Ipotermia terapeutica nella prevenzione
della HIE: nuove categorie da arruolare
Paolo Gancia, Giulia Pomero
TIN-Neonatologia ASO S. Croce e Carle, Cuneo
Selezione dei pazienti
EG
>36W
età
< 5,5H
1 Criterio
Apgar 10’
<5
pH
<7,00
BE
-16
Necessità di ventilazione/rianimazione a 10’
Encefalopatia moderata/grave o convulsioni
Anormalità aEEG
Simbruner G, et Al. Pediatrics. 2010;126:e771-8
GdS Neurologia Neonatale SIN 2009
Criteri di Reclutamento
EG
Indicatori
ICE 2011
≥ 35
pH <7, BE ≥ 12
neo.nEURO
Network
≥ 36
pH <7, BE ≥ 16
Zhou 2010
≥ 37
pH <7, BE ≥ 16
EEG/aEEG
Criteri di
esclusione
> 6 H < 2000 g
anomalie moderategravi
> 5,5 H < 1800 g
Infezioni,
altre encefalopatie
attività di base normale
+ convulsioni
anomalie moderate o
gravi
Toby Trial 2009
≥ 36
pH <7, BE ≥ 16
NICHD 2005
≥ 36
pH £ 7.0, BE ≥16
< 6H < 1800 g
Eicher 2005
≥ 35
pH £ 7.0, BE ≥13
sepsi, IUGR
Cool Cap Trial
2005
≥ 36
pH £ 7.0, BE ≥16
anomalie moderate o
gravi, convulsioni
>6H
>5,5 H, IUGR, CC -2SD
HIE (apparentemente) lieve
• HIE grado 1: esclusa dai principali RCT
– Scarsa evidenza di associazione con problemi di
neurosviluppo
– Non evidenza di benefici dell’ipotermia
• Una minoranza di neonati con asfissia perinatale
significativa appare “normale” nelle prime ore
– Possibile deterioramento nel tempo da progressiva
insufficienza energetica secondaria
• Raccomandata osservazione clinica e esame
neurologico per almeno 12 H, con CFM in continuo
per identificare l’eventuale deterioramento
Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21
Encefalopatia Ipossico-Ischemica
nel Pretermine
Incidenza HIE perinatale non nota (difficoltà di definizione dei
casi)
– Vanderbilt University - Nashville 2002-2008: 1325 EG 32-36W
– 52 Apgar a 5’ < 6 (3.9%), 12/52 con HIE (23%)
– Incidenza totale 12/1325 (0.9%, C.I. 0.5-1.6%)
Schmidt JW, et Al. J Neonat Perinat Med 2010; 3:277-84
Fattori antecedenti e outcome
–
–
–
–
Hammersmith Hospital 1990 – 2005
Non fattori prenatali precoci
distacco di placenta (n=15)
distocia (n= 5), preeclampsia (n = 3), trauma materno (n = 2),
prolasso di funicolo (n = 2), convulsioni materne, altre emorragie
antepartum (n = 3). Non fattori identificati in 20 neonati
Logitharajah P, et Al. Pediatr Res 2009;66: 222–9
Hypothermia (WHO Definitions)
• Normal range: 36.5–37.5 °C
• Potential cold stress: 36.0–36.5°; cause for
concern
• Moderate hypothermia: 32.0–36.0°; danger,
immediate warming of the baby needed
• Severe hypothermia: less than 32.0°; outlook
grave; skilled care urgently needed.
World Health Organization (WHO). Thermal protection of the newborn: a practical
guide 1997, www.who.int/reproductive-health/publications/MSM_97_2_Thermal_
protection_of_the_newborn/index.htmAccessed 8/13/07
Pierre Budin
Le Nourrisson, alimentation et
hygiène, enfants débiles,
enfants nés à terme, leçons
cliniques. Doin, Paris 1900
De l'Abaissement de température chez les enfants débiles, ses conséquences.
Levé, Paris 1899
Influence of the thermal environment on
the survival of preterm newborns
Silverman WA, et Al. Pediatrics 1958;22:876-86
Thoresen M. Hypothermia after Perinatal Asphyxia:
Selection for Treatment and Cooling Protocol.
J Pediatr 2011;158:e45-9
Neonati <36 settimane
I neonati pretermine possono tollerare
periodi prolungati di ipotermia?
Ipotermia e NEC
• 15 pretermine 27W (26 -30), peso 1,1 kg (1,0 -1,7), età
31 gg (12- 45) con NEC e MODS (almeno 3 organi)
• Tre gruppi: 35,5°C (±0,5°C), 34,5°C e 33,5°C per 48 H
Controlli (n=10) con NEC chirurgica avanzata
• Differenze significative tra T° core e frequenza
cardiaca (P <0 ,0001), pH (P <0,0001), BE (P =0,003) e
formazione del coagulo (P <0,001). Non effetti avversi
maggiori in raffreddamento e riscaldamento
• Non differenze di mortalità, emorragie, infezioni,
fabbisogno di inotropi vs gruppo in normotermia
Hall NJ, et Al. Pediatrics 2010;125:e300-e308
Head Cooling in Preterm Infants With
Hypoxic Ischemic Encephalopathy
Criteri di inclusione: 32-36 W
Almeno 1 criterio standard di HIE:
– Apgar 0-3 a 1,5,10 min
– pH < 7.0, BE - 15
– Necessità di rianimazione protratta a 10 minuti
AND
• ipotonia o letargia o convulsioni (HIE in
evoluzione)
• Intubati
• età < 6 ore
Status: Recruiting (n: 5)
Estimated Completion Date: February 2013
Vanderbilt University NCT00620711
Selective Head Cooling: Limiti teorici
• Condizioni normali: T° delle regioni profonde
poco maggiore della T° del sangue arterioso
• Regioni superficiali: T° varia a causa dello
scambio termico con l’ambiente
• Effetto isolante del flusso ematico che
minimizza le variazioni di T°
Limiti teorici di SHC
•
Ipotermia efficace con SHC se:
1. CBF relativamente basso
2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo e
cooling device)
•
•
Condizione 1: criterio di eleggibilità
Condizione 2: specifiche tecniche
Sukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 41–9
Neonati 33-36W
While awaiting publication of further data, we
consider that where there is a clear history of a
hypoxic-ischaemic insult (eg, placental abruption)
in an encephalopathic infant between 33 and
36 weeks gestation who meets appropriate HIE
screening criteria it would not be unreasonable to
offer cooling in full discussion with the parents.
Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21
Neonati <33W
• Oggi non è raccomandata l’ipotermia
terapeutica nei neonati di EG <33 W
• Differenti meccanismi del danno cerebrale
dopo ipossia-ischemia
• Scarse prove di efficacia
• Maggiori rischi vs benefici ipotetici nel
neonato asfittico very preterm
• …hypothermia and other innovative therapies should
first be tested in older preterm infants, at 31 to 36
weeks, who have metabolic acidosis and clinical
encephalopathy.
• These infants present the closest clinical parallel to
term infants who have acute encephalopathy and thus
are the most likely to benefit while being least at risk
for intracranial hemorrhage.
• It is now time to consider careful safety studies and
then large randomized trials in this highly vulnerable
population.
Gunn AJ, Bennet L. Clin Perinatol 2008; 35: 735-48
Neonati >6 H
• Studi sperimentali: raffreddamento immediato
dopo l’insulto ipossico-ischemico
• Finestra arbitraria di 6 H
• Ipotermia precoce vs tardiva: differenza di
outcome NS nella finestra di 6 ore ma trend a
favore dell’early cooling
• “Ragionevole” iniziare l’ipotermia tra 6 e12 H
Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21
Late Hypothermia for HypoxicIschemic Encephalopathy
Criteri di inclusione
• Età postnatale 6-24 ore
• Alta probabilità di compromissione emodinamica acuta:
– Evento perinatale acuto (abruptio placentae, prolasso di
cordone, grave anomalia FCF)
– Apgar ≤ 5 a 10’
– Ventilazione/rianimazione a 10’
– pH cordonale o primo EGA a ≤ 1 H ≤ 7.0 BE ≥ -16 mEq/L
– Encefalopatia moderata - grave
• Ipotermia sistemica (T° target 33.5°C) per 96 H
Status: Recruiting (n: 168)
Estimated Primary Completion Date:March 2014
NICHD- NCT00614744
Stroke ischemico perinatale
• Causa più comune di CP nei neonati a
termine o prossimi al termine
• Più frequente nel neonato che nelle età
pediatriche successive
• Lo stroke insorto nei 3 giorni intorno alla
nascita è responsabile del 50% - 70% delle
CP emiplegiche congenite
Modelli animali di stroke
of duration
of cooling
on theon
efficacy
of hypothermia
EffectEffect
of delay
to initiation
of treatment
the efficacy
of hypothermia
Effect of target temperature on the efficacy of hypothermia
in improving
volume
in animal
models
of stroke
in improving
infarctinfarct
volume
in animal
models
of stroke
in improving infarct volume in animal models of stroke
van der Worp HB, et Al. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30, 1079-93
Stroke Neonatale
15/315 (5%) neonati “HIE”: casi di stroke
– 5 trattati con ipotermia terapeutica
– Convulsioni 0/5 trattati, 7/ 10 non trattati
Outcome migliore nei trattati
Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:1126–30
Effetti dell’ipotermia sull’attività convulsiva
• Effetto desincronizzante in vitro
Motamedi GK, et Al. Neurotherapeutics 2012:9:199–209
• Attività convulsiva ridotta vs non trattati
nella HIE moderata
Low E, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F267−F272
Stroke Neonatale
Diagnosi precoce problematica
– Eco non indicativo
– CFM biemisferico: sospetto se asimmetria marcata
e convulsioni monolaterali
– RMN: spesso eseguita dopo 6 ore
Neonato trattato per HIE, diagnosi successiva di
stroke: “ragionevole” continuare per 72 H
Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:1126–30
Postnatal collapse
…postnatal hypoxic-ischemic event with oxygen
desaturation <70% or arterial oxygen tension <35 mmHg
for 20 minutes with evidence of ischemia
• Senza impegno respiratorio: encefalopatia grave,
danno ai gangli della base e talami, outcome
sfavorevole
• Con impegno respiratorio: anomalie lievi/moderate
della sostanza bianca, outcome favorevole
Eicher DJ, et Al. Pediatr Neurol 2005;32:11-7
Foran A, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F168-77
Postnatal collapse
Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008)
Incidenza 0.03–0.5‰
Eicher 2005: 2 soggetti (controlli)
Foran 2009: 12 casi (1993–2006)
2006-2007: 2 casi (0,032‰) Dageville 2008
2008-2009: 45 casi (0.05 ‰) Becher 2012
Fattori di rischio:
–
–
–
–
Madre primipara
Skin-to-skin
Posizione prona
Assente sorveglianza in sala parto
Becher JC, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F30−F34
Postnatal collapse
• Mancano trial clinici sull’ipotermia dopo EPC
• Danno ipossico-ischemico al neuroimaging
possibile beneficio dell’ipotermia
• Altre condizioni associate con danno
ipossico-ischemico cerebrale (near-miss,
near-drowning) potrebbero beneficiare del
trattamento
• Ruolo del CFM nel reclutamento e nella
valutazione della risposta
Neonati con pH arterioso ombelicale <7,0
in buone condizioni cliniche
• pH Ao<7,0: correla con rischio di danno
ipossico-ischemico cerebrale e CP
• Alcuni neonati con grave acidosi metabolica
rispondono bene alla rianimazione e
possono non presentare encefalopatia
• Mancano dati di outcome a breve e lungo
termine
• È “ragionevole” non trattare questi neonati
ma è raccomandata una stretta osservazione
per almeno 24 ore, possibilmente con CFM
Altre situazioni cliniche
Neonati con HIE, condizioni cliniche in
miglioramento entro 6 H di vita
– Valutazione neurologica (escludere encefalopatia)
– Se ha iniziato ipotermia, può essere indicato il
riscaldamento
– Necessaria osservazione stretta per almeno 24 h,
preferibilmente con CFM
Attenzione:
– Neonato in rapido miglioramento ma CFM
indisponibile
Altre situazioni cliniche
Neonati con HIE, condizioni cliniche in
miglioramento dopo 6 H di vita:
• Continuare il trattamento per 72 h
• Eleggibili, buona prognosi se trattati
Abbreviare un trattamento validato non è
indicato e può essere dannoso
Convulsioni rebound in riscaldamento
• Possibile riattivazione dell’insufficienza
energetica secondaria
• Limitazione teorica del danno cerebrale con
+ 24 h di cooling
• Mancano prove di un miglioramento
dell’outcome con una durata totale di 96 h
Shankaran S, Higgins RD. Optimizing (longer, deeper) cooling
for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy.
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01192776
Optimizing (longer, deeper) cooling
for neonatal HIE
36 W con HIE: 4 gruppi in ipotermia sistemica
1.
2.
3.
4.
•
cooling per 72 H e 33.5°C
cooling per 120 H a 33.5°C
cooling per 72 H a 32.0°C
cooling per 120 H a 32.0°C
Obiettivo: valutare se l’ipotermia per 120 H
e/o a T° 32.0°C riduce mortalità e disabilità
a 18-22 mesi di età corretta
Status: Recruiting
Estimated Enrollment:726
Estimated Study Completion Date:March 2017
NCT01192776
Diagnosi incerta di HIE
Altre encefalopatie (metaboliche, infettive…)
possono simulare una HIE
Continuare l’ipotermia nelle encefalopatie nonHIE?
– Spesso i neonati encefalopatici tollerano male il
travaglio e il parto
– Può essere presente un danno ipossico-ischemico
che risponde al cooling
– L’ipotermia può continuare, tenuto conto della
diagnosi e della prognosi complessiva
Further trials to determine the
appropriate method of providing
therapeutic hypothermia, including
comparison of whole body with selective
head cooling with mild systemic
hypothermia, are required
Jacobs S, et Al. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003311
NPI
MEDICI TIN
INFERMIERE TIN
GRUPPONE EEG
NEURORADIOLOGO
FISIOTERAPISTE
Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve (1565)
Arctic Ground Squirrel
body temperature of the arctic ground squirrel drops from 98.6°F to
26.4°F - that's below the freezing point of water and is the lowest
known body temperature of any living mammal
have developed a unique mechanism that allows their body fluids to
become supercooled - to fall below the freezing point without
crystallizing into ice and damaging cell tissue.
ADF&G Wildlife Conservation
www.wildlife.alaska.gov
Advanced Hypothermic Life Support
Dr. Eric Harrison, MD. – American Society of Hypothermic Medicine
Slide 36
AHA Guidelines 2010
• Therapeutic hypothermia and treatment of the
underlying cause of cardiac arrest impacts survival
and neurological outcomes
• Programs should include as part of structured
interventions therapeutic hypothermia
• Because therapeutic hypothermia is the only
intervention demonstrated to improve neurological
recovery, it should be considered for any patient who
is unable to follow verbal commands after ROSC
American Heart Association. Circulation. 2010;122:S768-S786
Arresto cardiaco e ipotermia
Canadian Critical Care Trial Groups: 79 pazienti in 5
centri (4 Canada, 1 UK) 2001 - 2003
– Soggetti in ipotermia: maggiore gravità vs normotermici
(durata CA: 30 min vs. 10 min)
– non differenze di mortalità nei due gruppi
Doherty DR, et Al. Circulation 2009;119;1492-500
Retrospettiva di 181 pazienti 2000 - 2006 in un singolo
centro USA
– ipotermia (n=40) o normothermia (n=141)
– non differenze di mortalità nei due gruppi
Fink EL, et Al. Pediatr Crit Care Med 2010
Limiti teorici di SHC
•
Ipotermia efficace con SHC se:
1. CBF relativamente basso
2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo e
cooling device)
•
•
Condizione 1: criterio di eleggibilità
Condizione 2: specifiche tecniche
Sukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 41–9