è molto
buona e ne va segnalata la difficile
differenziazione diagnostica dall’adenoma follicolare, specie quando le
alterazioni nucleari proprie del carcinoma papillifero non sono ben
chiare 19; per questa forma alcuni autori hanno proposto la denominazione di “tumore ben differenziato ad
incerto potenziale maligno” 326.
3) Variante “a cellule alte”: presenta architettura papillare con papille rivestite da cellule con citoplasma acidofilo, la cui altezza è almeno il
doppio della larghezza; queste caratteristiche devono essere presenti
in almeno metà delle cellule della
neoplasia. Al momento della diagnosi il tumore, più frequente nei
soggetti anziani, è di solito di gran-
di dimensioni (> 6 cm) ed infiltra i
tessuti peritiroidei. Le mitosi, la necrosi e l’invasione vascolare sono
più frequenti, e la prognosi è peggiore rispetto a quella del carcinoma
papillifero tipico.
4) Variante “a cellule colonnari”: è una
rara forma di carcinoma papillifero,
anch’essa caratterizzata da una cattiva prognosi. La neoplasia ha un’architettura papillare con cellule cilindriche con nuclei ipercromatici, che
presentano una caratteristica pseudostratificazione e citoplasma chiaro con vacuoli sottonucleari, con un
aspetto che ricorda l’endometrio
della fase secretiva iniziale del ciclo
mestruale.
5) Variante “sclerosi diffusa”: rara, colpisce prevalentemente bambini e giovani adulti e clinicamente si manifesta con un ingrandimento diffuso
della ghiandola che simula una tiroidite. Di solito la neoplasia interessa diffusamente entrambi i lobi
con infiltrazione dei vasi linfatici.
Coesistono estesa metaplasia squamosa, numerosi corpi psammomatosi, intensa infiltrazione linfocitaria
e marcata sclerosi. Il tumore spesso
infiltra i tessuti peritiroidei e il decorso clinico della neoplasia è frequentemente caratterizzato dall’insorgenza di metastasi, sia locoregionali sia a distanza.
6) Variante solida: è costituita da nidi solidi di cellule neoplastiche ed è particolarmente frequente nei bambini. È
stata descritta nel 30% dei pazienti pediatrici con carcinoma papillifero conseguenti all’incidente nucleare di
Chernobyl 104, e deve essere tenuta distinta dal carcinoma insulare e dai
carcinomi scarsamente differenziati,
in quanto i caratteri dei nuclei sono
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quelli del carcinoma papillifero. Questa distinzione è di fondamentale importanza, in quanto la prognosi è simile o leggermente peggiore rispetto
al carcinoma papillifero tipico, ma decisamente migliore rispetto a quella
delle forme scarsamente differenziate.
7) Variante incapsulata: macrosopicamente ha l’aspetto di un adenoma e costituisce l’8-13% dei carcinomi papilliferi 89, 281. È una neoplasia con i caratteri
citoarchitetturali del carcinoma papillifero, ma completamente racchiusa in
una vera e spessa capsula; l’evoluzione e la prognosi sono simili a quelle
del carcinoma papillifero tipico.
Altre rare varianti descritte sono quella
a cellule ossifile 29, 78, quella a cellule chiare 78,
la mixoide 231 e la variante cribriforme-morulare 58.
Invasività e metastasi
L’infiltrazione dei tessuti peritiroidei è
presente in un quarto dei casi clinicamente manifesti 68, 48, 304, mentre l’invasione dei vasi linfatici è frequente, come attestato dall’elevata incidenza delle metastasi linfonodali loco-regionali, soprattutto nei pazienti giovani 20. Esse sono tipiche della storia naturale di questa
forma tumorale, costituendo talora la
prima manifestazione clinica della malattia, ma questo reperto non ne modifica la prognosi a lungo termine né la stadiazione clinica, almeno se il paziente
ha età inferiore ai 45 anni 48, 131, 200, 201. L’aspetto istologico nelle metastasi può essere papillare, follicolare o misto, indipendentemente dalle caratteristiche della neoplasia primitiva. Le metastasi per
via ematica sono meno frequenti rispetto alle altre neoplasie della tiroide, es-
70
sendo descritte nel 5-7% dei casi 20, 261: la
sede preferita è il polmone, ma anche lo
scheletro, l’encefalo e altri organi possono esserne interessati 48, 204. Nel polmone
le metastasi possono avere un aspetto
micronodulare, visibile solo con l’esame
scintigrafico, o macronodulare, già apprezzabile con il normale esame radiologico 138. Fattori prognostici negativi sono rappresentati dall’età avanzata (la
mortalità per carcinoma papillifero si ha
solo dopo i 45 anni), dal sesso maschile,
dalle dimensioni della neoplasia (vi è
una correlazione inversa tra dimensioni
del tumore e prognosi), dall’infiltrazione extratiroidea, dalla multifocalità, dalla presenza di metastasi a distanza e
dall’aneuploidia 290. Il grading non è molto usato, in quanto la stragrande maggioranza (> 95%) dei carcinomi papilliferi sono di grado 1 318; la presenza di
aree cellulari solide, mitosi, atipie citologiche e necrosi pone la neoplasia in un
grado più elevato, con una prognosi
peggiore e problemi di diagnosi differenziale con un carcinoma scarsamente
differenziato.
Immunoistochimica
La letteratura sui marcatori immunoistochimici del carcinoma papillifero della tiroide è molto vasta 9, 251, 260 ma da un
punto di vista pratico due sono le situazioni nelle quali l’immunoistochimica è
di aiuto nella diagnosi:
1) il reperto di una neoplasia papillifera in un linfonodo o in un’altra sede
extratiroidea, laddove è necessario
stabilire se l’origine della neoplasia
sia tiroidea o meno: in questo caso
per affermare l’origine tiroidea è
fondamentale la positività per la ti-
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reoglobulina e/o il TTF1 (Thyroid
Transcription Factor-1), un fattore
trascrizionale rilevante ai fini del
differenziamento embrionario della
ghiandola 91, seppure a espressione
non esclusivamente tiroidea 229;
2) la diagnosi differenziale tra carcinoma papillifero ed altre lesioni, benigne e maligne, della tiroide: a questo
proposito non esiste purtroppo un
marcatore immunoistochimico che
assicuri una diagnosi certa, ma piuttosto un profilo del carcinoma papillifero diverso da quello della tiroide normale, delle neoplasie follicolari e dell’iperplasia nodulare papillare. Il pannello di anticorpi maggiormente usato è costituito dalla citocheratina 19 (CK19), dall’antigene
HBME-1 e dalla galectina-3 15, 24, 62, 137,
192, 211, 256, 262, 264, 314
, nessuno dei quali però
è specifico in assoluto né diagnostico se utilizzato da solo, dal momento che possono essere positivi anche
in alcune lesioni benigne. La determinazione immunoistochimica della proteina di fusione ret/PTC, ancorché specifica per i carcinomi papilliferi (infra), non è tuttavia utilizzabile quale marcatore assoluto, perché l’immunoreattività per ret è presente solo in una percentuale di casi
e la sensibilità degli anticorpi utilizzabili non è ancora ottimale 56, 62, 193, 254.
Aspetti molecolari e genetici
Questo gruppo di tumori mostra un’alterazione genetica caratterizzante, la cui
identificazione e studio è un vanto della ricerca italiana. Essa riguarda un oncogene, il recettore transmembrasna tirosino-chinasico ret, 33, 119 non espresso
sui tireociti normali ed invece coinvolto
nel differenziamento neuro-endocrino
periferico (è difatti espresso anche sulle
cellule C) ed in quello renale 13, 234 quale
ligando del GDNF (Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor) 80, 311. Due subunità recettoriali di proteine ret legano
con variabile affinità i quattro componenti della famiglia di ligandi del
GDNF (collettivamente noti come GFL,
da GDNF Family Ligand) 3, 44, i quali sono a loro volta “presentati” ai recettori
complessati con una proteina ancillare
308
, GFRa, legata ai fosfoinositoli di
membrana e nota in quattro sottotipi 312,
186
. La dimerizzazione recettoriale attiva
la proprietà autofosforilante delle rispettive tirosino-chinasi e dà inizio alla
catena di segnalazione intracellulare. Le
differenti fosfo-tirosine (P-Tyr) formatesi fungono infatti da siti leganti con specificità di posizione per una serie di proteine citoplasmatiche 8, 187, 272, 276, tutte contenenti il dominio SH2 (da Src Homology
domain type 2, così detto perché individuato per primo nel prodotto dell’oncogene Src: consiste in una sequenza di
amminoacidi conservati conformati
spazialmente per interagire selettivamente con le tirosine fosforilate). Tra di
esse si annoverano Grb7 e Grb10 (riconoscono P-Tyr905) 236, 237, Fosfolipasi Cg
(riconosce P-Tyr1015) 35, c-Src (riconosce
P-Tyr981) 85, 206, mentre Shp2 74, Shc 7, 34, 210,
IRS-1 e IRS-2 136, 207, FRS2 174, 208, Enigma 81, 82
e DOK-1, DOK-4 e DOK-5 120, 216 interagiscono tutte con P-Tyr1062, il sito che ha
il maggior potenziale di stimolazione
della replicazione cellulare 133, 268. Più a
valle, queste molecole vanno a coinvolgere i segnali dipendenti dalle cascate
ras/raf/MAPK e da PI-3K/Akt 31, 46, 155, 286,
328
, dalle quali dipende la trascrizione
nucleare dei geni bersaglio. Collocato in
posizione 10q11.2, il gene ret è oggetto
di un’inversione paracentrica o di tra-
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slocazioni con altri cromosomi, il cui comune risultato è costruire un gene di fusione, noto come ret/PTC (quest’ultimo
è acronimo proprio per Papillary Thyroid Cancer) 33, 79, 119, 153, 270, 276, 303, che possiede al COOH-terminale la regione codificante per il dominio tirosino-chinasico
di ret ed all’estremo 5’ le sequenze dei
domini di dimerizzazione di differenti
proteine citoplasmatiche 292. Attualmente sono descritte dodici varianti di fusione, le prime tre – e più comuni – rispettivamente con i loci codificanti per
H4/D10S170 239, 307, per PKA-RIa (la subunità regolatrice della proteina chinasi A)
177
, e per ELE1, (codifica un coattivatore
nucleare in grado di associare ed inibire
il recettore PPARg, pur esso a diverso titolo coinvolto nella tumorigenesi tiroidea) 271, 167. Tutti questi riarrangiamenti
esitano in tirosino-chinasi chimeriche
disancorate dalla membrana, a localizzazione citoplasmatica, capaci, tramite
dimerizzazione costitutiva (e non più
regolata dal ligando come nella controparte normale), di esprimere il segnale
di ret in una cellula – il tireocita – che ne
è normalmente priva, stimolando oltre
soglia – fuori luogo e fuori tempo – la
risposta proliferativa ret-dipendente 246,
140, 270
, che è mediata da proteine espresse
anche nei tireociti (tra cui per certo la
catena delle MAPK). Si noti come il
meccanismo oncogeno sopra delineato
sia affatto differente da quello che vede
coinvolta, su base mutazionale puntiforme, la stessa proteina nella genesi
del carcinoma midollare della tiroide
(infra). La costituzione di ret/PTC è considerata un evento specifico e precoce
nella differenziazione carcinomatosa di
tipo papillifero 105, 303, 320, ed il suo ruolo
patogenetico è confermato sperimentalmente dall’insorgenza di carcinomi papilliferi in topi transgenici per questo
72
oncogene 274: è da segnalare tuttavia che
ret/PTC è stato individuato anche in isole di tiroidite di Hashimoto con caratteri citologici atipici, considerate in effetti
da molti anatomo-patologi quali potenziali aree a rischio di successiva trasformazione neoplastica 225. I vari riarrangiamenti di ret appaiono strettamente
legati all’esposizione, locale o generalizzata, alle radiazioni 223: lo dimostra
l’incidenza elevata di ret/PTC3 negli individui che hanno sviluppato cancro
papillifero della tiroide successivamente all’incidente nucleare di Chernobyl 305
e l’individuazione dei riarrangiamenti
di ret/PTC, eccettuati ret/PTC1 (che possiede comunque uno spettro epidemiologico più ampio) 94 e ret/PTC3, solo in
casi insorti dopo esposizione a radiazioni 36, 84, 166, 167, 222, 223. Alcuni aspetti fenotipici
sembrano peraltro associare a determinate varianti di ret/PTC: ret/PTC3 è più
frequente nelle varianti solida ed “a cellule alte” del papillifero 23, 243, 305, mentre
ret/PTC1 caratterizza l’aspetto classico e
la variante sclerosante diffusa 223. È infine
stata descritta, proprio nei pazienti
ucraini con carcinoma papillifero, una
maggior aggressività a livello di coinvolgimento linfonodale ed una più precoce metastatizzazione nei portatori del
riarrangiamento ret/PTC 305 rispetto ai casi che manifestano ret/PTC1, cui corrisponderebbe – questo anche nelle forme
sporadiche – un comportamento clinico
più indolente ed una crescita più lenta
223, 294, 297, 301
. L’insieme delle forme di fusione ascrivibili a ret/PTC rende conto
del 20% dei casi di carcinoma papillifero, ma vi sono disomogeneità anche
estreme fra le casistiche pubblicate (dal
5% all’80%), che possono riflettere differenze razziali o da esposizione ambientale nella suscettibilità al carcinoma papillifero 217, 293. Un altro 5-10% di carcino-
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mi papilliferi presenta attivazione costitutiva a seguito di traslocazioni o inversioni del gene NTRK1, che mappa
all’1q21 e codifica un’altra tirosin-chinasi, TrkA, appartenente alla famiglia
dei recettori dell’NGF (Nerve Growth
Factor) 26, 240: siffatta modalità di trasformazione è ritenuta funzionalmente
equivalente a quella dipendente da
ret/PTC 102. Un terzo gene candidato è
stato recentemente individuato in
un’ampia porzione di carcinomi papilliferi, dal 30 al 50% secondo le varie casistiche: si tratta di B-raf 67, 103, 332, che mappa al 7q e codifica per una delle isoforme della proteina raf, un intermedio
chiave della via del segnale delle MAPK
e non solo 324, 109. La mutazione puntiforme V600E (già indicata nei primi lavori
come V599E, per un errore nella sequenza nucleotidica pubblicata del gene B-raf, con il salto d’una tripletta,
N.d.R.), dovuta alla transizione T1799A
o più raramente a quella TG17991800AA (precedentemente T1796A e
TG1796-1797AA, supra), amplifica e sostiene il segnale di B-raf, andando a stimolare pesantemente una via almeno
parzialmente comune a quella indotta
dai recettori tirosino-chinasici riarrangiati e dalle mutazioni dell’oncogene
ras, che coprono di per sé un ulteriore 310% di casi 64, 181, 316. L’espressione sotto
promotore tessuto-specifico della mutazione B-raf in topi transgenici determina lo sviluppo di carcinomi papilliferi
con tendenza ad un’evoluzione più aggressiva e a un minor grado di differenziazione 168. La frequenza di questa mutazione risulta maggiore nei carcinomi
sporadici insorti in età adulta 247 e non
correla con una storia d’esposizione a
radiazioni, né è più comune negli individui soggetti al fall out radioattivo di
Chernobyl 172, 244. Si va affermando l’ipo-
tesi che un’unica via di segnale leghi i
recettori tirosino-chinasici, ras e B-raf 209,
213, 232
e che le alterazioni genetiche di
questi elementi siano per uso mutuamente esclusive nell’oncogenesi tireocitaria 67, 169, 295. Altri meccanismi trasformanti a carico dell’oncogene B-raf sono
un’inserzione GTT dopo il nucleotide
1795 che porta al mutante V599Ins 54,
una più rara mutazione K601E 309, 310,
l’amplificazione genica del 7q (66, 67) e
un’inversione paracentrica interna al
cromosoma 7 conseguente all’esposizione a radiazioni, che comporta la generazione d’una proteina di fusione Braf/AKAP9 65, 67. Questa elimina la porzione auto-inibitoria NH2-terminale di
B-raf ed acquisisce un’inedita capacità
dimerizzante grazie alla presenza della
porzione iniziale di AKAP-9 (A Kinase
Anchor Protein-9), una proteina che serve alla localizzazione subcellulare della
protein chinasi A (PKA), essenziale nella traduzione del segnale c-AMP-dipendente 65. L’attivazione di B-raf presenta
una più stretta associazione con il fenotipo “classico” di carcinoma papillifero
e con la variante “a cellule alte” 67, ma
l’averla individuata in alcuni casi di
carcinoma scarsamente differenziato od
anaplastico assieme alla più tipica mutazione di p53 ha dato forza all’ipotesi
che le forme indifferenziate possano anche evolvere dai carcinomi papilliferi,
oltre che da quelli follicolari, o insorgere de novo come tali 67, 226, 249. È stata altresì
proposta una correlazione tra la presenza di mutazione di B-raf e prognosi peggiore o comunque presenza di recidive
e metastasi linfonodali, nonché uno staging più avanzato alla diagnosi 317, 330. Così come per la presenza di ret/PTC, infine, anche le mutazioni di B-raf sono state accertate in casi di tiroidite di Hashimoto, ma solo in presenza di evidenti
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Il carcinoma differenziato della tiroide
caratteri, anche focali, di carcinoma papillifero associato 161. Va comunque osservato come nessuna delle citate anomalie geniche risulti però direttamente
responsabile del peculiare aspetto istologico del carcinoma papillifero, se si
esclude l’affermato ruolo di ret/PTC nel
condizionare la presenza delle solcature
nucleari 96, 97; d’altronde l’espressione di
ret/PTC risulta in grado di alterare la
differenziazione tireocitaria agendo su
fattori trascrizionali tiroide-specifici,
quali Pax-8 e TTF-1 77. Altri prodotti genici, in verità, manifestano un’alterazione dell’espressione e della loro localizzazione cellulare, che sembrano tipici
dei carcinomi papilliferi: fra questi si citano l’iperespressione nucleare della ciclina D1 159, 179, la sequestrazione citoplasmatica inibitoria e/o la degradazione
di p27/Kip1 (inibitore del complesso di
fase G1 ciclina D1-D3/CDK4-CDK6) 215,
321
e infine la mutazione somatica (tipica
della rara variante cribriforme-morulare
del papillifero) e la rilocalizzazione nel
citoplasma (rispetto alla collocazione essenzialmente peri-membranacea che le
è propria nelle cellule normali) della beta-catenina 1, 106, 146, 331, la cui anomalia è altresì ben attestata nei carcinomi anaplastici 107 e che potrebbe pure essere responsabile delle tipiche inclusioni nucleari, vista la sua capacità d’interazione con il citoscheletro 255. Di rilievo risulta essere anche la riduzione quantitativa del segnale inibitorio e differenziante TGF-b-dipendente, tramite l’ipoespressione del recettore di tipo II
(TbRII) 178: l’importanza per i carcinomi
tiroidei di sfuggire al controllo negativo
del TGF-b esce peraltro rafforzata da recenti evidenze di mutazioni somatiche
del gene SMAD4/DPC-4, codificante per
uno dei trasduttori citoplasmatici di tale segnale 180.
74
Carcinoma follicolare
Generalità
È una neoplasia epiteliale maligna costituita da tireociti e caratterizzata da formazione di strutture follicolari, variabili
per dimensioni e grado di organizzazione. In tale definizione rientrerebbero peraltro neoplasie con differente morfologia, e soprattutto diversa storia naturale:
vanno pertanto considerate entità distinte la variante follicolare del carcinoma papillifero (supra), il carcinoma a cellule di Hürthle, il carcinoma insulare,
che può rappresentare una forma scarsamente differenziata del carcinoma follicolare, e il rarissimo carcinoma misto
midollare-follicolare 261. Il vero carcinoma
follicolare è un’entità relativamente rara,
comprendente circa il 5% dei carcinomi
della tiroide 101, 325, ma nelle regioni con
deficienza di iodio la frequenza relativa
aumenta fino a un valore tra il 25% e il
40% 325. Come il carcinoma papillifero, è
prevalente nel sesso femminile, ma l’età
media della diagnosi è superiore di circa
10 anni 175. Si presenta di solito come un
nodulo unico, “freddo”, clinicamente
apprezzabile (a differenza del carcinoma
papillifero è eccezionale la forma occulta); in base alla estensione dell’infiltrazione è stato distinto in una forma minimamente invasiva o capsulata e una ampiamente invasiva.
Carcinoma follicolare
minimamente invasivo
Aspetto macroscopico
È simile a quello dell’adenoma follicolare:
appare come una formazione nodulare,
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Anatomia patologica e basi molecolari
Fig. 7
Carcinoma follicolare minimamente
invasivo; la neoplasia è capsulata e macroscopicamente indistinguibile dall’adenoma
capsulata, di grandezza variabile ma di solito superiore al centimetro, di colorito grigiastro, solida, che fa ernia sulla superficie
di taglio. Come nell’adenoma possono essere presenti fenomeni emorragici, necrosi e degenerazione cistica. La capsula ha
uno spessore maggiore ed è più irregolare
rispetto a quella dell’adenoma (Fig. 7).
Aspetti microscopici
Sono anch’essi simili a quelli dell’adenoma follicolare, anche se gli istotipi trabecolare e microfollicolare prevalgono nettamente su quello normo- e macro-follicolare e le mitosi sono di solito più numerose; la chiave diagnostica risiede nella dimostrazione dell’infiltrazione della capsula e/o dei vasi venosi, e richiede
un’accurata ricerca da parte del patologo
dopo inclusione in paraffina dell’intero
nodulo. Appare evidente che la diagnosi
di certezza è esclusivamente istopatologica, non essendo la citologia mediante
agoaspirazione (FNA) utile nella diagnosi differenziale di queste neoplasie rispetto alle proliferazioni iperplastiche e neo-
plastiche benigne. Anche l’esame istologico intra-operatorio è di scarsa utilità
perché raramente riesce a dimostrare l’infiltrazione della capsula e/o dei vasi ed il
pericolo di una diagnosi falsa positiva è
più dannoso per il paziente che il procrastinare quella definitiva 20. Non c’è completo accordo sulla definizione del grado
di invasione della capsula: per alcuni è
sufficiente la sola infiltrazione, senza superamento, della stessa 101, 176, ma la maggioranza dei patologi concorda che la capsula debba essere completamente attraversata dalla neoplasia 135, 259. La neoplasia,
superata la capsula, non infiltra la tiroide,
ma si espande “a fungo” ed è rivestita da
una nuova capsula, cosicché in sezioni
tangenziali si può avere l’aspetto di un
nodulo satellite separato dal nodulo principale ed è necessario dimostrare la rottura della capsula con sezioni seriate. Un altro problema è rappresentato dalle rotture capsulari determinate dall’agoaspirazione: la presenza di pigmento emosiderinico e di tessuto di granulazione reattivo permette di interpretare correttamente
la lesione. Appare pertanto evidente la
necessità di esaminare accuratamente con
numerosi prelievi le lesioni follicolari capsulate della tiroide. Per i casi nei quali il
superamento della capsula è di incerta interpretazione, alcuni patologi hanno proposto di denominare tumori follicolari di incerto potenziale maligno quei tumori che
non presentano le alterazioni nucleari tipiche del carcinoma papillifero, e tumori
ben differenziati di incerto potenziale maligno
quei tumori nei quali le alterazioni dei nuclei sono di incerta interpretazione perfino
nei confronti di una forma papillifera 295.
L’invasione vascolare è considerata un segno ancor più significativo di malignità
dell’invasione capsulare 259: i vasi coinvolti devono essere di tipo venoso e localizzati nella capsula o immediatamente al-
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Il carcinoma differenziato della tiroide
croscopico, con capsula spesso non più
evidenziabile. L’aspetto microscopico è simile a quello del carcinoma minimamente invasivo, ma spesso sono presenti aree
solide, numerose mitosi e necrosi, con un
quadro istologico che sfuma con quello
del carcinoma scarsamente differenziato.
Invasività e metastasi
Fig. 8
Invasione vascolare in un carcinoma
follicolare minimamente invasivo
l’esterno di essa, e non situarsi nel contesto della neoplasia. Le cellule neoplastiche all’interno del lume debbono essere
attaccate alla parete come un trombo e
possono essere rivestite da endotelio (Fig.
8) 101; gruppi di cellule epiteliali libere nel
lume possono essere il risultato di un artefatto e non debbono essere valutate. In
casi dubbi può essere utile ricorrere a colorazioni immunoistochimiche per le cellule endoteliali come il CD31 e il FattoreVIII-Von Willebrand. Alcuni autori ritengono che i tumori con invasione vasale
debbano essere tenuti distinti da quelli
con sola invasione capsulare perché hanno una maggiore probabilità di recidive e
metastasi, e hanno proposto di chiamarli
carcinomi follicolari angioinvasivi 20, riservando la denominazione di carcinoma follicolare minimamente invasivo a quelle neoplasie con la sola invasione capsulare.
Carcinoma follicolare ampiamente
invasivo
Aspetti macro- e microscopici
Sono carcinomi rari, facilmente diagnosticabili sia a livello macroscopico che mi-
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Le metastasi si realizzano per via ematica e sono localizzate più frequentemente
ai polmoni ed allo scheletro, dove di solito sono osteolitiche. Queste ultime sono
talora la prima manifestazione della malattia e spesso sono così ben differenziate da somigliare alla tiroide normale (i
vecchi anatomopatologi parlavano in
questi casi di “gozzo metastatizzante”).
La buona differenziazione è anche dimostrata dall’elevata capacità di captare lo
iodio radioattivo, utilizzata sia a fini diagnostici che terapeutici. Le metastasi ai
linfonodi latero-cervicali sono rare, tanto
che in tali casi si deve prima escludere la
possibilità di una variante follicolare del
carcinoma papillifero. La prognosi è eccellente per i carcinomi minimamente invasivi, visto che le metastasi a distanza
sono rare, essendo presenti nel 5% dei casi con evidenza di invasione vascolare e
in meno dell’1% dei casi di quelli con la
sola invasione capsulare 45, 116, 144, 306, 313. Nei
carcinomi ampiamente invasivi invece le
metastasi sono frequenti e la mortalità è
solo di poco inferiore a quella dei carcinomi scarsamente differenziati 259.
Immunoistochimica
I carcinomi follicolari sono positivi alla
tireoglobulina, al TTF1 91 e alle citocheratine a basso peso molecolare, e in ge-
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nere hanno una reattività ai marker immunoistochimici simile a quella degli
adenomi 327. I risultati sull’immuno-reattività ad HBME e CK-19 sono contrastanti, poiché alcuni autori hanno riportato una loro positività nei carcinomi
follicolari e non negli adenomi 197, 211, ma
il dato è stato confutato da altri, che
hanno descritto una più frequente negatività di questi marcatori nei carcinomi
follicolari 47, 147, 251. La reclamata capacità
della galectina-3 di distinguere specificamente le forme maligne dalle benigne, e quindi di essere il candidato ideale alla identificazione dei carcinomi dagli adenomi follicolari 21, 69, 73, 189, 228, dopo
concordi dati incoraggianti, è attualmente sotto attenta e critica rivalutazione 22, 148, 195, 205, per quanto non le si possa
negare una più che discreta specificità
per le forme maligne della tiroide 55. Al
momento attuale non esiste dunque un
marcatore in grado di distinguere con
sicurezza le neoplasie follicolari maligne
dalle benigne, ma una combinazione di
marcatori è in grado di rafforzare l’orientamento diagnostico 9, 76, 252, 260.
Alterazioni genetiche e molecolari
A tutt’oggi è scarsamente nota la serie di
alterazioni genetiche che marca l’evoluzione da adenoma follicolare a carcinoma follicolare prima minimamente e poi
ampiamente invasivo 224. Un ruolo discriminante è stato attribuito ai geni della famiglia ras 169, le cui mutazioni sono
state descritte in circa il 50% dei carcinomi follicolari, le più specifiche essendo a carico di K-ras ed N-ras, con la comune mutazione Q61R 88, 156, 233, 316, mentre
la medesima alterazione in H-ras appare caratteristica di tumori follicolari insorti in aree di deficienza iodica 288; K-ras,
per parte sua, risulta in specie mutato in
pazienti esposti a radiazioni 59, 329. Poiché
però la frequenza di tali alterazioni varia tra le differenti casistiche 90 ed esse
sono state descritte anche nel 20% degli
adenomi follicolari, soprattutto le mutazioni del codone 12 di H-ras 37, 38, 181, 182, 218, 219,
221
, la loro pretesa specificità nel marcare
il fenotipo maligno o addirittura la progressione neoplastica 108, 214 è stata messa
seriamente in dubbio; d’altronde tale
dato contribuisce a giustificare la scelta
dell’approccio chirurgico ai fini della
definitiva diagnosi istopatologica. Recentemente è stata descritta una traslocazione t(2;3) (q13;p25), che è presente
in circa 1/3 dei casi di carcinoma follicolare 83, 171 – e occasionalmente negli adenomi e nei carcinomi papilliferi variante follicolare 55, 194 –, ed è apparentemente alternativa alle mutazioni di ras 227: il suo prodotto genico è noto come PPFP (da PAX8PPAR gamma Fusion Protein) 113. Questa
traslocazione giustappone parti dei loci
codificanti per PAX8, un omeogene essenziale per lo sviluppo embrionario
della tiroide, e per PPAR-g1 (Peroxisome
Proliferation Activated Receptor-g1), un
recettore nucleare coinvolto nella generale regolazione della differenziazione
cellulare 66, 171. Ne deriva una proteina di
fusione la cui attività trasformante è ancora sotto indagine, ma che sembra dotata di proprietà dominanti-negative rispetto alle controparti normali (esattamente come per il prodotto della traslocazione PML-RARg nelle leucemie mieloidi) 12, 118, con conseguente attivazione
del segnale NF-kappaB e della trascrizione di ciclina D1 157, ma anche inibizione d’un regolatore negativo del segnale
ras-dipendente, NORE-1A 99. La stabilizzazione di PPAR-g tramite agonisti farmacologici potrebbe rallentare il decorso delle neoplasie follicolari e rappre-
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sentare un’opzione terapeutica per i carcinomi anaplastici che ne derivano 203.
Ancora ignota è infine la base genetica
della trasformazione di alcuni carcinomi
follicolari in scarsamente differenziati
prima ed in anaplastici poi, per quanto
sia generalmente accettato il ruolo dell’inattivazione del gene p53, sia in assenza che in presenza di altre mutazioni nei geni precedentemente citati 221.
Carcinoma a cellule
di Hürthle (oncocitario)
Generalità
Alcuni autori non lo considerano un’entità nosologica distinta 134, ma la maggioranza ritiene ormai che gli aspetti macroe microscopici, il comportamento biologico e i caratteri molecolari e genetici
giustifichino una trattazione separata 20,
259, 300
. Le cellule di Hürthle (termini sinonimici sono oncociti, cellule di Askenazy,
cellule ossifile) sono cellule con ampio
citoplasma eosinofilo granulare, voluminoso nucleo centrale e nucleolo prominente; l’esame ultrastrutturale ha dimostrato che la granulosità del citoplasma è
dovuta a numerosi mitocondri, grandi e
irregolari, che riempiono il citoplasma.
Le cellule di Hürthle si ritrovano in numerose condizioni neoplastiche (sia carcinomi follicolari che papilliferi) e non
neoplastiche, dal gozzo nodulare alla tiroidite cronica linfocitaria, e non sono
pertanto specifiche di alcuna lesione; lesioni nodulari costituite da cellule di
Hürthle sono di frequente iperplastiche
e insorgono nel contesto di gozzi adenomatosi o tiroiditi croniche 16, 158. Ciononostante è individuabile un certo numero
78
di lesioni nodulari a cellule di Hürthle
omogenee, generalmente capsulate, che
rispettano i criteri descrittivi delle neoplasie differenziate tiroidee, e che possono essere macro- e microscopicamente
classificate come adenomi o carcinomi a
cellule di Hürthle a sé stanti.
Aspetti macro- e microscopici
Le neoplasie oncocitarie hanno nella
maggior parte dei casi una architettura
follicolare, e per la diagnosi di benignità
o malignità si applicano gli stessi criteri
istologici delle proliferazioni neoplastiche follicolari, cioè la ricerca dell’invasione capsulare e/o vascolare 16, 43. Va notato tuttavia che mentre meno del 5%
delle neoplasie follicolari presenta invasione, questa è presente nel 30-40% delle neoplasie a cellule di Hürthle; inoltre,
nel 30% dei carcinomi a cellule di
Hürthle si hanno metastasi linfonodali,
a differenza di quanto osservato per il
carcinoma follicolare tipico 43, 323. Microscopicamente, i carcinomi a cellule di
Hürthle sono solidi, spesso capsulati, di
colore rosso mogano, e come i carcinomi follicolari possono andare incontro a
emorragie, sclerosi centrale e degenerazione cistica; si può avere infarto esteso a
seguito di manovre di agoaspirazione 17, 188.
L’aspetto microscopico può essere follicolare, con strutture di dimensione variabile, trabecolare o papillare, ma sempre con l’uniforme presenza delle tipiche cellule ossifile; le atipie citologiche,
le mitosi, la multinucleazione non sono
indice di malignità, e l’unico criterio è
rappresentato dalla dimostrazione dell’invasione della capsula e/o dei vasi, in
assenza del quale la neoplasia deve essere considerata benigna. Per i casi in
cui i criteri di malignità siano dubbi è
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stata proposta la dizione di neoplasia a
cellule di Hürthle a malignità indefinita o
di adenoma atipico a cellule di Hürthle 258,
dato che in genere queste neoplasie si
comportano come adenomi 87.
Invasività e metastasi
Le metastasi sono più frequenti per via
ematica ai polmoni ed allo scheletro rispetto all’estensione ai linfonodi laterocervicali. I carcinomi a cellule di Hürthle
metastatici sono neoplasie più aggressive
e la sopravvivenza a 5 anni è riportata tra
l’80% e il 60% 122, 129. Fattori prognostici negativi sono considerati l’età avanzata, le
dimensioni della neoplasia, l’infiltrazione extratiroidea e le metastasi 261; anche la
ploidia è importante, visto che i carcinomi aneuploidi si comportano in maniera
più aggressiva di quelli diploidi 42.
Immunoistochimica
Queste neoplasie mostrano altresì positività per TTF-1 25, per l’HBME 322, seppur
incostantemente, ed è stato proposto
l’impiego della Galectina 3 per differenziare i carcinomi dagli adenomi, ma il
dato necessita ulteriori conferme 220, 322.
Aspetti molecolari e genetici
La caratterizzazione genica non ha ancora offerto risposte allo sviluppo del fenotipo specifico di iperplasia mitocondriale
delle cellule di Hürthle 95, 129, né alla distinzione tra forme benigne e maligne o a
legami patogenetici più stretti con le altre
forme differenziate follicolari o papillifere 61, 63, 227, tranne il rilievo d’una maggior
frequenza delle mutazioni di H-ras 38, 278 e
d’una più elevata incidenza di aneuploidia (peraltro connessa ad un fenotipo più
aggressivo) in questo gruppo di neoplasie 302. Per quanto concerne il caratterizzante elevato contenuto in mitocondri, si
ritiene che possa sottendere un’alterazione dei meccanismi regolatori della replicazione del DNA mitocondriale 257, 277: da
citare in tal senso la più ampia presenza
di delezioni comuni di tale materiale genetico e il polimorfismo del gene per
l’ATPasi 6, coinvolto proprio nella regolazione della stabilità di questo corredo
“minore” 198, così come la recente individuazione in tumori a cellule di Hürthle
di mutazioni del gene nucleare GRIM-19,
il cui prodotto è coinvolto nella regolazione del metabolismo mitocondriale (in
quanto parte del complesso I della catena
respiratoria, la NADH: ubiquinone ossidoreduttasi) e dell’apoptosi indotta dall’Interferone beta e dall’acido retinoico 199.
Carcinoma midollare
Generalità
Il carcinoma midollare è una neoplasia
neuro-endocrina che deriva dalle cellule parafollicolari o cellule C della tiroide, a loro volta migrate nel contesto
della ghiandola durante la differenziazione embrionaria a partire dalle creste
neurali. Costituisce circa il 10% di tutti
i tumori maligni della tiroide 263, 291 e tende a mantenere la secrezione ormonale
di calcitonina. La maggioranza di questi carcinomi è sporadica, ma circa il
20% di essi è ereditario e si trasmette
come carattere autosomico dominante,
come parte di alcune note sindromi familiari. La forma sporadica si manifesta
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in media intorno ai 50 anni, mentre la
forma familiare può manifestarsi già
dall’età infantile, e in media all’età di
circa 20 anni 4, 291. Nella forma sporadica
si manifesta prevalentemente nel sesso
femminile, mentre in quella familiare
non vi è differenza tra i due sessi. La
maggior parte dei pazienti si presenta
con un nodulo tiroideo di consistenza
dura e talora è presente una sintomatologia determinata dalla produzione di
ormoni diversi dalla calcitonina come
ACTH, VIP, serotonina (comunque tutti prodotti da cellule del sistema
APUD); l’ipocalcemia, invece, non è un
sintomo rilevante, nonostante gli alti livelli di calcitonina secreta.
Le forme familiari si manifestano nel
contesto di neoplasie endocrine multiple (MEN) e in particolare di una MEN
di tipo 2A (o sindrome di Sipple) dove
sono associate a iperplasia e/o adenoma delle paratiroidi e a feocromocitoma, e di una MEN tipo 2B, dove sono
associate a feocromocitoma, ganglioneuromi cutanei e delle mucose ed anomalie scheletriche di tipo marfanoide.
Alcuni casi ad andamento familiare manifestano questo carcinoma come unica
neoplasia non associata a sindrome
MEN (FMTC, carcinoma midollare familiare della tiroide).
Aspetto macroscopico
Nella forma sporadica la neoplasia è
unica, di solito localizzata nel terzo medio o superioriore del lobo, dove maggiore è la concentrazione di cellule C.
Nelle forme familiari le neoplasie sono
spesso multiple e bilaterali e costantemente associate ad iperplasia delle cellule C, caratteristica importante che le
differenzia dalle forme sporadiche. Le
80
dimensioni sono variabili, e anche se
ben delimitati i noduli, di solito, non
sono capsulati. Quando le dimensioni
sono inferiori al centimetro si parla di
microcarcinoma midollare e, di solito, tumori di queste dimensioni fanno parte
dei quadri familiari. Il colore varia dal
roseo-biancastro al rosso-marrone, e
nei tumori di maggiori dimensioni sono frequenti necrosi, emorragie e calcificazioni.
Aspetto microscopico
Il carcinoma midollare è costituito da
cellule rotonde, poligonali o fusate con
citoplasma finemente granulare, che
formano nidi o trabecole separate da
stroma variamente espresso. I nuclei
sono rotondi o ovali, uniformi e talora
con “pseudonucleoli” simili a quelli del
carcinoma papillifero, ed è bassa l’attività mitotica; possono però anche osservarsi cellule isolate con nuclei grandi, polimorfi e multipli. Caratteristica,
ma non sempre presente (75% dei casi),
è la deposizione di amiloide nello stroma, che si evidenzia con le tipiche colorazioni (positività al Rosso Congo, birifrangenza verde all’esame a luce polarizzata) e deriva da frammenti alterati di calcitonina o del suo precursore,
secreti in ampia quantità nello stroma e
ivi soggetti all’azione di proteasi tissutali, con l’assunzione d’una conformazione a beta-foglietto da parte della
porzione non digerita, precipitazione
di questa nello stroma, nucleazione in
aggregati e successiva frequente precipitazione di sali di calcio sugli stessi.
Sono descritte numerose varianti istologiche del carcinoma midollare: la variante papillare è rara e si differenzia dal
tipico carcinoma papillifero per le ca-
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Anatomia patologica e basi molecolari
ratteristiche dei nuclei, mentre la variante follicolare, anch’essa rara, deve essere differenziata dai follicoli tiroidei
normali intrappolati nel contesto della
neoplasia; la variante capsulata, un tempo detta “adenoma a cellule C”, ha una
prognosi migliore rispetto a quella del
tipico carcinoma midollare, mentre la
variante a piccole cellule ha un aspetto
istologico simile al microcitoma del
polmone, dal quale deve essere differenziata; la variante a cellule giganti presenta problemi di diagnosi differenziale con il carcinoma anaplastico che ha
comunque una prognosi peggiore, laddove le varianti a cellule oncocitarie ed a
cellule chiare debbono essere differenziate dalle forme corrispondenti originate dai tireociti.
Invasività e metastasi
Le metastasi linfonodali sono frequenti
e quelle a distanza sono presenti nel 1525% dei pazienti 20, localizzate soprattutto ai polmoni, al fegato e allo scheletro.
Esse sono più frequenti nelle forme sporadiche e nelle forme familiari associate
alla MEN2B rispetto alla forma familiare associata alla MEN2A che è caratterizzata dunque da prognosi migliore. La
prognosi è essenzialmente legata allo
stadio della neoplasia 114, 250: pazienti con
tumori confinati alla tiroide senza metastasi hanno un lungo periodo di sopravvivenza. Fattori prognostici positivi sono anche l’età giovanile, il sesso
femminile, la familiarità 27, 64, 263, 282. Gli
aspetti istologici correlati con una cattiva prognosi sono la presenza di necrosi,
un elevato numero di mitosi e la variante a piccole cellule, mentre le forme capsulate con abbondante amiloide hanno
un andamento indolente.
Immunoistochimica
Il carcinoma midollare è in genere positivo per la calcitonina, per il Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) e per
vari marcatori di specificità neuro-endocrina, tra cui in particolare la cromogranina 127, considerato marker più sensibile della calcitonina stessa – non
sempre espressa 259 –, l’enolasi neuronespecifica (NSE), la somatostatina e i
suoi recettori e la sinaptofisina 235. Molti tumori sono positivi anche per il
CEA, che risulta elevato anche nel siero dei pazienti. Alcuni tumori poi, in
particolare la variante a piccole cellule,
perdono la capacità di secernere calcitonina mentre mantengono la produzione di CEA: ridotti livelli serici di calcitonina in presenza di CEA elevato sono segno di particolare aggressività
della neoplasia 259. Le colorazioni immunoistochimiche sono di ovvio aiuto
in tutti i casi che necessitino di diagnosi differenziale rispetto alle altre forme
a primitività tiroidea 260.
Aspetti molecolari e genetici
I carcinomi midollari ereditari si caratterizzano per una serie di mutazioni
puntiformi attivanti del gene ret 2, 238, 275,
a localizzazione diversa a seconda delle differenti manifestazioni patologiche
delle sindromi connesse (MEN2A,
MEN2B, FMTC), ma tutte in grado di
magnificarne lo stimolo proliferativo 40,
86, 143
, che si esercita su un tipo cellulare
normalmente responsivo al segnale
GDNF/ret-dipendente 3, 80, 308. I pochi casi di MEN2 dove non si è evidenziata
mutazione di ret si ritiene celino alterazioni del promotore o di posizioni introniche rilevanti per la maturazione
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Il carcinoma differenziato della tiroide
del suo trascritto e per il livello d’espressione della proteina, ovvero possano essere legate a modificati livelli
del suo ligando, il GDNF, o del corecettore GFRa4 315. Le mutazioni di ret, tutte germinali dominanti e a elevata penetranza – c.d. gain of function –, tendono a raccogliersi in siti preferenziali
differenti a seconda della sindrome clinica 2, 170, 187, 196, 242, 273, comportando profili
d’espressione genica distinti. Si rammenti anche che mutazioni, questa volta inattivanti, di ret sono responsabili
della malattia di Hirschsprung, caratterizzata da megacolon congenito per
difetto di differenziazione del sistema
neuro-enterico e da difetti nell’organogenesi renale 10. La MEN2A presenta
nell’85% dei casi la mutazione C634R
(statisticamente correlata anche alla
presenza di feocromocitoma), parte di
uno dei sei codoni cisteinici (posizioni
609, 611, 618, 620, 630 e 634, codificati
negli esoni 10 e 11) della regione regolatoria della dimerizzazione recettoriale prossima al dominio trans-membrana. Ne consegue un’attivazione costitutiva della coppia recettoriale, perché
la rimozione di queste cisteine rende le
altre disponibili per ponti covalenti inter-recettoriali (invece di stabilire legami intramolecolari) e stabilizza così
l’interazione dei recettori stessi, anche
in assenza del ligando 117, 241, 45, 108, 283. La
MEN2B, a sua volta, si accompagna
nella massima parte dei casi alla mutazione M918T (e meno frequentemente
alla A883F), con il risultato di una diversa specificità nel substrato citoplasmatico di segnalazione: l’esito è un’iperstimolazione del segnale proliferativo ma soprattutto di quello di resistenza all’apoptosi 152, 190, 269, 273, 286. La mutazione M918T è patogeneticamente responsabile del fenotipo di maggiore
82
aggressività della MEN2B 41. Anche i casi di FMTC si associano a mutazioni
nelle due regioni citate, per quanto distribuendosi su uno spettro più ampio
di posizioni, con alterazione quali- o
quantitativa dei segnali post-recettoriali (per il dominio chinasico si attestano in specie E768D, V804L/M, e meno di frequente L790F, Y791F e S891A)
112, 150, 183, 241, 299
. Ultima conferma del potere trasformante conferito a queste due
regioni è l’osservazione che anche nei
carcinomi midollari sporadici le mutazioni di ret più spesso incontrate, per
quanto a livello somatico (cioè nel solo
tessuto tumorale), sono la E768D, la
V804L/M e la M918T, che danno conto
del 50% delle alterazioni complessive 30,
160, 279
. Da segnalare che la possibile
compresenza delle mutazioni germinali, pur se dominanti, e della perdita dell’allele normale, dell’amplificazione di
quello mutato a più copie o altre distinte mutazioni somatiche sul cromosoma omologo può modificare lo spettro delle manifestazioni cliniche delle
diverse sindromi o la loro età d’insorgenza, rivelando un inaspettato “effetto
dose” di ret 140, 141, 151, 248. Del pari, alcuni polimorfismi dello stesso gene sono in grado di modulare il fenotipo patologico
della mutazione vera e propria 191. La
stretta dipendenza delle sindromi poliendocrine neoplastiche e dei carcinomi
midollari dalle mutazioni puntiformi di
ret ha aperto altresì la strada alla ricerca
farmaco-genomica, conducendo alla
sintesi di potenziali inibitori di questa tirosino-chinasi 246. Questi, sulla falsariga
dei più noti imatinib (usato nel trattamento delle leucemie mieloidi croniche
con il riarrangiamento BCR-ABL e nelle
neoplasie stromali del tratto gastroenterico, i c.d. GIST, con mutazioni dei recettori c-Kit e PDGFR) e gefinitib (usato
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nella terapia adiuvante degli adenocarcinomi polmonari con mutazioni dell’EGFR), possono bloccare l’attività chinasica di ret. Si citano due composti pirazolo-pirimidinici, PP1 e PP2, che competono, a dosaggio nanomolare, con
l’ATP, di cui impediscono il legame a ret
e favoriscono la distruzione per via proteasomica della proteina 49, 50, 53, e l’antiquinazolinico ZD6474 (l’IC50 nell’inibire
ret è 100nM), dotato anche di attività antiangiogenetica e in sperimentazione clinica di fase I 51.
Citologia
La citologia per agoaspirato con ago sottile (FNA) della tiroide è considerata un
metodo sicuro e affidabile, ed è diventato parte integrante della valutazione diagnostica del nodulo tiroideo. La metodica è rapida, il costo è basso, e il rischio di
complicazioni è minimo, pressoché ridotto alla formazione di un piccolo ematoma. Il rapporto costo/beneficio è così
favorevole che l’esame citologico viene
proposto come prima indagine nell’iter
diagnostico della patologia nodulare
della tiroide. La sensibilità e la specificità
del metodo sono riportate in varie casistiche come superiori al 90% 6, 72, 111, 253, ma
per ottenere ottimi risultati è necessario
che la metodica sia eseguita con rigore
da personale esperto 164, 265: in queste condizioni, in alcune istituzioni ospedaliere
si è dimezzato il numero dei pazienti
sottoposti a intervento chirurgico e si è
raddoppiata l’incidenza delle diagnosi
istologiche di malignità 11, 14. È bene ricordare infatti che lo scopo principale della
citologia tiroidea è quello di selezionare
tra i pazienti con noduli tiroidei quelli
da avviare all’intervento chirurgico 110.
Per motivi di praticità è stato proposto
di raggruppare le diagnosi citologiche in
categorie diagnostiche che prevedano
una condotta clinica omogenea: la British Thyroid Association (BTA) ha proposto cinque categorie diagnostiche 121, altre linee guida ne prevedono quattro 5, 71.
Le categorie proposte dalla BTA sono
non diagnostico, non neoplastico, lesione follicolare, lesione sospetta, lesione maligna;
coloro che utilizzano invece quattro categorie riuniscono le categorie lesione
follicolare e lesione sospetta nell’unica
di lesione sospetta o indeterminata. Nel 710% dei casi gli strisci sono inadeguati,
o per artefatti tecnici, o perché troppo
ematici o per insufficiente cellularità (categoria non diagnostico). Non vi è accordo sulla definizione di adeguata cellularità, criterio molto soggettivo, sebbene si
sia proposto come discriminante la presenza di almeno sei gruppi di tireociti
contenenti dieci o più cellule ciascuno 115.
È importante ricordare che i campioni
inadeguati non devono essere considerati negativi ed è opportuno ripetere l’agoaspirato 121. La percentuale di malignità negli strisci inadeguati è riportata
tra l’1 e il 2%, ma sale al 10% se si hanno
ripetuti inadeguati 202. Particolare attenzione deve essere dedicata alle cisti, che
sovente danno luogo a strisci inadeguati, e nelle quali il rischio di malignità è riportato intorno al 4%, percentuale che
aumenta in caso di cisti recidivanti 164.
Nonostante la ripetizione dell’aspirato,
circa il 5% dei noduli rimane non diagnostico: tali noduli dovrebbero comunque
essere escissi e verificati istologicamente
5
. La diagnosi citologica compresa nella
categoria non neoplastico è la più frequente, e include il nodulo colloide, la tiroidite linfocitaria, la tiroidite granulomatosa e le cisti benigne. Questi pazienti devono essere seguiti per evitare il ri-
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schio, sia pure basso, di diagnosi false
negative 52, 333 ed è opportuno ripetere l’agoaspirato a distanza di sei mesi 121. La
categoria lesione follicolare comprende
tutte le lesioni follicolari, cioè i noduli
iperplastici nei gozzi adenomatosi, l’iperplasia adenomatosa, gli adenomi follicolari, i carcinomi follicolari ben differenziati, la variante follicolare del carcinoma papillifero e anche tutte le lesioni
follicolari a cellule di Hürthle. Questa
categoria costituisce circa il 20% dei referti citologici e rappresenta la cosiddetta “zona grigia” della citologia tiroidea,
in quanto la diagnosi poggia esclusivamente su criteri istologici e per diagnosticare il carcinoma follicolare bisogna
comunque dimostrare l’infiltrazione della capsula e dei vasi capsulari (supra):
questo è un limite intrinseco della metodica e prescinde dall’esperienza e abilità
del patologo. L’incidenza di carcinomi
ben differenziati in questa categoria è riportata tra il 15 e il 22% 18, 173, 185. Curiosamente, in questa categoria è inclusa anche la variante follicolare del carcinoma
papillifero, la cui diagnosi si basa essenzialmente sui caratteri citologici dei nuclei, ma non di rado questi caratteri non
sono ben apprezzabili e non è possibile
una diagnosi citologica sicura. Il quadro
citologico delle lesioni follicolari è costituito da colloide scarsa o assente, mentre la cellularità è abbondante ed è rappresentata da gruppi micro-follicolari o
sinciziali di tireociti con aspetto uniforme. Per ridurre il numero di lesioni benigne inviate all’intervento chirurgico
sono stati proposti numerosi marcatori
immunocitochimici di malignità 130, 255, tra
i quali la galectina-3, risultata in alcuni
studi applicabile anche alla citologia
quale affidabile marcatore in grado di
distinguere le lesioni benigne dalle maligne 21, 70, 145, 230, 266, 267; il dato è tuttavia con-
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troverso 162, 212 e non esiste dunque al momento attuale un marcatore sicuro per
superare il limite del solo approccio descrittivo alla lesione proliferativa follicolare 52, 255, 333: è stato per questo proposto
l’uso d’un pannello di reagenti 267. La
BTA ritiene che i casi incerti debbano
venire discussi dal chirurgo insieme all’endocrinologo e al patologo per decidere la condotta terapeutica più appropriata 121, mentre altre linee guida 5, 71 suggeriscono l’emitiroidectomia, senza eseguire esame istologico intra-operatorio.
La categoria di lesioni sospette di malignità
include un limitato numero di casi nei
quali i caratteri citologici sono sospetti
ma non diagnostici per carcinoma papillifero, midollare o anaplastico oppure
per linfoma. In questi casi per i carcinomi differenziati è indicato l’intervento
chirurgico con esame istologico intraoperatorio. La categoria di lesione diagnostica di malignità comprende i carcinomi papillifero, midollare e anaplastico, e i linfomi e i carcinomi metastatici;
qui l’indicazione chirurgica per i carcinomi differenziati, a meno di controindicazioni specifiche, è ovvia. Quando la
diagnosi citologica di carcinoma papillifero è sicura, non è necessario l’esame
istologico intra-operatorio: del resto il
quadro citologico è caratteristico, pur
non essendo determinato da un unico
carattere citologico ma da una combinazione di caratteri. Gli strisci, di solito,
sono molto cellulati, possono essere presenti, ma non necessariamente, strutture
papillari, e pressoché costanti sono le alterazioni dei nuclei rappresentate dalle
solcature (grooves) e dalle inclusionioni
citoplasmatiche (pseudonucleoli) (Fig. 2).
È bene tuttavia ricordare che le solcature dei nuclei sono state descritte nel 40%
delle lesioni non papillifere 75, 100, 289, e gli
pseudonucleoli sono stati descritti anche
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nelle neoplasie follicolari e a cellule di
Hürthle 100, e più frequentemente nei carcinomi midollari 163, 164. Altri caratteri che
aiutano nella diagnosi citologica di carcinoma papillifero sono l’aspetto denso
del citoplasma, la presenza di corpi
psammomatosi e l’identificazione di cellule giganti multinucleate. Il carcinoma
midollare è caratterizzato da un abbondante cellularità, le cellule hanno una
scarsa coesività e una morfologia variabile, sono rotondeggianti, poligonali o
fusate, e talora l’aspetto è plasmocitoide,
con nucleo situato alla periferia, mentre
altre volte prevale il polimorfismo cellulare; in alcune cellule è evidente una fine granulia citoplasmatica che si evidenzia con la colorazione di Romanowsky 98, 335, e possono essere presenti inclusioni citoplasmatiche nei nuclei. L’amiloide appare come una sostanza incolore nei preparati allestititi con Papanicolaou e di colore viola con il MayGrunwald-Giemsa; la colorazione immunocitochimica per la calcitonina è altamente specifica.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Abbosh PH, Nephew KP. Multiple signaling pathways converge on beta-catenin in thyroid cancer. Thyroid 2005; 15:551-61.
Airaksinen MS, Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. Nat Rev Neurosci 2002; 3:383-94.
Airaksinen MS, Saarma M, Santoro M, et al. Minireview: RET: Normal and Abnormal
Functions. Endocrinology 2004; 145:5448-51.
Albores-Saavedra J, LiVolsi VA, Williams ED. Medullary carcinoma. Semin Diagn Pathol
1985; 2:137-46.
American Association of Clinical Endocrinologists & Associazione Medici Endocrinologi. Medical guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. Endocr Pract 2006; 12:63.
Amrikachi M, Ramzy I, Rubenfeld S, et al. Accuracy of fine-needle aspiration of thyroid.
Arch Pathol Lab Med 2001; 125:484-8.
Arighi E, Alberti L, Torriti F, et al. Identification of Shc docking site on Ret tyrosine kinase. Oncogene 1997; 14:773-82.
Arighi E, Borrello MG, Sariola H. RET tyrosine kinase signaling in development and cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2005; 16:441-67.
Asa SL. The role of immunohistochemical markers in the diagnosis of follicular-patterned lesions of the thyroid. Endocr Pathol 2005; 16:295-309.
Asai N, Jijiwa M, Enomoto A, et al. RET receptor signaling: Dysfunction in thyroid cancer and Hirschsprung’s disease. Pathol Int 2006; 56:164-72.
Ashcraft MW, Van Herle AJ. Management of thyroid nodule: scanning techniques, thyroid suppressive therapy and fine-needle aspiration. Head Neck Surg 1981; 3:297-322.
Au AY, McBride C, Wilhelm KG Jr, et al. PAX8-peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) disrupts normal PAX8 or PPARgamma transcriptional function and stimulates follicular thyroid cell growth. Endocrinology 2006; 147:367-76.
Avantaggiato V, Dathan NA, Grieco M, et al. Developmental expression of the RET protooncogene. Cell Growth Differ 1994; 5:305-11.
Baloch ZW, Sack MJ, Yu GH, et al. Fine-needle aspiration of thyroid: an institutional experience. Thyroid 1998; 8:565-9.
85
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 86
Il carcinoma differenziato della tiroide
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
86
Baloch ZW, Abraham S, Roberts S, et al. Differential expression of cytokeratins in follicular variant of papillary carcinoma: an immunohistochemical study and its diagnostic
utility. Hum Pathol 1999; 30:1166-71.
Baloch ZW, LiVolsi VA. Oncocytic lesions of the neuroendocrine system. Semin Diagn
Pathol 1999; 16:190-9.
Baloch ZW, LiVolsi VA. Post fine-needle aspiration histologic alterations of thyroid revised. Am J Clin Pathol 1999; 112:311-6.
Baloch ZW, Fleisher S, LiVolsi VA, et al. Diagnosis of “follicular neoplasm”: a gray zone
in thyroid fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 2002; 26:41-4.
Baloch ZW, LiVolsi VA. Follicular-patterned lesions of the thyroid: the bane of the pathologist. Am J Clin Pathol 2002; 117:143-50.
Baloch ZW, LiVolsi VA. Pathology of Thyroid and Parathyroid disease. In: Stenberg SS,
Antonioli DA (eds). Diagnostic Surgical Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2004.
Bartolazzi A, Gasbarri A, Papotti M, et al. Application of an immunodiagnostic method for
improving preoperative diagnosis of nodular thyroid lesions. Lancet 2001; 357:1644-50.
Bartolazzi A, Bussolati G. Galectin-3 does not reliably distinguish benign from malignant
thyroid neoplasms. Histopathology 2006; 48:212-3.
Basolo F, Giannini R, Monaco C, et al. Potent mitogenicity of the RET/PTC3 oncogene
correlates with its prevalence in tall-cell variant of papillary thyroid carcinoma. Am J
Pathol 2002; 160:247-54.
Beesley MF, McLaren KM. Cytokeratin 19 and galectin-3 immunohistochemistry in the
differential diagnosis of solitary thyroid nodules. Histopathology 2002; 41:236-43.
Bejarano PA, Nikiforov YE, Swenson ES, et al. Thyroid transcription factor-1, thyroglobulin, cytokeratin 7, and cytokeratin 20 in thyroid neoplasms. Appl Immunohistochem
Mol Morphol 2000; 8:189-94.
Beimfohr C, Klugbauer S, Demidchik EP, et al. NTRK1 re-arrangement in papillary thyroid
carcinomas of children after the Chernobyl reactor accident. Int J Cancer 1999; 80:842-7.
Bergholm U, Bergstrom R, Ekbom A. Long term follow-up of patients with medullary
carcinoma of the thyroid. Cancer 1997; 79:132-8.
Berho M, Suster S. Clear nuclear changes in Hashimoto’s thyroiditis: a clinicopathologic
study of 12 cases. Ann Clin Lab Sci 1995; 25:513.
Berho M, Suster S. The oncocytic variant of papillary carcinoma of the thyroid: a clinicopathologic study of 15 cases. Hum Pathol 1997; 28:47-53.
Berndt I, Reuter M, Saller B, et al. A new hot spot for mutations in the ret protooncogene causing familial medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type
2A. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:770-4.
Besset V, Scott RP, Ibanez CF. Signaling complexes and protein-protein interactions involved in the activation of the Ras and phosphatidylinositol 3-kinase pathways by the cRet receptor tyrosine kinase. J Biol Chem 2000; 275: 39159-66.
Bondeson L, Ljungberg O. Occult papillary thyroid carcinoma in the young and the aged.
Cancer 1984; 53:1790-1.
Bongarzone I, Pierotti MA, Monzini N, et al. High frequency of activation of tyrosine kinase oncogenes in human papillary thyroid carcinoma. Oncogene 1989; 4:1457-62.
Borrello MG, Pelicci G, Arighi E, et al. The oncogenic versions of the Ret and Trk tyrosine kinases bind Shc and Grb2 adaptor proteins. Oncogene 1994; 9:1661-8.
Borrello MG, Alberti L, Arighi E, et al. The full oncogenic activity of Ret/ptc2 depends on
tyrosine 539, a docking site for phospholipase C gamma. Mol Cell Biol 1996; 16:2151-63.
Bounacer A, Wicker R, Caillou B, et al. High prevalence of activating ret proto-oncogene
rearrangements, in thyroid tumors from patients who had received external radiation.
Oncogene 1997; 15:1263-73.
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 87
Anatomia patologica e basi molecolari
37.
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47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
Bouras M, Parvaz P, Berger N, et al. Ha-ras oncogene (codon 12) mutation in thyroid carcinogenesis: analysis of 60 benign and malignant thyroid tumors. Ann Biol Clin (Paris)
1995; 53:549-55.
Bouras M, Bertholon J, Dutrieux-Berger N, et al. Variability of Ha-ras (codon 12) protooncogene mutations in diverse thyroid cancers. Eur J Endocrinol 1998; 139:209-16.
Braga M, Graf H, Ogata A, et al. Aggressive behavior of papillary microcarcinoma in a
patient with Graves’ disease initially presenting as cystic neck mass. J Endocrinol Invest 2002; 25:250-3.
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658-71.
Brauckhoff M, Gimm O, Weiss CL, et al. Multiple endocrine neoplasia 2B syndrome due
to codon 918 mutation: clinical manifestation and course in early and late onset disease.
World J Surg 2004; 28:1305-11.
Bronner MP, Clevenger CV, Edmonds PR, et al. Flow cytometric analysis of DNA content
in Hurthle cell adenomas and carcinomas of the thyroid. Am J Clin Pathol 1988; 89:764-9.
Bronner MP, LiVolsi VA. Oxiphilic (Askenazy/Hurthle cell) tumors of the thyroid: microscopic features predict biologic behavior. Surg Pathol 1988; 1:137-49.
Buj-Bello A, Adu J, Pinon LG, et al. Neurturin responsiveness requires a GPI-linked receptor and the Ret receptor tyrosine kinase. Nature 1997; 387:721-4.
Cady B, Rossi R, Silverman M, et al. Further evidence of the validity of risk group definition in differentiated thyroid carcinoma. Surgery 1985; 98:1171-78.
Califano D, Rizzo C, D’Alessio A, et al. Signaling through Ras is essential for ret oncogene-induced cell differentiation in PC12 cells. J Biol Chem 2000; 275:19297-305.
Cameron BR, Berean KW. Cytokeratin subtypes in thyroid tumours: immunohistochemical study with emphasis on the follicular variant of papillary carcinoma. J Otolaryngol 2003; 32:319-22.
Carcangiu ML, Zampi G, Pupi A, et al. Papillary carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic study of 241 cases treated at the University of Florence, Italy. Cancer 1985;
55:805-28.
Carlomagno F, Vitagliano D, Guida T, et al. The kinase inhibitor PP1 blocks tumorigenesis induced by RET oncogenes. Cancer Res 2002; 62:1077-82.
Carlomagno F, Vitagliano D, Guida T, et al. ZD6474, an orally available inhibitor of KDR
tyrosine kinase activity, efficiently blocks oncogenic RET kinases. Cancer Res 2002;
62:7284-90.
Carlomagno F, Vitagliano D, Guida T, et al. Efficient inhibition of RET/papillary thyroid
carcinoma oncogenic kinases by 4-amino-5-(4-chloro-phenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo[3,4d]pyrimidine (PP2). J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:1897-902.
Carmeci C, Jeffrey RB, McDougall IR, et al. Ultrasound-guided fine-needle aspiration
biopsy of thyroid masses. Thyroid 1998; 8:283-9.
Carniti C, Perego C, Mondellini P, et al. PP1 inhibitor induces degradation of RETMEN2A and RETMEN2B oncoproteins through proteosomal targeting. Cancer Res 2003;
63:2234-43.
Carta C, Moretti S, Passeri L, et al. Genotyping of an Italian papillary thyroid carcinoma
cohort revealed high prevalence of BRAF mutations, absence of RAS mutations and allowed the detection of a new mutation of BRAF oncoprotein (BRAF(V599lns)). Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64:105-9.
Castro P, Rebocho AP, Soares RJ, et al. PAX8-PPARgamma rearrangement is frequently
detected in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:213-20.
Cerilli LA, Mills SE, Rumpel CA, et al. Interpretation of RET immunostaining in follicular lesions of the thyroid. Am J Clin Pathol 2002; 118:186-93.
87
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 88
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66.
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69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
88
Cetta F, Montalto G, Petracci M, et al. Thyroid cancer and the Chernobyl accident. Are
long-term and long distance side effects of fall-out radiation greater than estimated? J
Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2015-7.
Cetta F, Toti P, Petracci M, et al. Thyroid carcinoma associated with familial adenomatous polyposis. Histopathology 1997; 31:231-6.
Challeton C, Bounacer A, Du Villard JA, et al. Pattern of ras and gsp oncogene mutations
in radiation-associated human thyroid tumors. Oncogene 1995; 11:601-3.
Chan JKC, Tse CCH. Mucin production in metastatic papillary carcinoma of the thyroid.
Hum Pathol 1988; 19:195-200.
Cheung CC, Ezzat S, Ramyar L, et al. Molecular basis of Hurthle cell papillary thyroid
carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:878-82.
Cheung CC, Ezzat S, Freeman JL, et al. Immunohistochemical diagnosis of papillary thyroid carcinoma. Mod Pathol 2001; 14:338-42.
Chiappetta G, Toti P, Cetta F, et al. The RET/PTC oncogene is frequently activated in oncocytic thyroid tumors (Hurthle cell adenomas and carcinomas), but not in oncocytic hyperplastic lesions. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:364-9.
Chong GC, Beahrs OH, Sizemore GW, et al. Medullary carcinoma of the thyroid gland.
Cancer 1975; 35:695-704.
Ciampi R, Knauf JA, Kerler R, et al. Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer. J Clin Invest 2005; 115:94-101.
Ciampi R, Zhu Z, Nikiforov YE. BRAF copy number gains in thyroid tumors detected by
fluorescence in situ hybridization. Endocr Pathol 2005; 16:99-105.
Ciampi R, Nikiforov YE. Alterations of the BRAF gene in thyroid tumors. Endocr Pathol
2005; 16:163-72.
Cody HS III, Shan JP. Locally invasive, well-differentiated thyroid cancer. Am J Surg 1981;
142:480-83.
Coli A, Bigotti G, Zucchetti F, et al. Galectin-3, a marker of well-differentiated thyroid
carcinoma, is expressed in thyroid nodules with cytological atypia. Histopathology. 2002;
40:80-7.
Collet JF, Hurbain I, Prengel C, et al. Galectin-3 immunodetection in follicular thyroid
neoplasms: a prospective study on fine-needle aspiration samples. Br J Cancer 2005;
93:1175-81.
Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Magement guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006; 16:1-33.
Cramer H. Fine-needle aspiration of the thyroid: an appraisal. Cancer Cytopathol 2000;
90:325-9.
Cvejic D, Savin S, Paunovic I, et al. Immunohistochemical localization of galectin-3 in
malignant and benign human thyroid tissue. Anticancer Res 1998; 18:2637-41.
D’Alessio A, Califano D, Incoronato M, et al. The tyrosine phosphatase Shp-2 mediates
intracellular signaling initiated by Ret mutants. Endocrinology 2003; 144:4298-305.
Das DK, Khanna CM, Tripathi RP, et al. Solitary nodular goiter. Review of cytomorphological features in 441 cases. Acta Cytol 1999; 43:563-74.
de Matos PS, Ferreira AP, de Oliveira Facuri F, et al. Usefulness of HBME-1, cytokeratin
19 and galectin-3 immunostaining in the diagnosis of thyroid malignancy. Histopathology 2005; 47:391-401.
De Vita G, Zannini M, Cirafici AM, et al. Expression of the RET/PTC1 oncogene impairs
the activity of TTF-1 and Pax-8 thyroid transcription factors. Cell Growth Differ 1998;
9:97-103.
Dickersin G, Vickery AL Jr, Smith S. Papillary carcinoma of the thyroid, oxiphilic cell type, “clear cell” variant: a light and electron microscopic study. Am J Surg Pathol 1980;
4:501-9.
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 89
Anatomia patologica e basi molecolari
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
Donghi R, Sozzi G, Pierotti MA, et al. The oncogene associated with human papillary
thyroid carcinoma (PTC) is assigned to chromosome 10 q11-q12 in the same region as
multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN2A). Oncogene 1989; 4:521-3.
Durbec P, Marcos-Gutierrez CV, Kilkenny C, et al. GDNF signalling through the Ret receptor tyrosine kinase. Nature 1996; 381:789-93.
Durick K, Wu RY, Gill GN, et al. Mitogenic signaling by Ret/ptc2 requires association
with enigma via a LIM domain. J Biol Chem 1996; 271:12691-4.
Durick K, Gill GN, Taylor SS. Shc and Enigma are both required for mitogenic signaling
by Ret/ptc2. Mol Cell Biol 1998; 18:2298-308.
Dwight T, Thoppe SR, Foukakis T, et al. Involvement of the PAX8/peroxisome proliferator-activated receptor gamma rearrangement in follicular thyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4440-5.
Elisei R, Romei C, Vorontsova T, et al. RET/PTC rearrangements in thyroid nodules: studies in irradiated and not irradiated, malignant and benign thyroid lesions in children
and adults. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3211-6.
Encinas M, Tansey MG, Tsui-Pierchala BA, et al. c-Src is required for glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) family ligand-mediated neuronal survival via a phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K)-dependent pathway. J Neurosci 2001; 21:1464-72.
Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 1996; 276:1575–9.
Erickson LA, Jin L, Goellner JL, et al. Pathologic features, proliferative activity, and cyclin D1 expression in Hurthle cell neoplasms of the thyroid. Mod Pathol 2000; 13:18692.
Esapa CT, Johnson SJ, Kendall-Taylor P, et al. Prevalence of Ras mutations in thyroid neoplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50:529-35.
Evans H. Encapsulated papillary neoplasms of the thyroid: a study of 14 cases followed
for a minimum of 10 years. Am J Surg Pathol 1987; 11:592.
Ezzat S, Zheng L, Kolenda J, et al. Prevalence of activating ras mutations in morphologically characterized thyroid nodules. Thyroid 1996; 6:409-16.
Fabbro D, Di Loreto C, Beltrami CA, et al. Expression of thyroid-specific transcription
factors TTF-1 and PAX-8 in human thyroid neoplasms. Cancer Res 1994; 54:4744-9.
Farbota L, Calandra DB, Lawrence AM, et al. Thyroid carcinoma in Graves’ disease. Surgery 1985; 98:1148-52.
Favus M, Schneider A, Stachura M. Thyroid cancer occurring as a late consequence of
head and neck irradiation. N Engl J Med 1976; 294:1019-22.
Fenton CL, Lukes Y, Nicholson D, et al. The ret/PTC mutations are common in sporadic
papillary thyroid carcinoma of children and young adults. J Clin Endocrinol Metab 2000;
85:1170-75.
Finley DJ, Zhu B, Fahey TJ 3rd. Molecular analysis of Hurthle cell neoplasms by gene
profiling. Surgery 2004; 136:1160-8.
Fischer AH, Bond JA, Taysavang P, et al. Papillary thyroid carcinoma oncogene
(RET/PTC) alters the nuclear envelope and chromatin structure. Am J Pathol 1998;
153:1443-50.
Fischer AH, Taysavang P, Jhiang SM. Nuclear envelope irregularity is induced by
RET/PTC during interphase. Am J Pathol 2003; 163:1091-100.
Forrest CH, Frost FA, de Boer WB, et al. Medullary carcinoma of the thyroid: accuracy of
diagnosis of fine-needle aspiration cytology. Cancer 1998; 84:295-302.
Foukakis T, Au AY, Wallin G, et al. The Ras effector NORE1A is suppressed in follicular
thyroid carcinomas with a PAX8-PPARgamma fusion. J Clin Endocrinol Metab 2006;
91:1143-9.
89
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 90
Il carcinoma differenziato della tiroide
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
90
Francis IM, Das DK, Sheikh ZA, et al. Role of nuclear grooves in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma. A quantitative assessment of fine needle aspiration smears. Acta Cytol 1995; 39:409-15.
Franssila KO, Ackerman LV, Brown CL, et al. Follicular carcinoma. Semin Diagn Pathol
1985; 2:101-22.
Frattini M, Ferrario C, Bressan P, et al. Alternative mutations of BRAF, RET and NTRK1
are associated with similar but distinct gene expression patterns in papillary thyroid cancer. Oncogene 2004; 23:7436-40.
Fukushima T, Suzuki S, Mashiko M, et al. BRAF mutations in papillary carcinomas of the
thyroid. Oncogene 2003; 22: 6455-7.
Furmanchuk AW, Averkin JI, Egloff B, et al. Pathomorphological findings in thyroid cancers of children from the republic of Belarus: a study of 86 cases occurring between 1986
(‘post Chernobyl’) and 1991. Histopathology 1992; 21:401-8.
Fusco A, Chiappetta G, Hui P, et al. Assessment of RET/PTC oncogene activation and
clonality in thyroid nodules with incomplete morphological evidence of papillary carcinoma: a search for the early precursors of papillary cancer. Am J Pathol 2002; 160:215767.
Garcia-Rostan G, Camp RL, Herrero A, et al. Beta-catenin dysregulation in thyroid neoplasms: down-regulation, aberrant nuclear expression, and CTNNB1 exon 3 mutations
are markers for aggressive tumor phenotypes and poor prognosis. Am J Pathol 2001;
158:987-96.
Garcia-Rostan G, Tallini G, Herrero A, et al. Frequent mutation and nuclear localization
of beta-catenin in anaplastic thyroid carcinoma. Cancer Res 1999; 59:1811-5.
Garcia-Rostan G, Zhao H, Camp RL, et al. Ras mutations are associated with aggressive tumor phenotypes and poor prognosis in thyroid cancer. J Clin Oncol 2003; 21:322635.
Garnett MJ, Marais R. Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. Cancer Cell 2004;
6:3131-9.
Gharib H. Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: advantages, limitations and
effects. Mayo Clinic Proc 1994; 69:44-9.
Giard RW, Hermans J. Use and accuracy of fine-needle aspiration cytology in histologically proven thyroid carcinoma: an audit using a National Pathology Database. Cancer
Cytopathol 2000; 90:330-4.
Gimm O, Niederle BE, Weber T, et al. RET proto-oncogene mutations affecting codon
790/791: A mild form of multiple endocrine neoplasia type 2A syndrome? Surgery 2002;
132:9652-9.
Giordano TJ, Au AY, Kuick R, et al. Delineation, functional validation, and bioinformatic evaluation of gene expression in thyroid follicular carcinomas with the PAX8-PPARG
translocation. Clin Cancer Res 2006; 12:1983-93.
Giuffrida D, Ferrau F, Bordonaro R, et al. Medullary carcinoma of the thyroid: diagnosis
and therapy. Clin Ter 2000; 151:29-35.
Goellner JR, Gharib H, Grant CS, et al. Fine needle aspiration cytology of the thyroid,
1980 to 1986. Acta Cytol 1987; 31:587-90.
Goldstein NS, Czako P, Neill JS. Metastatic minimally invasive (encapsulated) follicular
and Hurthle cell thyroid carcinoma. Mod Pathol 2000; 13:123-30.
Gonzalez-Yebra B, Medrano ME, Mantilla A, et al. Penetrance of inherited medullary thyroid carcinoma and genotype-phenotype correlation in a large multiple endocrine neoplasia type 2A family with C634Y RET mutation. Endocr Pathol 2003; 14:71-80.
Gregory Powell J, Wang X, Allard BL, et al. The PAX8/PPARgamma fusion oncoprotein
transforms immortalized human thyrocytes through a mechanism probably involving
wild-type PPARgamma inhibition. Oncogene 2004; 23:3634-41.
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 91
Anatomia patologica e basi molecolari
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
138.
139.
Grieco M, Santoro M, Berlingieri MT, et al. PTC is a novel rearranged form of the ret proto-oncogene and is frequently detected in vivo in human thyroid papillary carcinomas.
Cell 1990; 60:557-63.
Grimm J, Sachs M, Britsch S, et al. Novel p62dok family members, dok-4 and dok-5, are
substrates of the c-Ret receptor tyrosine kinase and mediate neuronal differentiation. J
Cell Biol 2001; 154:345-54.
Guidelines for the management of thyroid cancer in adults. British Thyroid Association.
Royal College of Physicians. Publications Unit of the Royal College of Physicians. Salisbury, Wiltshire: Sarum ColourView Group, March 2002.
Gundry SR, Burney RE, Thompson NW, et al. Total thyroidectomy for Hurthle cell neoplasm of the thyiroid. Arch Surg 1983; 118:529-32.
Ha ID, Grant CS, van Heerden JA, et al. Papillary thyroid microcarcinoma. A study of
535 cases observed in a 50-year period. Surgery 1992; 112:1139-46.
Haibach H, Burman T, Carlson H. Multiple hamartoma syndrome (Cowden’s disease)
associated with renal cell carcinoma and primary neuroendocrine carcinoma of the skin
(Merkel cell carcinoma). Am J Surg Pathol 1992; 97:705.
Hanford J, Quimby E, Frantz V. Cancer arising many years after radiation therapy. JAMA 1962; 181:404-10.
Harach H, Franssila K, Wasenius V. Occult papillary carcinoma of the thyroid: a “normal” finding in Finland. A systematic autopsy study. Cancer 1985; 56:531-8.
Harach HR, Wilander E, Grimelius L, et al. Chromogranin A immunoreactivity compared with argyrophilia, calcitonin immunoreactivity, and amyloid as tumour markers in
the histopathological diagnosis of medullary (C-cell) thyroid carcinoma. Pathol Res Pract
1992; 188:123-30.
Harach H, Williams G, Williams E. Familial adenomatous polyposis associated thyroid
carcinoma: a distinct type of follicular cell neoplasm. Histopathology 1994; 25:549.
Har-El G, Hadar T, Segal K, et al. Hurthle cell carcinoma of the thyroid gland. A tumor
with moderate malignancy. Cancer 1986; 57:1613-7.
Haugen BR, Woodmansee WW, McDermott MT. Towards improving the utility of fineneedle aspiration biopsy for the diagnosis of thyroid tumours. Clin Endocrinol (Oxf)
2002; 56:281-90.
Hay I. Nodal metastases from papillary thyroid carcinoma. Lancet 1986; 2:1283-4.
Hay ID. Papillary thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19:545-76.
Hayashi H, Ichihara M, Iwashita T, et al. Characterization of intracellular signals via tyrosine 1062 in RET activated by glial cell line-derived neurotrophic factor. Oncogene
2000; 19:4469-75.
Hedinger CE, Williams ED, Sobin LH. Histological typing of thyroid tumours. In: Edinger CE (eds). International histological classification of tumours, 2nd ed. Berlin: SpringerVerlag, 1988, Vol 11.
Heffess CS, Thompson LD. Minimally invasive follicular thyroid carcinoma. Endocr
Pathol 2001; 12:417:22.
Hennige AM, Lammers R, Arlt D, et al. Ret oncogene signal transduction via a IRS-2/PI
3-kinase/PKB and a SHC/Grb-2 dependent pathway: possible implication for transforming activity in NIH3T3 cells. Mol Cell Endocrinol 2000; 167:69-76.
Herrmann ME, LiVolsi VA, Pasha TL, et al. Immunohistochemical expression of galectin3 in benign and malignant thyroid lesions. Arch Pathol Lab Med 2002; 126:710-3.
Hoie J, Stenwig AE, Kullmann G, et al. Distant metastases in papillary thyroid cancer. A
review of 91 patients. Cancer 1988; 61:1-6.
Hoos A, Stojadinovic A, Singh B, et al. Clinical significance of molecular expression profiles of Hurthle cell tumors of the thyroid gland analyzed via tissue microarrays. Am J
Pathol 2002; 160:175-83.
91
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 92
Il carcinoma differenziato della tiroide
140.
141.
142.
143.
144.
145.
146.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
155.
156.
157.
158.
159.
92
Huang SC, Koch CA, Vortmeyer AO, et al. Duplication of the mutant RET allele in trisomy 10 or loss of the wild-type allele in multiple endocrine neoplasia type 2-associated
pheochromocytomas. Cancer Res 2000; 60:6223-6.
Huang SC, Torres-Cruz J, Pack SD, et al. Amplification and overexpression of mutant
RET in multiple endocrine neoplasia type 2-associated medullary thyroid carcinoma. J
Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 459-63.
Hunt JL, Barnes EL. Non-tumor-associated psammoma bodies in the thyroid. Am J Clin
Pathol 2003; 119:90-4.
Ichihara M, Murakumo Y, Takahashi M. RET and neuroendocrine tumors. Cancer Lett
2004; 204:197-211.
Iida F. Surgical significance of capsule invasion of adenoma of the thyroid. Surg Gynecol Obstet 1977; 144:710-2.
Inohara H, Honjo Y, Yoshii, et al. Expression of galectin-3 in fine-needle aspirates as a
diagnostic marker differentiating benign from malignant thyroid neoplasms. Cancer
1999; 85:2475-84.
Ishigaki K, Namba H, Nakashima M, et al. Aberrant localization of beta-catenin correlates with overexpression of its target gene in human papillary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3433-40.
Ito Y, Yoshida H, Tomoda C, et al. HBME-1 expression in follicular tumor of the thyroid:
an investigation of whether it can be used as a marker to diagnose follicular carcinoma.
Anticancer Res 2005; 25:179-82.
Ito Y, Yoshida H, Tomoda C, et al. Galectin-3 expression in follicular tumours: an immunohistochemical study of its use as a marker of follicular carcinoma. Pathology 2005;
37:296-8.
Ivanova R, Soares P, Castro P, et al. Diffuse (or multinodular) follicular variant of papillary
thyroid carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of ten cases of an
aggressive form of differentiated thyroid carcinoma. Virchows Arch 2002; 440:418-24.
Iwashita T, Kato M, Murakami H, et al. Biological and biochemical properties of Ret with
kinase domain mutations identified in multiple endocrine neoplasia type 2B and familial medullary thyroid carcinoma. Oncogene 1999; 18:3919-22.
Iwashita T, Murakami H, Kurokawa K, et al. A two-hit model for development of multiple endocrine neoplasia type 2B by RET mutations. Biochem Biophys Res Commun 2000;
268:804-8.
Jain S, Watson MA, DeBenedetti MK, et al. Expression profiles provide insights into early
malignant potential and skeletal abnormalities in multiple endocrine neoplasia type 2B
syndrome tumors. Cancer Res 2004; 64:3907-13
Jhiang SM. The RET proto-oncogene in human cancers. Oncogene 2000; 19:5590-7.
Johannenssen JV, Sobrinho-Simoes M. The origin and significance of thyroid psammoma bodies. Lab Invest 1980; 43:287-96.
Jung HS, Kim DW, Jo YS, et al. Regulation of protein kinase B tyrosine phosphorylation
by thyroid-specific oncogenic RET/PTC kinases. Mol Endocrinol 2005; 19:2748-59.
Karga H, Lee JK, Vickery AL Jr, et al. Ras oncogene mutations in benign and malignant
thyroid neoplasms. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:832-6.
Kato Y, Ying H, Zhao L, et al. PPARgamma insufficiency promotes follicular thyroid carcinogenesis via activation of the nuclear factor-kappaB signaling pathway. Oncogene
2006; 25:2736-47.
Kendall C, McCluskey F, Naylor J. Oxyphil cells in thyroid disease: a uniform change ?
J Clin Pathol 1986; 39:908-12.
Khoo ML, Beasley NJ, Ezzat S, et al. Overexpression of cyclin D1 and underexpression
of p27 predict lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87:1814-8.
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 93
Anatomia patologica e basi molecolari
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
169.
170.
171.
172.
173.
174.
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
Kim IJ, Kang HC, Park JH, et al. RET oligonucleotide microarray for the detection of RET
mutations in multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes. Clin Cancer Res 2002;
8:457-63.
Kim KH, Suh KS, Kang DW, et al. Mutations of the BRAF gene in papillary thyroid carcinoma and in Hashimoto’s thyroiditis. Pathol Int 2005; 55:540-5.
Kim MJ, Kim HJ, Hong SJ, et al. Diagnostic utility of galectin-3 in aspirates of thyroid follicular lesions. Acta Cytol 2006; 50:28-34.
Kini SR, Miller JM, Hamburger JI. Cytopathology of thyroid nodules. Henry Ford Hosp
Med J 1982; 30:17-24.
Kini SR. Guides to clinical aspiration biopsy thyroid, 2nd ed. New York: Igaku-Shoin,
1996.
Klinck GH, Winship T. Psammoma bodies and thyroid cancer. Cancer 1959; 12:656-62.
Klugbauer S, Lengfelder E, Demidchik EP, et al. High prevalence of RET rearrangement
in thyroid tumors of children from Belarus after the Chernobyl reactor accident. Oncogene 1995; 11:2459-67.
Klugbauer S, Demidchik EP, Lengfelder E, et al. Molecular analysis of new subtypes of
ELE/RET rearrangements, their reciprocal transcripts and breakpoints in papillary thyroid carcinomas of children after Chernobyl. Oncogene 1998; 16:671-5.
Knauf JA, Ma X, Smith EP, et al. Targeted expression of BRAFV600E in thyroid cells of
transgenic mice results in papillary thyroid cancers that undergo dedifferentiation. Cancer Res 2005; 65:4238-45.
Kondo T, Ezzat S, Asa SL. Pathogenetic mechanisms in thyroid follicular-cell neoplasia.
Nat Rev Cancer 2006; 6:292-306.
Kouvaraki MA, Shapiro SE, Perrier ND, et al. RET proto-oncogene: a review and update of genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid cancer and associated endocrine tumors. Thyroid 2005; 15:531-44.
Kroll TG, Sarraf P, Pecciarini L, et al. PAX8-PPARgamma1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma. Science 2000; 289:1357-60.
Kumagai A, Namba H, Saenko VA, et al. Low frequency of BRAFT1796A mutations in
childhood thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4280-84.
Kung IT. Distinction between colloid nodules and follicular neoplasms of the thyroid.
Further observations on cell blocks. Acta Cytol 1990; 34:345-51.
Kurokawa K, Iwashita T, Murakami H, et al. Identification of SNT/FRS2 docking site on
RET receptor tyrosine kinase and its role for signal transduction. Oncogene 2001; 20:192938.
Lang W, Choritz H, Hundeshagen H. Risk factors in follicular thyroid carcinomas. A retrospective follow-upstudy covering a 14-year period with emphasis on morphological
findings. Am J Surg Pathol 1986; 10:246-55.
Lang W, Georgii G. Minimal invasive cancer in the thyroid. Clin Oncol 1982;1: 527-37.
Lanzi C, Borrello MG, Bongarzone I, et al. Identification of the product of two oncogenic
rearranged forms of the RET proto-oncogene in papillary thyroid carcinomas. Oncogene 1992; 7:2189-94.
Lazzereschi D, Ranieri A, Mincione G, et al. Human malignant thyroid tumors displayed
reduced levels of transforming growth factor beta receptor type II messenger RNA and
protein. Cancer Res 1997; 57:2071-6.
Lazzereschi D, Sambuco L, Carnovale Scalzo C, et al. Cyclin D1 and Cyclin E expression
in malignant thyroid cells and in human thyroid carcinomas. Int J Cancer 1998; 76:806-11.
Lazzereschi D, Nardi F, Turco A, et al. A complex pattern of mutations and abnormal splicing of Smad4 is present in thyroid tumours. Oncogene 2005; 24:5344-54.
Lemoine NR, Mayall ES, Wyllie FS, et al. Activated ras oncogenes in human thyroid cancers. Cancer Res 1988; 48:4459-63.
93
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 94
Il carcinoma differenziato della tiroide
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.
201.
202.
94
Lemoine NR, Mayall ES, Wyllie FS, et al. High frequency of ras oncogene activation in
all stages of human thyroid tumorigenesis. Oncogene 1989; 4:159-64.
Lesueur F, Cebrian A, Cranston A, et al. Germline homozygous mutations at codon 804
in the RET protooncogene in medullary thyroid carcinoma/multiple endocrine neoplasia type 2A patients. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:3454-7.
LiebermanPH, Foote FW Jr, Schottenfeld D. A study of the pathology of thyroid cancer,
1930-1960. Clin Bull (MSKCC) 1972; 2:7-12.
Lin JD, Hsueh C, Chao TC, et al. Thyroid follicular neoplasms diagnosed by high-resolution ultrasonography with fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 1997; 41:687-91.
Lindahl M, Poteryaev D, Yu L, et al. Human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor alpha 4 is the receptor for persephin and is predominantly expressed in normal
and malignant thyroid medullary cells. J Biol Chem 2001; 276:9344-51.
Liu X, Vega QC, Decker RA, et al. Oncogenic RET receptors display different autophosphorylation sites and substrate binding specificities. J Biol Chem 1996; 271:5309-12.
LiVolsi VA, Merino MJ. Worrisome histologic alterations following fine-needle aspiration
of the thyroid (WHAFFT). Pathol Annu 1994; 29:99-120.
Lloyd RV. Distinguishing benign from malignant thyroid lesions: galectin 3 as the latest
candidate. Endocr Pathol 2001; 12:255-7.
Ludwig L, Kessler H, Wagner M, et al. Nuclear factor-kappaB is constitutively active in
C-cell carcinoma and required for RET-induced transformation. Cancer Res 2001;
61:4526-35.
Magalhaes PK, de Castro M, Elias LL, et al. Polymorphisms in the RET proto-oncogene
and the phenotypic presentation of familial medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2004;
14:848-52.
Mai KT, Ford JC, Yazdi HM, et al. Immunohistochemical study of papillary thyroid carcinoma and possibile papillary thyroid carcinoma-related benign thyroid nodules. Pathol
Res Pract 2000; 196:533-40.
Mai KT, Landry DC, Thomas J, et al. Ret oncogene protein expression in papillary thyroid carcinoma and related lesions. Tumori 2001; 87:166-72.
Marques AR, Espadinha C, Catarino AL, et al. Expression of PAX8-PPAR gamma 1 rearrangements in both follicular thyroid carcinomas and adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3947-52.
Martins L, Matsuo SE, Ebina KN, et al. Galectin-3 messenger ribonucleic acid and protein are expressed in benign thyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4806-10.
Marx SJ. Molecular genetics of multiple endocrine neoplasia types 1 and 2. Nat Rev Cancer 2005; 5:367-75.
Mase T, Funahashi H, Koshikawa T, et al. HBME-1 immunostaining in thyroid tumors
especially in follicular neoplasm. Endocr J 2003; 50:173-7.
Maximo V, Soares P, Lima J, et al. Mitochondrial DNA somatic mutations (point mutations and large deletions) and mitochondrial DNA variants in human thyroid pathology:
a study with emphasis on Hurthle cell tumors. Am J Pathol 2002; 160:1857-65.
Maximo V, Botelho T, Capela J, et al. Somatic and germline mutation in GRIM-19, a dual
function gene involved in mitochondrial metabolism and cell death, is linked to mitochondrion-rich (Hurthle cell) tumours of the thyroid. Br J Cancer 2005; 92:1892-8.
Mazzaferri E, Young R. Papillary thyroid carcinoma. Factors influencing prognosis and
current therapy. Semin Oncol 1987; 14:315-32.
Mc Conahey W, Hay ID, Woolner LB, et al. Papillary thyroid cancer treated at the Mayo
Clinic, 1946 through 1970: initial manifestations, pathologic findings, therapy, and outcome. Mayo Clin Proc 1986; 61:978-96.
McHenry CR, Walfish PG, Rosen IB. Non-diagnostic fine-needle aspiration biopsy: a dilemma in management of nodular thyroid disease. Ann Surg 1993; 59:415-9.
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 95
Anatomia patologica e basi molecolari
203.
204.
205.
206.
207.
208.
209.
210.
211.
212.
213.
214.
215.
216.
217.
218.
219.
220.
221.
222.
McIver B, Grebe SK, Eberhardt NL. The PAX8/PPAR gamma fusion oncogene as a potential therapeutic target in follicular thyroid carcinoma. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2004; 4:221-34.
McWilliams RR, Giannini C, Hay ID, et al. Management of brain metastases from thyroid
carcinoma. Cancer 2003; 98:356-62.
Mehrotra P, Okpokam A, Bouhaidar R, et al. Galectin-3 does not reliably distinguish benign from malignant thyroid neoplasms. Histopathology 2004; 45:493-500.
Melillo RM, Barone MV, Lupoli G, et al. Ret-mediated mitogenesis requires Src kinase activity. Cancer Res 1999; 59:1120-6.
Melillo RM, Carlomagno F, De Vita G, et al. The insulin receptor substrate (IRS)-1 recruits
phosphatidylinositol 3-kinase to Ret: evidence for a competition between Shc and IRS-1
for the binding to Ret. Oncogene 2001; 20:209-18.
Melillo RM, Santoro M, Ong SH, et al. Docking protein FRS2 links the protein tyrosine
kinase RET and its oncogenic forms with the mitogen-activated protein kinase signaling
cascade. Mol Cell Biol 2001; 21:4177-87.
Melillo RM, Castellone MD, Guarino V, et al. The RET/PTC-RAS-BRAF linear signaling
cascade mediates the motile and mitogenic phenotype of thyroid cancer cells. J Clin Invest 2005; 115:1068-81.
Mercalli E, Ghizzoni S, Arighi E, et al. Key role of Shc signaling in the transforming
pathway triggered by Ret/ptc2 oncoprotein. Oncogene 2001; 20:3475-85.
Miettinen M, Karkkainen P. Differential reactivity of HBME-1 and CD 15 antibodies in
benign and malignant thyroid tumours. Preferential reactivity with malignant tumours.
Virchows Arch 1996; 429:213-9.
Mills LJ, Poller DN, Yiangou C. Galectin-3 is not useful in thyroid FNA. Cytopathology
2005; 16:132-8.
Mitsutake N, Miyagishi M, Mitsutake S, et al. BRAF mediates RET/PTC-induced mitogen-activated protein kinase activation in thyroid cells: functional support for requirement of the RET/PTC-RAS-BRAF pathway in papillary thyroid carcinogenesis. Endocrinology 2006; 147:1014-9.
Motoi N, Sakamoto A, Yamochi T, et al. Role of ras mutation in the progression of thyroid carcinoma of follicular epithelial origin. Pathol Res Pract 2000; 196:1-7.
Motti ML, Califano D, Troncone G, et al. Complex regulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip1 in thyroid cancer cells by the PI3K/AKT pathway: regulation of
p27kip1 expression and localization. Am J Pathol 2005; 166:737-49.
Murakami H, Yamamura Y, Shimono Y, et al. Role of Dok1 in cell signaling mediated by
RET tyrosine kinase. J Biol Chem 2002; 277:32781-90.
Nakazawa T, Kondo T, Kobayashi Y, et al. RET gene rearrangements (RET/PTC1 and
RET/PTC3) in papillary thyroid carcinomas from an iodine-rich country (Japan). Cancer
2005; 104:943-51.
Namba H, Gutman RA, Matsuo K, et al. H-ras protooncogene mutations in human thyroid neoplasms. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:223-9.
Namba H, Rubin SA, Fagin JA. Point mutations of ras oncogenes are an early event in
thyroid tumorigenesis. Mol Endocrinol 1990; 4:1474-9.
Nascimento MC, Bisi H, Alves VA, et al. Differential reactivity for Galectin-3 in Hurthle
cell adenomas and carcinomas. Endocr Pathol 2001; 12:275-9.
Nikiforov YE, Nikiforova MN, Gnepp DR, et al. Prevalence of mutations of ras and p53
in benign and malignant thyroid tumors from children exposed to radiation after the
Chernobyl nuclear accident. Oncogene 1996; 13:687-93.
Nikiforov YE, Rowland JM, Bove KE, et al. Distinct pattern of ret oncogene rearrangements in morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children. Cancer Res 1997; 57:1690-4.
95
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 96
Il carcinoma differenziato della tiroide
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
231.
232.
233.
234.
235.
236.
237.
238.
239.
240.
241.
242.
243.
244.
96
Nikiforov YE. RET/PTC rearrangement in thyroid tumors. Endocr Pathol 2002; 13:3-16.
Nikiforov YE. Genetic alterations involved in the transition from well-differentiated to
poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinomas. Endocr Pathol 2004; 15:319-27.
Nikiforova MN, Caudill CM, Biddinger P, et al. Prevalence of RET/PTC rearrangements
in Hashimoto’s thyroiditis and papillary thyroid carcinomas. Int J Surg Pathol 2002;
10:15-22.
Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M, et al. BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5399-404.
Nikiforova MN, Lynch RA, Biddinger PW, et al. RAS point mutations and PAX8-PPAR
gamma rearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct molecular pathways in
thyroid follicular carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2318-26.
Nucera C, Mazzon E, Caillou B, et al. Human galectin-3 immunoexpression in thyroid
follicular adenomas with cell atypia. J Endocrinol Invest 2005; 28:106-12.
Ordonez NG. Thyroid transcription factor-1 is a marker of lung and thyroid carcinomas.
Adv Anat Pathol 2000; 7:123-7.
Orlandi F, Saggiorato E, Pivano G, et al. Galectin-3 is a presurgical marker of human thyroid carcinoma. Cancer Res 1998; 58:3015-20.
Ostrowski M, Moffaat FL, Asa SL, et al. Myxomatous change in papillary carcinoma of
the thyroid. Surg Pathol 1989; 2:249.
Ouyang B, Knauf JA, Smith EP, et al. Inhibitors of Raf kinase activity block growth of thyroid cancer cells with RET/PTC or BRAF mutations in vitro and in vivo. Clin Cancer Res
2006; 12:1785-93.
Oyama T, Suzuki T, Hara F, et al. N-ras mutation of thyroid tumor with special reference to the follicular type. Pathol Int 1995; 45:45-50.
Pachnis V, Mankoo B, Costantini F. Expression of the c-ret proto-oncogene during mouse embryogenesis. Development 1993; 119:1005-17.
Pacini F, Basolo F, Elisei R, et al. Medullary thyroid cancer. An immunohistochemical and
humoral study using six separate antigens. Am J Clin Pathol 1991; 95:300-8.
Pandey A, Duan H, Di Fiore PP, et al. The Ret receptor protein tyrosine kinase associates
with the SH2-containing adapter protein Grb10. J Biol Chem 1995; 270:21461-3.
Pandey A, Liu X, Dixon JE, et al. Direct association between the Ret receptor tyrosine kinase and the Src homology 2-containing adapter protein Grb7. J Biol Chem 1996;
271:10607-10.
Pasini B, Ceccherini I, Romeo G. RET mutations in human disease. Trends Genet 1996;
12:138-44.
Pierotti MA, Santoro M, Jenkins RB, et al. Characterization of an inversion on the long
arm of chromosome 10 juxtaposing D10S170 and RET and creating the oncogenic sequence RET/PTC. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:1616-20.
Pierotti MA, Vigneri P, Bongarzone I. Rearrangements of RET and NTRK1 tyrosine kinase
receptors in papillary thyroid carcinomas. Recent Results Cancer Res 1998; 154:237-47.
Plaza Menacho I, Koster R, van der Sloot AM, et al. RET-familial medullary thyroid carcinoma mutants Y791F and S891A activate a Src/JAK/STAT3 pathway, independent of
glial cell line-derived neurotrophic factor. Cancer Res 2005; 65:1729-37.
Ponder BA. The phenotypes associated with ret mutations in the multiple endocrine neoplasia type 2 syndrome. Cancer Res 1999; 59:1736s-1742s.
Powell DJ Jr, Russell J, Nibu K, et al. The RET/PTC3 oncogene: metastatic solid-type papillary carcinomas in murine thyroids. Cancer Res 1998; 58:5523-8.
Powell N, Jeremiah S, Morishita M, et al. Frequency of BRAF T1796A mutation in papillary thyroid carcinoma relates to age of patient at diagnosis and not to radiation exposure. J Pathol 2005; 205:558-64.
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 97
Anatomia patologica e basi molecolari
245.
246.
247.
248.
249.
250.
251.
252.
253.
254.
255.
256.
257.
258.
259.
260.
261.
262.
263.
264.
265.
266.
Punales MK, Graf H, Gross JL, et al. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab
2003; 88:2644-9.
Putzer BM, Drosten M. The RET proto-oncogene: a potential target for molecular cancer
therapy. Trends Mol Med 2004; 10:351-7.
Puxeddu E, Moretti S, Elisei R, et al. BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in
adult sporadic papillary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2414-20.
Quadro L, Fattoruso O, Cosma MP, et al. Loss of heterozygosity at the RET protooncogene locus in a case of multiple endocrine neoplasia type 2A. J Clin Endocrinol Metab
2001; 86:239-44.
Quiros RM, Ding HG, Gattuso P, et al. Evidence that one subset of anaplastic thyroid carcinomas are derived from papillary carcinomas due to BRAF and p53 mutations. Cancer
2005; 103:2261-8.
Randolph GW, Maniar D. Medullary carcinoma of the thyroid. Cancer control 2000;
7:253-61.
Raphael SJ, McKeown-Eyssen G, Asa SL. High-molecular-weight cytokeratin and cytokeratin-19 in the diagnosis of thyroid tumors. Mod Pathol 1994; 7:295-300.
Raphael SJ. The meanings of markers: ancillary techniques in diagnosis of thyroid neoplasia. Endocr Pathol 2002; 13:301-11.
Ravetto C, Colombo L, Dottorini ME. Usefulness of fine-needle aspiration in the diagnosis of thyroid carcinoma: a retrospective study in 37,895 patients. Cancer Cytopathol
2000; 90:357-63.
Rebelo S, Domingues R, Catarino AL, et al. Immunostaining and RT-PCR: different approaches to search for RET rearrangements in patients with papillary thyroid carcinoma.
Int J Oncol 2003; 23:1025-32.
Rezk S, Brynes RK, Nelson V, et al. Beta-Catenin expression in thyroid follicular lesions:
potential role in nuclear envelope changes in papillary carcinomas. Endocr Pathol 2004;
15:329-37.
Rigau V, Martel B, Evrard C, et al. HBME-1 immunostaining in thyroid pathology. Ann
Pathol 2001; 21:15-20.
Rogounovitch T, Saenko V, Yamashita S. Mitochondrial DNA and human thyroid diseases. Endocr J 2004; 51:265-77.
Rosai J, Carcangiu ML. Pathology of thyroid tumors. Some recent and old questions.
Hum Pathol 1984;15:1008-12.
Rosai J, Carcangiu ML, De Lellis RA. Tumors of the thyroid gland. Atlas of Tumor Pathology, Third series, Fascicle 5, AFIP, Washington DC 1992.
Rosai J. Immunohistochemical markers of thyroid tumors: significance and diagnostic
applications. Tumori 2003; 89:517-9.
Rosai J. Surgical Pathology, 9th ed. Edimburgh: Mosby, 2004.
Rossi ED, Raffaelli M, Mulé A, et al. Simultaneous immunohistochemical expression of
HBME-1 and galectin-3 differentiates papillary carcinomas from hyperfunctioning lesions of the thyroid. Histopathology 2006; 48:795-800.
Saad MF, Ordonez NG, Rashid RK, et al. Medullary carcinoma of the thyroid. A study of
the clinical features and prognostic factors in 161 patients. Medicine (Baltimore) 1984;
63:319-42.
Sack MJ, Astengo-Osuna C, Lin BT, et al. HBME-1 immunostaining in thyroid fine-needle
aspirations: a useful marker in the diagnosis of carcinoma. Mod Pathol 1997; 10:668-74.
Sack MJ. Fine needle aspiration of the thyroid: a review. Pathol Case Rev 1997; 2:226-34.
Saggiorato E, Cappia S, De Giuli P, et al. Galectin-3 as a presurgical immunocytodiagnostic marker of minimally invasive follicular thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab
2001; 86:5152-8.
97
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 98
Il carcinoma differenziato della tiroide
267.
268.
269.
270.
271.
272.
273.
274.
275.
276.
277.
278.
279.
280.
281.
282.
283.
284.
285.
286.
287.
98
Saggiorato E, De Pompa R, Volante M, et al. Characterization of thyroid “follicular neoplasms” in fine-needle aspiration cytological specimens using a panel of immunohistochemical markers: a proposal for clinical application. Endocr Relat Cancer 2005; 12:305-17.
Salvatore D, Barone MV, Salvatore G, et al. Tyrosines 1015 and 1062 are in vivo autophosphorylation sites in ret and ret-derived oncoproteins. J Clin Endocrinol Metab
2000; 85:3898-907.
Salvatore D, Melillo RM, Monaco C, et al. Increased in vivo phosphorylation of ret tyrosine 1062 is a potential pathogenetic mechanism of multiple endocrine neoplasia type 2B.
Cancer Res 2001; 61:1426-31.
Santoro M, Carlomagno F, Hay ID, et al. Ret oncogene activation in human thyroid neoplasms is restricted to the papillary cancer subtype. J Clin Invest 1992; 89:1517-22.
Santoro M, Dathan NA, Berlingieri MT, et al. Molecular characterization of RET/PTC3;
a novel rearranged version of the RET proto-oncogene in a human thyroid papillary carcinoma. Oncogene 1994; 9:509-16.
Santoro M, Wong WT, Aroca P, et al. An epidermal growth factor receptor/ret chimera
generates mitogenic and transforming signals: evidence for a ret-specific signaling
pathway. Mol Cell Biol 1994; 14:663-75.
Santoro M, Carlomagno F, Romano A, et al. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN2A and MEN2B. Science 1995; 267:381-3.
Santoro M, Chiappetta G, Cerrato A, et al. Development of thyroid papillary carcinomas
secondary to tissue-specific expression of the RET/PTC1 oncogene in transgenic mice.
Oncogene 1996; 12:1821-6.
Santoro M, Melillo RM, Carlomagno F, et al. Molecular mechanisms of RET activation in
human cancer. Ann N Y Acad Sci 2002; 963:116-21.
Santoro M, Melillo RM, Carlomagno F, et al. Minireview: RET: normal and abnormal
functions. Endocrinology 2004; 145:5448-51.
Savagner F, Franc B, Guyetant S, et al. Defective mitochondrial ATP synthesis in oxyphilic thyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4920-5.
Schark C, Fulton N, Jacoby RF, et al. N-ras 61 oncogene mutations in Hurthle cell tumors.
Surgery 1990; 108:994-1000.
Schilling T, Burck J, Sinn HP, et al. Prognostic value of codon 918 (ATG—>ACG) RET proto-oncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma. Int J Cancer 2001;
95:62-6.
Schlumberger M, Cailleux AF, Suarez HG, et al. Irradiation and second cancers. The thyroid as a case in point. C R Acad Sci III 1999; 322:205-13.
Schroder S, Bocker W, Dralle H, et al. The encapsulated papillary carcinoma of the thyroid. A morphologic subtype of the papillary thyroid carcinoma. Cancer 1984; 54:90-3.
Schroder S, Bocker W, Baisch H, et al. Prognostic factors in medullary thyroid carcinomas. Survival in relation to age, sex, stage, histology, immunocytochemistry, and DNA
content. Cancer 1988; 61:806-16.
Schuringa JJ, Wojtachnio K, Hagens W, et al. MEN2A-RET-induced cellular transformation by activation of STAT3. Oncogene 2001; 20:5350-8.
Scopa CD, Melachrinou M, Saradopoulou C, et al. The significance of grooved nucleus
in thyroid lesions. Mod Pathol 1993; 6:691-4.
Segouffin-Cariou C, Billaud M. Transforming ability of MEN2A-RET requires activation
of the phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signaling pathway. J Biol Chem 2000;
275:3568-76.
Segev DL, Clark DP, Zeiger MA, et al. Beyond the suspicious thyroid fine needle aspirate. A review. Acta Cytol 2003; 47:709-22.
Selzer G, Kahn LB, Albertyn L. Primary malignant tumors of the thyroid gland. A clinicopathologic study of 254 cases. Cancer 1977; 40:1501-10.
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 99
Anatomia patologica e basi molecolari
288.
289.
290.
291.
292.
293.
294.
295.
296.
297.
298.
299.
300.
301.
302.
303.
304.
305.
306.
307.
Shi YF, Zou MJ, Schmidt H, et al. High rates of ras codon 61 mutation in thyroid tumors
in an iodide-deficient area. Cancer Res 1991; 51:2690-3.
Shurbaji MS, Gupta PK, Frost JK. Nuclear grooves: a useful criterion in the cytopathologic diagnosis of papillary thyroid carcinoma. Diagn Cytopathol 1988; 4:91-4.
Simpson WJ, McKinney SE, Carruthers JS, et al. Papillary and follicular thyroid cancer.
Prognostic factors in 1 578 patients. Am J Med 1987; 83:479-88.
Sizemore GW. Medullary carcinoma of the thyroid gland. Semin Oncol 1987; 14:306-14.
Smanik PA, Furminger TL, Mazzaferri EL, et al. Breakpoint characterization of the ret/PTC
oncogene in human papillary thyroid carcinoma. Hum Mol Genet 1995; 4:2313-8.
Smida J, Salassidis K, Hieber L, et al. Distinct frequency of ret rearrangements in papillary thyroid carcinomas of children and adults from Belarus. Int J Cancer 1999; 80:32-8.
Soares P, Fonseca E, Wynford-Thomas D, et al. Sporadic ret-rearranged papillary carcinoma of the thyroid: a subset of slow growing, less aggressive thyroid neoplasms? J
Pathol 1998; 185:71-8.
Soares P, Trovisco V, Rocha AS, et al. BRAF mutations and RET/PTC rearrangements are
alternative events in the etiopathogenesis of PTC. Oncogene 2003; 22:4578-80.
Sobrinho-Simoes M, Ivanova R, Soares P, et al. Diffuse (or multinodular) follicular variant of papillary thyroid carcinoma: a clinicopathologyc and immunohistochemical
analysis of ten cases of an aggressive form of differentiated thyroid carcinoma. Virchows
Arch 2002; 440:418-24.
Sugg SL, Zheng L, Rosen IB, et al. Ret/PTC-1, -2, and -3 oncogene rearrangements in human thyroid carcinomas: implications for metastatic potential? J Clin Endocrinol Metab
1996; 81:3360-5.
Sugitani I, Fujimoto Y. Symptomatic versus asymptomatic papillary thyroid microcarcinoma: a retrospective analysis of surgical outcome and prognostic factors. Endocr J 1999;
46:209-16.
Takahashi M, Iwashita T, Santoro M, et al. Co-segregation of MEN2 and Hirschsprung’s
disease: the same mutation of RET with both gain and loss-of-function? Hum Mutat 1999;
13:331-6.
Tallini G, Carcangiu ML, Rosai J. Oncocytic neoplasms of the thyroid gland. Acta Pathol
Jpn 1992; 42:305-15.
Tallini G, Santoro M, Helie M, et al. RET/PTC oncogene activation defines a subset of papillary thyroid carcinomas lacking evidence of progression to poorly differentiated or
undifferentiated tumor phenotypes. Clin Cancer Res 1998; 4:287-94.
Tallini G, Hsueh A, Liu S, et al. Frequent chromosomal DNA unbalance in thyroid oncocytic (Hürthle cell) neoplasms detected by comparative genomic hybridization. Lab
Invest 1999; 79:547-55.
Tallini G, Asa SL. RET oncogene activation in papillary thyroid carcinoma. Adv Anat
Pathol 2001; 8:345-54.
Tang W, Kakudo K, Nakamura Y, et al. Parathyroid gland involvement by papillary carcinoma of the thyroid gland. Arch Pathol Lab Med 2002; 126:1511-4.
Thomas GA, Bunnell H, Cook HA, et al. High prevalence of RET/PTC rearrangements
in Ukrainian and Belarussian post-Chernobyl thyroid papillary carcinomas: a strong correlation between RET/PTC3 and the solid-follicular variant. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84:4232-8.
Thompson LD, Wieneke JA, Paal E, et al. A clinicopathologic study of minimally invasive follicular carcinoma of the thyroid gland with a review of the english literature. Cancer 2001; 91:505-24.
Tong Q, Li Y, Smanik PA, et al. Characterization of the promoter region and oligomerization domain of H4 (D10S170), a gene frequently rearranged with the ret proto-oncogene. Oncogene 1995; 10:1781-7.
99
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 100
Il carcinoma differenziato della tiroide
308.
309.
310.
311.
312.
313.
314.
315.
316.
317.
318.
319.
320.
321.
322.
323.
324.
325.
326.
327.
328.
329.
100
Treanor JJ, Goodman L, de Sauvage F, et al. Characterization of a multicomponent receptor for GDNF. Nature 1996; 382:80-3.
Trovisco V, Vieira de Castro I, Soares P, et al. BRAF mutations are associated with some
histological types of papillary thyroid carcinoma. J Pathol 2004; 202:247-51.
Trovisco V, Soares P, Preto A, et al. Type and prevalence of BRAF mutations are closely
associated with papillary thyroid carcinoma histotype and patients’ age but not with tumour aggressiveness. Virchows Arch 2005; 446:589-95.
Trupp M, Arenas E, Fainzilber M, et al. Functional receptor for GDNF encoded by the cret proto-oncogene. Nature 1996; 381:785-9.
Trupp M, Raynoschek C, Belluardo N, et al. Multiple GPI-anchored receptors control
GDNF-dependent and independent activation of the c-Ret receptor tyrosine kinase. Mol
Cell Neurosci 1998; 11:47-63.
Van Heerden JA, Hay ID, Goellner JR, et al. Follicular thyroid carcinoma with capsular
invasion alone. A non-threatening malignancy. Surgery 1992; 112:1130-6.
Van Hoeven KH, Kovatich AJ, Miettinen M. Immunocytochemical evaluation of HBME1, CA 19-9, and CD-15 (Leu-m1) in fine-needle aspirates of thyroid nodules. Diagn Cytopathol 1998; 18:93-7.
Vanhorne JB, Andrew SD, Harrison KJ, et al. A model for GFR alpha 4 function and a potential modifying role in multiple endocrine neoplasia 2. Oncogene 2005; 24:1091-7.
Vasko V, Ferrand M, Di Cristofaro J, et al. Specific pattern of RAS oncogene mutations in
follicular thyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2745-52.
Vasko V, Hu S, Wu G, et al. High prevalence and possible de novo formation of BRAF
mutation in metastasized papillary thyroid cancer in lymph nodes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5265-9.
Vickery AL Jr, Carcangiu ML, Johannesen JV, et al. Papillary carcinoma. Semin Diagn
Pathol 1985; 2:90-100.
Vickery AL Jr. Thyroid papillary carcinoma. Pathological and philosophical controversies. Am J Surg Pathol 1983; 7:797-807.
Viglietto G, Chiappetta G, Martinez-Tello FJ, et al. RET/PTC oncogene activation is an
early event in thyroid carcinogenesis. Oncogene 1995; 11:1207-10.
Vitagliano D, Carlomagno F, Motti ML, et al. Regulation of p27Kip1 protein levels contributes to mitogenic effects of the RET/PTC kinase in thyroid carcinoma cells. Cancer
Res 2004; 64:3823-9.
Volante M, Bozzalla-Cassione F, DePompa R, et al. Galectin-3 and HBME-1 expression in
oncocytic cell tumors of the thyroid. Virchows Arch 2004; 445:183-8.
Watson RG, Brennan MD, Goellner JR, et al. Invasive Hürthle cell carcinoma of the thyroid: natural history and management. Mayo Clin Proc 1984; 59:851-5.
Wellbrock C, Karasarides M, Marais R. The RAF proteins take centre stage. Nat Rev Mol
Cell Biol 2004; 5:875-85.
Williams ED, Doniach I, Bjarnason O, et al. Thyroid cancer in an iodide rich area: a histopathological study. Cancer 1977; 39:215-22.
Williams ED. Guest editorial: Two Proposals Regarding the Terminology of Thyroid Tumors. Int J Surg Pathol 2000; 8:181-4.
Wilson NW, Pambakian H, Richardson TC, et al. Epithelial markers in thyroid carcinoma: an immunoperoxidase study. Histopathology 1986; 10:815-29.
Worby CA, Vega QC, Zhao Y, et al. Glial cell line-derived neurotrophic factor signals through the RET receptor and activates mitogen-activated protein kinase. J Biol Chem 1996;
271:23619-22.
Wright PA, Williams ED, Lemoine NR, et al. Radiation-associated and ‘spontaneous’ human thyroid carcinomas show a different pattern of ras oncogene mutation. Oncogene
1991; 6:471-3.
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 101
Anatomia patologica e basi molecolari
330.
331.
332.
333.
334.
335.
Xing M, Westra WH, Tufano RP, et al. BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6373-9.
Xu B, Yoshimoto K, Miyauchi A, et al. Cribriform-morular variant of papillary thyroid
carcinoma: a pathological and molecular genetic study with evidence of frequent somatic mutations in exon 3 of the beta-catenin gene. J Pathol 2003; 199:58-67.
Xu X, Quiros RM, Gattuso P, et al. High prevalence of BRAF gene mutation in papillary
thyroid carcinomas and thyroid tumor cell lines. Cancer Res 2003; 63:4561-7.
Ylagan LR, Farkas T, Dehner LP. Fine needle aspiration of the thyroid: a cytohistologic
correlation and study of discrepant cases. Thyroid 2004; 14:35-41.
Yamamoto Y, Maeda T, Izumi K, et al. Occult papillary carcinoma of the thyroid. A study
of 408 autopsy cases. Cancer 1990; 65:1173-9.
Yang GC, LiVolsi VA, Baloch ZW. Thyroid microcarcinoma: fine-needle aspiration diagnosis and histologic follow-up. Int J Surg Pathol 2002; 10:133-9.
101
cap_05_DeAntoni
12-09-2006
18:17
Pagina 102