UPDATE SULLA
TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA
TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP)
B. COSMI
U.O. di Angiologia e
Malattie della Coagulazione
“Marino Golinelli”
Policlinico S. Orsola-Malpighi
Università di Bologna
NOVITA’ NEL
TRATTAMENTO DELLA TVP
• Linee guida ACCP 2008
Trattamento della fase acuta
Trattamento a lungo termine
• Trattamento della TVP distale
• Nuovi anticoagulanti
TRATTAMENTO DELLA TVP DEGLI ARTI
INFERIORI
1 Trattamento anticoagulante iniziale
1.1.1 Nei pazienti con diagnosi strumentalmente
confermata di TVP, è raccomandata la terapia iniziale a
breve termine con:
• Eparina a basso peso molecolare (EBPM) per via SC
(grado 1A)
• Eparina non frazionata (ENF) per EV (grado 1A)
• ENF a dosi aggiustate con PTT per via SC (grado 1A)
• ENF a dosi fisse per via SC (grado 1A) **
• Fondaparinux per via SC (grado 1A) **
• ** non presenti nel 2004
TRATTAMENTO DELLA TVP PROSSIMALE
DEGLI ARTI INFERIORI
1 Trattamento anticoagulante iniziale
1.1.3 Nei pazienti con TVP, è raccomandato che il
trattamento con anticoagulanti orali inizi con EBPM,
ENF o fondaparinux fin dal primo giorno piuttosto che
più tardi
(grado 1A)
1.1.3 Nei pazienti con TVP, è raccomandato che il
trattamento iniziale con EBPM, ENF o fondaparinux per
almeno 5 giorni e finché INR > 2.0 per almeno 48 ore.
(grado 1A)
TRATTAMENTO DELLA TVP
DEGLI ARTI INFERIORI
2 Trattamento anticoagulante a lungo termine
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA
PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI
Durata della terapia anticoagulante orale:
2.1.1. Nei pazienti con TVP/EP secondaria a fattore
transitorio reversibile** si consiglia terapia
anticoagulante orale per 3 mesi (grado 1A) #
(**scatenanti: chirurgia maggiore , ospedalizzazione,
immobilizazione in gesso entro 1 mese;
minori favorenti: i precedenti entro 1-3 mesi,
estroprogestinici,gravidanza,lunghi viaggi > 8 h)
# come nel 2004
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA
PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI
Durata della terapia anticoagulante orale:
2.1.2. Nei pazienti con TVP/EP idiopatica (senza fattore
scatenante /favorente), si consiglia terapia
anticoagulante orale per almeno 3 mesi (grado 1A)**
** rispetto al 2004 anticipata valutazione da 6 a 3 mesi
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA
PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI
Durata della terapia anticoagulante orale:
2.1.2. Dopo 3 mesi di terapia in tutti i pazienti con
TVP/EP idiopatica deve essere valutato il
rapporto rischio-beneficio del prolungamento
del trattamento (grado 1C). *
* rispetto al 2004: durata da 6-12 mesi a
indeterminato
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA
PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI
Durata della terapia anticoagulante orale
2.1.2. Nei pazienti con un primo episodio di TVP
prossimale in cui i fattori di rischio per
emorragia siano assenti e nei quali sia
possibile una buona sorveglianza del
trattamento , si raccomanda trattamento a
lungo termine (grado 1A).**
Questa raccomandazione attribuisce maggior peso alla
prevenzione delle recidive e minor peso alla
prosecuzione del trattamento.
** rispetto al 2004: passa da 2A a 1A
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA
PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI
Durata della terapia anticoagulante orale:
2.1.4 Nei pazienti che ricevono terapia anticoagulante a
lungo termine, il rapporto rischio/beneficio della
prosecuzione della terapia deve essere valutato in
ciascun paziente ad intervalli periodici (grado 1C).
TRATTAMENTO DELLA TVP PROSSIMALE
DEGLI ARTI INFERIORI
Durata della terapia anticoagulante orale
Studi clinici hanno confrontato:
1- durata breve (< 3 mesi) vs. intermedia ( > 3 mesi)
2- differenti durate intermedie (ad es. 3 vs 6-12 mesi)
3- durata intermedia vs. indefinita
Risultati sul rischio di ricorrenza:
1- durata di 4-6 settimane insufficiente in TVP (e/oEP)
idiopatica
2- rischio di ricorrenza è simile se terapia anticoagulante
è sospesa dopo 6-12 mesi o dopo 3 mesi
3- trattamento indefinito riduce rischio di ricorrenza del
90% ma non elimina il rischio di ricorrenza dopo
sospensione del trattamento
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA
PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI
Durata della terapia anticoagulante orale:
• Impatto pratico:
• Frequenza di eventi idiopatici: 26-47% delle TVP
• Non considerato rischio individuale di recidiva basato
su:
• Trombofilia
• D-dimero
• Residuo trombotico
N Engl J Med 2006;355:1780-9.
PROBABILITA’ DI RICORRENZA NEI TRE GRUPPI
ULTRASOUND FINDINGS TO GUIDE THE DURATION OF
ANTICOAGULATION IN PATIENTS WITH DEEP-VEIN THROMBOSIS.
A RANDOMIZED STUDY :AESOPUS STUDY
Prandoni et al S et al,Pathophys Throm Haemost, 2008
• TVP prossimale dopo 3 mesi di TAO randomizzati a
• Durata fissa (stop TAO per TVP secondaria, 3 mesi extra per TVP
idiopatica) vs.
• Durata variabile (no TAO se completa ricanalizzazione,
prosecuzione TAO fino a 9 mesi per TVP secondaria e 21 mesi per
TVP idiopatica).
• Recidive:
• 46 (17.2%) dei 267 pt con durata fissa vs
• 32 (11.8%) dei 271 pt con durata flessibile
• Adjusted hazard ratio di 0.62 (95% CI, 0.39 to 0.97).
• 13 eventi evitati per 65 anni di trattamento extra con 39 ecodoppler
extra e 0 emorragie maggiori extra nella TVP idiopatica.
• 1 evento evitati per 36 anni di trattamento extra con 43 ecodoppler
extra e 2 emorragie maggiori extra nella TVP secondaria.
Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first
episode of deep vein thrombosis: the Duration of Anticoagulation based on
Compression UltraSonography (DACUS) study
Siragusa S et al, Blood. 2008;112:511-515
Kaplan-Meier curve for recurrent VTE
A1 indicates patients with RVT who continued OAT for 12 months (in total);
A2 indicates patients with RVT randomized to stop OAT after 3 months;
B indicates patients without RVT who stopped OAT after 3 months.
VTE indicates venous thromboembolism.
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA
PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI
Intensità dell’effetto anticoagulante: ACCP ed ESC
Nei pazienti con TVP/EP, si raccomanda di mantenere il
target INR a 2.5 (range 2.0-3.0) per tutta la durata del
trattamento (grado 1A).
Nei pazienti con TVP idiopatica (non EP per ESC), che
vorrebbero controlli meno frequenti, dopo i primi 3
mesi di trattamento con INR target 2.5, si raccomanda
trattamento a bassa intensità (INR range 1.5-1.9) con
controlli meno frequenti rispetto al sospensione della
TAO (grado 1A). ** nel 2004: sconsigliato
Si sconsiglia terapia ad alta intensità (range INR 3.1-4.0)
(grado 1A).
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA
PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI
Durata della terapia anticoagulante orale:
2.1.2. Nei pazienti con un secondo episodio di TVP
idiopatica (senza fattore scatenante /favorente) , si
consiglia terapia anticoagulante orale a lungo termine
(grado 1A).**
** nel 2004: racc. 2A
TRATTAMENTO DELLA
TVP DISTALE
2 Trattamento anticoagulante a lungo termine
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA
PROFONDA DEGLI ARTI INFERIORI
Durata della terapia anticoagulante orale:
Nei pazienti con TVP distale idiopatica,si suggerisce
terapia anticoagulante orale per 3 mesi (grado 2B)
piuttosto che indefinita.
Isolated distal deep vein thrombosis: efficacy and
safety of a protocol of treatment.
Treatment of Isolated Calf Thrombosis (TICT) Study
Parisi R et al Int Angiol 2009;28:68-72
• Studio prospettico in aperto
• 171 paz. Con TVP distale confermata con US
• Trattamento con EBPM a dosi terapeutiche ogni 12 ore
per 7 gg seguita da metà della dose terapeutica per 3
settimane
• 10 paz. (5.8%) con complicanze
• 5 paz (2.9%) (tutti con forme idiopatiche) con
estensione prossimale
• 2 paz. Con estensione nel distretto distale
• Solo 3 emorragie minori (1.7%)
Obiettivi nello sviluppo di nuovi
anticoagulanti
• effetto dose risposta prevedibile
• assenza interazioni con cibo e farmaci
• possibilità di somministrazione a dosi
fisse senza monitoraggio di laboratorio
• semplificare terapia anticoagulante a
lungo termine
I nuovi farmaci
Anticoagulanti:
Indiretti (AT-mediati)
Diretti (anti IIa)
(anti Xa)
Fondaparinux
Idraparinux
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Nuovi anticoagulanti:
potenziali vantaggi
• Fondapar. Idrapar.
•
rapida azione; no controllo
no HIT
1 somm./die o 1/sett
Altri anti-Xa o anti-IIa
orali; no controllo
rapida azione
Nuovi anticoagulanti:
potenziali svantaggi
• No antidoti (tranne che per idraparinux)
• Difficile monitorare l’effetto (se
•
•
•
•
emorragia)
Non escludibili altri negativi effetti
Breve tempo di emivita
(vantaggi/svantaggi)
Difficile controllare la compliance
Costi
Idraparinux versus Standard Therapy
for Venous Thromboembolic Disease
The van Gogh Investigators*
N Engl J Med 2007;357:1094-104.
ENF o EBPM + TAO
2.5 mg sc
una volta ogni 7gg
Extended Prophylaxis of Venous
Thromboembolism with Idraparinux
The van Gogh Investigators*
N Engl J Med 2007;357:1105-12.
Idraparinux
placebo
Direct Thrombin Inhibition
Tissue
Factor
XII
XIIa
XI
XIa
VII
VIIa
IXa
IX
X
Xa
Factor II
Thrombin
(Prothrombin)
Lepirudin
Bivalirudin
Argatroban
Ximelagatran (oral)
Dabigatran (oral)
Fibrinogen
Fibrin
Ingelheim/Germany, 27 March 2008
Boehringer Ingelheim today
announced that the European
Commission has granted marketing
authorisation of the novel, oral
direct thrombin inhibitor,
Pradaxa® (dabigatran etexilate) in all
27 EU member states.
It is anticipated that Pradaxa® will
be launched in Germany and the
United Kingdom in the coming
weeks
Struttura del Dabigatran etexilate
Inibitore diretto della trombina, orale
“Dabigatran etexilate”
•
•
•
•
•
•
110 mg ( ½ cp): 1 - 4 h dopo chirurgia
220 mg/die
10 gg dopo protesi ginocchio
28-35 gg dopo protesi anca
Se età > 75 aa o IRC moderata
150 mg
“Dabigatran etexilate”
• Studi in fase III (non-inferiorità verso TAO)
Re-COVER: TEV acuta, 5 gg LMWH poi
random. (doppio cieco) a Dab. (150 mg x 2) o
TAO x 6 mesi
Re-MEDY: prev. secondaria; dopo 3-6 m. di
TAO, random., cieco; Dab. (150 mg x 2) o
TAO x 18 mesi
Direct Factor Xa inhibition
XIIa
XIa
IXa
×
Xa
Factor II
(prothrombin)
Fibrinogen
Fibrin clot
Tissue
factor
VIIa
Rivaroxaban
Apixaban
DU-176b
YM150
LY517717
PRT-054021
Approvazione rivaroxaban (Xarelto)
EINSTEIN-DVT/PE: Xarelto® versus enoxaparin/vitamin
K antagonist in VTE treatment
EINSTEIN-Extension: Xarelto® in the long-term
prevention of recurrent, symptomatic VTE