INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Mario Caputi
Rosa Di Matteo
Ordinario di Malattie Respiratorie
Assistente in formazione Malattie
dell’Apparato Respiratorio
Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche e Respiratorie:
Sezione di Malattie, Fisiopatologia e Riabilitazione Respiratoria
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Anatomia interstizio
Definizione
Classificazione
Diagnosi
Terapia
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Struttura dell’interstizio polmonare
COMPONENTE
COLLAGENO: 70 % circa
TIPO I
DISTRIBUZIONE
INTERSTIZIO
TIPO III
INTERSTIZIO
PERIVASALE
TIPO IV-V
M. BASALE
ELASTINA: 25 % circa
PROTEOGLICANI: 5 % circa
INTERSTIZIO
INTERSTIZIO
M. BASALE
GLICOPROTEINE STRUTTURALI
FIBRONECTINA
LAMININA
INTERSTIZIO
M. BASALE
M. BASALE
SINTESI
FIBROBLASTI
EPITELIO
ENDOTELIO
FIBROBLASTI
EPITELIO
ENDOTELIO
EPITELIO
ENDOTELIO
FIBROBLASTI
FIBROBLASTI
FIBROBLASTI
FIBROBLASTI
ENDOTELIO
MACROFAGI
EPITELIO
ENDOTELIO
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Anatomia interstizio
Definizione
Classificazione
Diagnosi
Terapia
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Definizione
I.L.D.: “Interstizial Lung Disease
Le
“INTERSTIZIOPATIE
POLMONARI
DIFFUSE”
comprendono un gruppo eterogeneo di malattie, caratterizzate
nel loro insieme, da alterazioni immuno-infiammatorie
interessanti
estensivamente
l’interstizio
alveolare
con
possibile coinvolgimento delle strutture bronchiali periferiche.
Tali patologie hanno in comune l’alveolite e la fibrosi ma non
un’unica eziologia, che nella maggior parte dei casi è
sconosciuta.
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Anatomia interstizio
Definizione
Classificazione
Diagnosi
Terapia
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Classificazione etiologica
Interstiziopatie ad eziologia nota
• Amianto
• Fumi, gas
• Farmaci (antibiotici, amiodarone, sali d’oro) e chemioterapia
• Radiazioni
• Polmonite da aspirazione
• Fase di guarigione della sindrome da distress respiratorio dell’adulto
- Reazione polmonare: granulomatosi
• Polmoniti da ipersensibilità (polveri organiche)
• Polveri inorganiche (silice di berillio)
Harrison Principi di Medicina Interna McGraw-Hill, 2002
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Classificazione etiologica
Interstiziopatie ad eziologia ignota
• Polmoniti interstiziali idiopatiche:
idiopatiche: Fibrosi polmonare idiopatica,
idiopatica, Polmonite interstiziale cronica parenchimatosa,
parenchimatosa, Bronchiolite
respiratoria associata a patologie interstiziali polmonari, Polmonite
Polmonite interstiziale acuta (danno alveolare diffuso), Polmonite
criptogenetica cronicizzante,
cronicizzante, Polmonite interstiziale non specifica
• Malattie del tessuto connettivo (Lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide,
reumatoide, spondilite anchilosante, sclerosi sistemica,
sindrome di Sjogren,
Sjogren, polipoli-dermatomiosite)
dermatomiosite)
• Sindromi emorragiche polmonari (Sindrome di Goodpasture,
Goodpasture, emosiderosi polmonare idiopatica,
idiopatica, capillarite polmonare isolata)
•Proteinosi alveolare polmonare
•Malattie infiltrative linfocitarie (polmonite interstiziale linfocitaria associata a collagenopatie)
collagenopatie)
•Polmonite eosinofila
•Linfangioleiomiomatosi
•Amiolidosi
•Malattie ereditarie (Sclerosi tuberosa, neurofibromatosi,
neurofibromatosi, malattie di NiemannNiemann-Pick,
Pick, malattia di Gaucher,
Gaucher, sindrome di HermanskyHermanskyPudlak)
)
Pudlak
• Malattie gastrointestinali o epatiche (malattia di Crohn,
Crohn, cirrosi biliare primitiva, epatite cronica attiva, colite ulcerosa)
ulcerosa)
•Malattia del trapianto contro l’ospite (trapianto di midollo osseo,
osseo, trapianto di organi)
- Reazione polmonare: granulomatosi
• Sarcoidosi
•Granulomatosi a cellule di Langherans (granuloma eosinofiloi del polmone)
•Vasculiti granulomatose (Granulomatosi di Wegener,
Wegener, granulomatosi allergica di ChurgChurg-Strauss)
Strauss)
•Granulomatosi broncocentrica
•Granulomatosi linfomatoide
Harrison Principi di Medicina Interna McGraw-Hill, 2002
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Anatomia interstizio
Definizione
Classificazione
Diagnosi
Terapia
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Diagnosi
- Clinica
- Esami funzionali
- Imaging: R.C., HRTC, Scintigrafia polmonare perfusiva con Ga67
- BAL in FBS
- Biopsia in VATS o in toracotomia minima
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Clinica
Rilievi clinici
• Tosse secca
• Dispnea ingravescente
• Rantoli sub-crepitanti tele-inspiratori
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Diagnosi
- Clinica
- Esami funzionali
- Imaging: R.C., HRTC, Scintigrafia polmonare perfusiva con Ga67
- BAL in FBS
- Biopsia in VATS o in toracotomia minima
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Esami funzionali
-Spirometria
• Sindrome disventilatoria restrittiva
-Compliance
• Riduzione
-DLCO
• Riduzione
-Walking-test
• Riduzione, evidente, rapida SaO2
-EGA
• Ipossiemia
• Ipo-normocapnia
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Esame spirometrico
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Esame spirometrico
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Esame spirometrico; DLCO
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
West J. B., Fisiopatologia polmonare. Mc Graw Hill 1999
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Diagnosi
- Clinica
- Esami funzionali
- Imaging: R.C., HRTC, Scintigrafia polmonare perfusiva con Ga67
- BAL in FBS
- Biopsia in VATS o in toracotomia minima
CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI RADIOGRAFICHE DELLE
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI IDIOPATICHE
Radiografia standard
IPF
NSIP
COP
AIP
DIP
RB-ILD
LIP
Aspetto reticolare prevalente alle basi
con riduzione di volume
Ground glass e aspetto reticolare
Aree di consolidamento bilaterali a
chiazze
Ground glass diffuso progressivo
/aree di consolidamento
Attenuazione diffusa tipo ground
glass
Ispessimento pareti bronchiali;
ground glass
Aspetto reticolare, noduli
Aspetti tipici TC
Distribuzione tipica TC
Aspetto reticolare, honeycombing,
bronchiectasie da trazione,
distorsione architetturale, ground
glass focale
Ground glass, attenuazioni di tipo
lineare
Aree di consolidamento a chiazze o
noduli
Aree di consolidamento ed
attenuazione ground glass
Attenuazione diffusa tipo ground
glass
Ispessimento pareti bronchiali;
noduli centro lobulari; opacità
ground glass a chiazze
Noduli centrolobulari, attenuazione
tipo ground glass, ispessimeti settali
e broncovascolari, cisti a pareti sottili
ATS/ERS International Multidisciplinar Consensus Am J Resp Crit Care Med vol 165, pag 277-304, 2002
Periferica, subpleurica,
basale
Basale, simmetrica,
periferica, subpleurica
Subpleurica /
peribronchiale
Diffusa
Prevalentemente
periferica, lobi inferiori
Diffusa
Diffusa
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Rilievi semeiologici alla radiologia convenzionale (R.C.)
- Opacità reticolari
- Opacità reticolo-nodulari
- Opacità nodulari
- Opacità lineari
- Aspetti a nido d’ape
Queste immagini sono spesso la conseguenza dell’effetto di sommazione
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
HRCT nello studio dell’interstizio polmonare
- Evidenzia le minime lesioni anatomo-morfologiche non
rilevabili alla R.C.
- Le scansioni dell’HRCT, di spessore pari a 1,5 mm ed
eseguite con esposizione di 1,9 sec., riproducono più
fedelmente della T.C. “usuale” le caratteristiche anatomopatologiche dell’interstizio polmonare.
- Le immagini della HRCT consentono una migliore
valutazione topografica ed una più esatta quantificazione della
lesione.
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Rilievi semeiologici progressivi, rilevabili alla HRCT
- Ispessimenti lineari
- Opacità lineari
- Opacità nodulari
- Opacità reticolo-nodulari
- Aspetti a nido d’ape
Immagini senza effetto di sommazione
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Diagnosi
- Clinica
- Esami funzionali
- Imaging: R.C., HRTC, Scintigrafia polmonare perfusiva con Ga67
- BAL in FBS
- Biopsia in VATS o in toracotomia minima
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Broncofibroscopia (BFS): lavaggio bronco-alveolare (BAL)
150
150ml
mldidisoluzione
soluzionefisiologica
fisiologica
ininaliquote
aliquoteda
da20
20ml
ml
Centrifuga
Centrifuga
(500
(500ggxx10
10
min
)
min)
Sovranatante
Sovranatante
(fosfolipidi
)
(fosfolipidi)
Pellet
Pellet
(cellule)
(cellule)
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
BAL: valori normali
-Cellularità:
1 X 106 cellule/ml
-Citogramma:
macrofagi
linfociti
neutrofili
eosinofili
bas./mast.
80 ± 5.0 %
10 ± 2.0 %
1 ± 1.0 %
0 ± 0.5 %
--
-Sottopopolazioni linfocitarie:
CD3
CD4
CD8
Linfociti B
Linfociti NK
80 ± 10
40 ± 5
35 ± 5
5± 2
5± 2
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
BAL: aspetti patologici
-Cellularità: consente definizione di alveolite
-Citogramma:
consente qualificazione dell’alveolite
– macrofagica
– linfocitaria
– neutrofila
– eosinofila
-Sottopopolazioni linfocitarie:
– caratterizzazione del tipo di movimento
immunologico
– valutazione del rapporto CD4/CD8
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Classificazione delle alveoliti
- LINFOCITARIA: % di linfociti > 10 – 15 %, a seconda che lo striscio sia stato
eseguito manualmente o con la citocentrifuga
- NEUTROFILA: % di neutrofili > 4 %
- EOSINOFILA: % di eosinofili > 2 %
- GLOBALE: aumento di linfociti, neutrofili ed eosinofili
- MACROFAGICA: aumento della cellularità senza modificazioni della formula
- GIGANTOCELLULARE: presenza di numerosi elementi multinucleati e di
grossa taglia (anche oltre 110 µ)
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Patologie correlate con una alveolite macrofagica
- ASBESTOSI
- SILICOSI
- EMOSIDEROSI
- ISTIOCITOSI (con cellule LANGERHANS > 5 %)
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Patologie correlate con una linfocitosi della formula alveolare
- PREVALENZA DI CD4+
• SARCOIDOSI
• TUBERCOLOSI
• BERILLIOSI
• ASBESTOSI
• SILICOSI
• ARTRITE REUMATOIDE
• MALATTIA DI CHRON
- PREVALENZA DI CD8+
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
POLMONITE ALLERGICA ESTRINSECA
POLMONITE DA IPERSENSIBILITA’ in AIDS
SILICOSI
ISTIOCITOSI X
INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE A
MALATTIE DEL COLLAGENO
POLMONITI DA FARMACI
BLASTOMICOSI
BRONCHILITE OBLITERANTE
INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE A GvHD
INTERSTIZIOPATIE ASSOCIATE AD
INFEZIONE DA HTLV-1
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Patologie associate con una neutrofilia della formula alveolare
- SARCOIDOSI POLMONARE evoluta allo stadio di fibrosi
- PNEUMOPATIE IATROGENE
- PNEUMOPATIE DA IPERSENSIBILITA’ in fase acuta
- PNEUMOPATIE BATTERICHE in fase iniziale
- LOCALIZZAZIONI POLMONARI DI MALATTIE
SISTEMICHE (es. SCLERODERMIA)
- FIBROSI INTERSTIZIALE DIFFUSA PRIMITIVA
- ASBESTOSI
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Patologie associate con una eosinofila della formula alveolare
- VASCULITE DI CHURG-STRAUSS
- POLMONITE EOSINOFILA CRONICA DI CARRINGTON
- POLMONE EOSINOFILO DI QUALSIASI EZIOLOGIA
- PNEUMOPATIE IATROGENE
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Diagnosi
- Clinica
- Esami funzionali
- Imaging: R.C., HRTC, Scintigrafia polmonare perfusiva con Ga67
- BAL in FBS
- Biopsia in VATS o in toracotomia minima
PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI
IDIOPATICHE
Definizione
Classificazione
Patogenesi
Forme anatomo-cliniche
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Pneumopatie interstiziali idiopatiche
- Definizione
Gruppo di pneumopatie infiltrative diffuse con:
• Eziologia sconosciuta
• Patogenesi immuno-mediata
• Andamento solitamente cronico
• Tendenza alla progressiva fibrosi interstiziale
• Prognosi spesso infausta, nonostante terapia
farmacologica aggressiva
PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI
IDIOPATICHE
Definizione
Classificazione
Patogenesi
Forme anatomo-cliniche
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Classificazione pneumopatie interstiziali idiopatiche
Liebow AA, Carrington
CB. 1969
Polmonite interstiziale usuale
(UIP)
Polmonite interstiziale
desquamativa (DIP)
Bronchiolite obliterante con
polmonite interstiziale e danno
alveolare diffuso (DAD)
Polmonite interstiziale linfoide
(LIP)
Polmonite interstiziale a cellule
giganti
Katzenstein A 1997
Müller NL, Colby TV. 1997
ATS 2002
Polmonite interstiziale usuale (UIP)
Polmonite interstiziale
desquamativa (DIP)/ bronchiolite
respiratoria con malattia polmonare
interstiziale
Polmonite interstiziale acuta (AIP)
Polmonite interstiziale non specifica
(NSIP)
Polmonite interstiziale usuale (UIP)
Polmonite interstiziale
desquamativa (DIP)
Bronchiolite obliterante con
polmonite organizzata (BOOP)
Polmonite interstiziale acuta (AIP)
Polmonite interstiziale non specifica
(NSIP)
LA. Katzenstein and Askin’s surgical
pathology of non neoplastic lung desease:
Philadelphia: W.B. Saunders; 1997.
Idiophatic interstitial pneumonias: high
resolution CT and histologic findings.
Radiographics 17: 1016-1022. 1997
Fibrosi polmonare
idiopatica/alveolite fibrosante
criptogenetica (IPF/CFO)
Polmonite interstiziale non specifica
(NSIP)
Polmonite organizzata
criptogenetica (COP)
Polmonite interstiziale acuta (AIP)
Bronchiolite respiratoria associata a
malattia polmonare interstiziale (RBILD)
Polmonite interstiziale
desquamativa (DIP)
Polmonite interstiziale linfoide (LIP)
The interstitial pneumonias. Frontiers of
pulmonary radiology, 1st edition. pag.
102-141. 1969.
UIP = Usual interstitial pneumoniae
DIP = Desquamative interstizial pneuomoniae
DAD = Diffuse alveolar damage
LIP = Lymphoid interstizial pneumonia
AIP = Acute interstitial pneumonia
NSIP = Nonspecific interstizial pneumonia
BOOP = Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia
IPF = Idiopathic pulmonary fibrosis (denominata anche CFO = Cryptogenic fibrosing
alveolitis)
COP = Cryptogenic organizing pneumonia
RB-ILD = Respiratory bronchiolitis–associated iterstizial lung desease
Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 165 pag.
277-304, 2002
PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI
IDIOPATICHE
Definizione
Classificazione
Patogenesi
Forme anatomo-cliniche
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Patogenesi polmoniti interstiziali idiopatiche
- Noxa patogena (virus? geni?)
- Accumulo linfo-monociti e PMN (neutrofili e
eosinofili) nel contesto delle strutture alveolointerstiziali
- Attivazione delle cellule con rilascio di citochine
- Espansione ed automantenimento del processo
- Reclutamento fibroblasti e miofibroblasti in grado
di produrre matrice neoformata densa (collagene)
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Lesione
Lesionealveolare
alveolare
Danno/necrosi
Danno/necrosiepiteliale/alveolare
epiteliale/alveolare
Interruzione
Interruzionedella
dellalamina
laminabasale
basale
Essudato
Essudatoalveolare
alveolare
Attivazione
Attivazionecellulare
cellulare
Alveolite
Alveolite
Proliferazione
Proliferazionedei
deifibroblasti
fibroblasti
cellule
celluledi
diIIIItipo
tipo
Lesione
Lesioneacuta
acuta
Morte
Morte
Lesione
Lesioneprogressiva
progressiva
Riparazione
Riparazione
Risoluzione
Risoluzione
Lesione
Lesionecicatriziale
cicatriziale
Fibrosi
Fibrosi
Polmone
Polmonein
instadio
stadioterminale
terminale
PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI
IDIOPATICHE
Definizione
Classificazione
Patogenesi
Forme anatomo-cliniche
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Fibrosi interstiziale idiopatica UIP
- Forma più frequente (70-80%)
- Prognosi peggiore
- Quarta/sesta decade di vita
- Esordio subdolo
- Rx: opacità di aspetto reticolare con distribuzione disomogenea
(maggiore alle basi)
honey-combing
- Mortalità 60-70% (scarsa risposta agli steroidi)
UIP
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Polmonite interstiziale desquamativa DIP
- Adulti intorno ai 40 anni
- 90% fumatori
- Simile dal punto di vista clinico e radiologico alla UIP
- Maggiore aspetto a vetro smerigliato, minore l’honey-combing;
non preferenza dei campi polmonari inferiori
- Prognosi migliore della UIP e buona risposta agli steroidi
DIP
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Bronchiolite respiratoria con malattia interstiziale
polmonare: RB-ILD
- Frequenza: 5% di tutte le forme
- Clinica ed imaging simile alle DIP
- Interessamento diffuso dei polmoni
- Non progredisce verso la fibrosi
RB - ILD
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Polmonite interstiziale acuta AIP
-
Rara (M. di Hamman-Rich)
- Andamento acuto (d.d. con ARDS)
- Febbre e dispnea, importante, di recente insorgenza (1-2 giorni)
- Rx: infiltrati densi bilaterali
- HRCT: opacità alveolo-interstiziali dense
- Progressione rapidissima versi l’insufficienza respiratoria, scarsa
risposta alla terapia
AIP
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Polmonite criptogenetica organizzata COP
- 5% di tutte le forme
- Esordio acuto/subacuto
- Progressione in fibrosi nel 10% dei casi
- Rx: addensamenti parenchimali periferici mono o bilaterali
- HRCT: opacità a vetro smerigliato o consolidazione parenchimale
periferica
- Prognosi generalmente favorevole. Recidive frequenti
COP
COP
COP POST TERAPIA
CORTICOSTEROIDEA
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Polmonite intestiziale aspecifica NSIP
-
10-15% di tutte le forme
-
Rx: non specifico, opacità interstiziali bilaterali
- HRCT: eterogeneo, opacità a vetro smerigliato, subpleurici,
bilaterali. Rari i quadri di honey-combing
-
Prognosi migliore che nelle UIP
NSIP
NSIP
NSIP
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Polmonite intestiziale linfocitaria LIP
-
Rara la forma idiopatica, spesso associata a collagenopatie,
immunodeficienze primitive e sec ed alterata reattività
immunitaria (epatite cronica, tossicità da farmaci)
-
Rx: polimorfo
- HRCT: aree tipo vetro smerigliato, noduli subpleurici e
centrolobulari. Rari i quadri di honey-combing
-
Decorso variabile. Prognosi favorevole
LIP
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Anatomia interstizio
Definizione
Classificazione
Diagnosi
Terapia
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Terapia di fondo
Corticosteroidi:
Prednisone
1-1,5 mg/Kg/die
Immunosoppressori:
Ciclofosfamide
1-2 mg/Kg/die
Azatioprina
1-3 mg/Kg/die
Terapia di supporto
O2 terapia per migliorare l’efficienza degli scambi gassosi
Antibiotici per dominare le sovrapposizioni batteriche
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Altre opzioni terapeutiche
• Pirfenidone
• Anti-ossidanti
• anti-TNFα
• Inibitori dell’endotelina
Phase III Clinical Trials for IPF in planning
• Fattori angiogenetici+ inibitori di chemochine (CXC)
• Levastatina
• ACE inibitori
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
Conclusioni
– Nonostante le moderne tecniche diagnostiche abbiano
chiarito molti dubbi sugli eventi immunobiologici, che sono
alla base della patogenesi della malattia interstiziale (I.L.D.:
Interstizial Lung Disease) del polmone, sono ancora da
chiarire quali siano i presupposti individuali (genetici?) ed i
meccanismi causali, responsabili dello sviluppo della
malattia interstiziale dall’alveolite alla fibrosi conclamata.
– Resta, inoltre, ancora da definire il significato delle alveoliti
sub-cliniche e l’opportunità, in tali evenienze, di un
trattamento farmacologico preventivo della malattia.