Complementi di Fisiologia
Tiziana Pietrangelo
CLASSIFICAZIONE BIOCHIMICA DEGLI ORMONI
•PROTEICI
1. Ormone della crescita (GH)
2. Prolattina (PRL)
3. Ormone adrenocorticotropo (ACTH)
4. Paratormone (PTH)
5. Calcitonina
6. Insulina
7. Glucagone
8. Somatostatina
9. Polipeptide pancreatico
10. Ormoni ipotalamici (CRH, TRH, GHRH,
GnRH)
11. Inibenti VIP
12. Vasopressina
13. Ossitocina
•
1.
2.
3.
4.
GLICOPROTEICI
Ormone tireotropo (TSH)
Ormone follicolo-stimolante (FSH)
Ormone luteinizzante
Gonadotropina corionica (hCG)
•
1.
2.
3.
4.
5.
STEROIDEI
Cortisolo
aldosterone
17 b-estradiolo
Progesterone
Testosterone
•
DERIVATI DA
AMINOACIDI
Tetraiodotironina (T4)
Triiodotironina (T3)
Adrenalina
Noradrenalina
1.
2.
3.
4.
Principi generali di endocrinologia
ormoni
riproduzione
Testicolo
Ovaio
Crescita e sviluppo
Ossa
Muscoli
Organi diversi
omeostasi
pH
Temperatura
Glicemia
Volume dei liquidi
corporei
Pressione arteriosa
Produzione,
utilizzazione e
deposito di energia
Ossa
Muscoli
Organi diversi
BIOSINTESI, SECREZIONE E TRASPORTO EMATICO
Proormone: ormone peptidico
Granuli di secrezione
Fenilalanina: catecolamine
Tirosina: ormoni tiroidei
Diffusione (ormoni steroidei e tiroidei)
Colesterolo: ormoni steroidei
Ormoni in circolo viaggiano libere o legate a proteine trasportatrici specifiche
(alta affinità e bassa capacità) o aspecifiche (bassa affinità e alta capacità come
le albumine)
CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI DI MEMBRANA
Recettori tirosinchinasici (IGF)
Recettori serintreoninchinasici
(fattori di liberazione RF e
inibizione IF)
Recettori accoppiati a
proteine G (catecolamine,
colinergici muscarinici,
glicoproteici, glucagone,
paratormone)
Recettori guanilatociclasici
(peptide natriuretico atriale)
Recettori delle citochine
(GH, prolattina, leptina)
Recettore
tirosin-chinasi
PKG
Cellule endoteliali: arginina-NO – attivazione guanilato ciclasi solubile e produzione GMPc
Partecipano a diverse funzioni dall’emopoiesi alle risposte immunitarie come
promotori e regolatori
Agiscono con modalità autocrina e paracrina ma in alcuni casi trasportate dalle
proteine del sangue con modalità endocrina
Legandosi a specifici recettori innescano risposte cellulari che coinvolgono
l’espressione genica
Hanno emivita breve
Citochine diverse svolgono la stessa funzione sulla stessa cellula (RIDONDANZA)
e/o la stessa citochina può agire su tipi cellulari diversi che esprimono recettori per
la stessa citochina (PLEIOTROPISMO)
RIDONDANZA: ostacola lo studio di una determinata funzione cellulare
PLEIOTROPISMO: applicando la stessa citochina si ottengono più risposte cellulari
Classificazione alquanto confusa:
-Interleuchine (citochina prodotta da un leucocita ad attività su altri
leucociti, immunità acquisita: stimola la proliferazione dei linfociti B e T
attivati da un antigene)
-Interferoni (α, β, γ, 1) liberate dai linfociti in risposta alle infezioni virali,
attivano macrofagi e natural killer che aggrediscono le cellule infettate dal
virus. Hanno anche attività antitumorale; IFN α è usato con successo nel
trattamento dell’epatite C; IFNα e γ nel trattamento di neoplasie sistemiche
-Chemiochine liberate dai leucociti, attraggono verso l’area infiammata
neutrofili ed altri leucociti
SUPERFAMIGLIA DELLE IMMUNOGLOBULINE
SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI ACCOPPIATI A
PROTEINE G (RECETTORI SERPENTINI ) CUI
APPARTENGONO TUTTI I RECETTORI DELLE
CHEMIOCHINE
SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI TIROSINCHINASI CUI
APPARTERTENGONO I RECETTORI PER GLI
INTERFERONI E MOLTE INTERLEUCHINE
Recettore serintreoninchinasico
Recettori per le citochine
Attivazione genica da Ormoni Steroidei
Steroid
Hormone
Blood Vessel
Crosses the
Plasma Membrane
Intracellular
Receptor
(Inactive)
Attivazione Genica
Target Cell
RECETTORI STEROIDEI
Recettore intracellulare
Recettori nucleari e loro classificazione
•Ormoni
1. ormoni tiroidei, recettore TR sottotipo alfa e beta
2. Estrogeni, recettore ER, sottotipi alfa e beta
3. Testosterone, recettore AR
4. Progesterone recettore PR
5. Aldosterone, recettore MR
6. Cortisolo, recettore GR
•
1.
2.
3.
Vitamine
1,25-(OH)2-colecalciferolo: recettore VDR
Acidi retinoici: recettore acido retinoico sottotipi alfa, beta e gamma
Acido 9-cisretinoico: recettore RXR sottotipi alfa, beta e gamma
• Metabolici
1. Acidi grassi, Recettore PPAR (peroxisome proliferator activated reeptor) tipi alfa
beta e gamma
2. Ossisteroli, recettore LXR, sottotipi alfa e beta
3. Acidi biliari, recettore BAR
Catabolismo a carico di reazioni
enzimatiche epatiche ed
extraepatiche
Parametri regolati omeostaticamente
•Concentrazione delle molecole nutrienti
•Concentrazione di O2 e CO2
•Concentrazione dei prodotti di rifiuto
•pH
•H2O, sodio, potassio, cloruri, calcio
•Volume e pressione del sangue
•temperatura
Contributi dei sistemi organici all’omeostasi
Ipotalamo si dispone dorsalmente a: chiasma ottico, stelo infundibolare, corpi
mammillari e terzo ventricolo; si suddivide in 4 gruppi nucleari organizzati nella zona
periventricolare, mediale e laterale tra cui nucleo soprachiasmatico, il paraventricolare,
il sopraottico, mentre nella zona mediana abbiamo neuroni diffusi.
All’interno dell’ipotalamo si trovano l’organo vascolare della lamina terminale e
l’eminenza mediana
Regola la secrezione
temporale degli
ormoni attraverso il
nucleo
soprachiasmatico che
contiene l’orologio
biologico che è
sincronizzato al ciclo
di luce e buio
attraverso le
proiezioni
retinoipotalamiche.
I neuroni ipotalamici
depolarizzati
liberano
neurotrasmettitori
nel sistema portale
ipotalamoipofisario
localizzato nello
stelo infundibolare
che raggiunge la
adenoipofisi
Ogni parte del SNC
comunica con l’ipotalamo.
L’ipotalamo riceve
informazioni dal sistema
olfattivo attraverso il
tubercolo olfattivo, la
corteccia piriforme e
l’amigdala. Dal nervo vago
e dal glossofaringeo
attraverso il nucleo del
tratto solitario arrivano
informazioni al nucleo
ipotalamico
paraventricolare e all’area
ipotalamica laterale .
L’area postrema e
l’organo sottofornicale
hanno connessioni con i
nuclei ipotalamici, coinvolti
nella funzione
omeostatica e
neuroendocrina.
Dall’arteria carotide interna deriva l’arteria ipofisaria superiore che si divide in
molte anse capillari da cui originano le vene portali ipofisarie formando il sistema
portale ipofisario. I vasi fenestrati permettono la diffusione dei peptidi verso le
cellule dell’ipofisi anteriore.
Ipofisi: nella sella turcica dello sfenoide
separata dall’encefalo mediante il
diaframma della sella. Pesa 0,5-1 g
Cellule somatotrope
Cellule tireotrope
Cellule gonadotrope
Cellule mammotrope
Cellule corticotrope
Fattore di
inibizione della
prolattina
β-endorfina
somatotropina
Somatostatina
o fattore di
inibizione
dell’ormone
della crescita
Ormone
stimolante i
melanociti
TIROIDE ed ormoni TIROIDEI
Trasportatore
accoppiato
2sodio-1ioduro
TGB:
globulina
legante la
tiroxina
Trasportatore
pendrina
Tiroide secerne il 90% T4: nel fegato e nei reni T4 viene
attivato a T3 , l’ormone biologicamente più attivo captato
mediante trasporto facilitato dalle cellule bersaglio.
Viene metabolizzato dalle deiodasi
L’ormone tiroideo presenta azione su:
•Metabolismo basale e termogenesi regolando la velocità di
consumo di O2 a riposo
•Metabolismo intermedio di carboidrati, lipidi e proteine ( piccole
quantità di stimola la sintesi di glicogeno e di proteine, viceversa la demolizione )
•Simpaticomimetica, aumento della responsività cellulare
•Sistema cardiovascolare, aumento della gittata, dilatazione
periferica
•crescita normale, stimola la secrezione di GH e di IGF-1 e
sinergizza con essi
•SNC
• riduzione del metabolismo basale
•Scarsa tolleranza al freddo
•Aumento massa corporea
•Affaticamento
•Polso debole e lento
•Riflessi lenti e reattività mentale lenta (cretinismo)
•Scarsa crescita (nanismo)
•Mixedema, infiltrazione di carboidrati complessi nella pelle
•gozzo
Terapia sostitutiva
Assunzione adeguata di iodio
Morbo di Basedow o morbo di Graves, malattia autoimmune in
cui l’organismo produce erroneamente un anticorpo LATS
(stimolatore tiroideo ad azione prolungata) che stimola i
recettori TSH sulle cellule tiroidee nonché crescita e
secrezione della tiroide. LATS non è soggetto a feedback
negativo.
Tumore
•Aumento metabolismo basale e termogenesi
•Degradazione delle riserve metaboliche
•Palpitazioni
-Asportazione chirurgica
•Irritazione,ansietà
-Somministrazione di
•Esoftalmo
iodio radioattivo
•gozzo
-farmaci antitiroidei
gozzo
Ipotiroidismo:
Ipertiroidismo:
•Insufficienza primaria
della tiroide
•Assenza di iodio nella
dieta
•LATS
•Secondario a
ipersecrezione
ipotalamica o
adenoipofisaria
Ghiandole surrenali
ormoni steroidei:
Aldosterone
Glucocorticoide cortisolo
Ormoni sessuali e
Deidroepiandrosterone
catecolammine
Ipofisi: nella sella turcica dello sfenoide
separata dall’encefalo mediante il
diaframma della sella. Pesa 0,5-1 g
Cellule somatotrope
Cellule tireotrope
Cellule gonadotrope
Cellule mammotrope
Cellule corticotrope
Fattore di
inibizione della
prolattina
β-endorfina
somatotropina
Somatostatina
o fattore di
inibizione
dell’ormone
della crescita
Ormone
stimolante i
melanociti
Ipersecrezione di cortisolo: sindrome di Cushing
Ipofisi: nella sella turcica dello sfenoide
separata dall’encefalo mediante il
diaframma della sella. Pesa 0,5-1 g
Cellule somatotrope
Cellule tireotrope
Cellule gonadotrope
Cellule mammotrope
Cellule corticotrope
Fattore di
inibizione della
prolattina
β-endorfina
somatotropina
Somatostatina
o fattore di
inibizione
dell’ormone
della crescita
Ormone
stimolante i
melanociti
Ormone della crescita
La mancanza di GH o la anomalia dei suoi
recettori producono nanismo
L’eccesso di GH produce gigantismo
Pigmei africani sono bassi perché
mancano di IGF I
Adulti con carenza di GH tendono ad
avere meno massa muscolare e forza
GH è essenziale per il mantenimento della
massa muscolare cardiaca
Ormone della crescita
(Somatotropina)
L’ormone della crescita (somatotropina, STH, o nota anche
come GH del nome inglese growth hormone, cioè ormone
della crescita) è un peptide di circa 191 amminoacidi ,
contenente due ponti disolfuro. Esso è l’ormone più
presente nell’adenoipofisi. La sua struttura è molto simile a
quella della prolattina e dell’ormone placentare umano
denominato somatomammotrofina corionica. Al contrario
di quanto si possa immaginare, il GH animale non è
completamente omologo a quello umano.
Una volta nel torrente circolatorio, l’ormone della crescita si trova legato a
proteine Plasmatiche, o di trasporto, chiamate GHBP prodotte , come quasi
tutte le proteine Plasmatiche, a livello epatico. Una volta giunto a livello della
cellula bersaglio il GH si lega ai suoi recettori di membrana , i quali mediano
una serie di segnali intracellulari Tirosinchinasici. Esso agisce principalmente
stimolando:
• Un aumento del volume delle cellule (ipertrofia);
• Un aumento del numero cellulare (iperplasia) ;
Il GH stimola la divisione cellulare e inibisce l’apoptosi
Il risultato di queste azioni è la crescita in altezza, dovuta: all’allungamento
delle ossa, ad un aumento della massa muscolare, un aumento delle
dimensioni dei singoli organi, compreso il cuore, polmoni, reni e intestino.
Azioni del GH
SINTESI PROTEICA
Collabora con gli ormoni
tiroidei, con gli ormoni
sessuali steroidei e con
l'IGF-1 al processo di
sviluppo e accrescimento
dell'apparato
muscoloscheletrico. Garantisce il
trofismo muscolare e
osseo nell'adulto.
TESSUTO
ADIPOSO
EFFETTI
CONTROINSULARI
Il GH favorisce la
mobilizzazione
dei
grassi,
stimola
la
lipolisi.
Aumenta
l’ossidazione
degli acidi grassi,
favorendo
il
dimagrimento e la
sintesi
di
corpi
chetonici nei tessuti
La somministrazione
cronica di GH ha effetti
iperglicemizzanti con
ridotta utilizzazione di
glucosio,
ridotta
glicogenosintesi
e
insulino resistenza
GH aumenta la conc plasmatica di acidi grassi (scissi dai trigliceridi) e di glucosio (inibendole
l’utilizzo muscolare) rendendoli disponibili rispettivamente per il muscolo e per il cervello.
Questo quadro si instaura anche nel digiuno prolungato e quando le esigenze metaboliche
dell’organismo superano le riserve disponibili di glucosio
Crescita ossea
• La somatotropina aumenta l’attività degli osteoblasti, attività che
supera quella degli osteoclasti, permettendo la crescita ossea. Gli
osteoblasti iniziano in questo modo la deposizione di osso, processo
seguito dalla deposizione di fosfato di calcio (Calcificazione). Quando un
osteoblasto costruisce l’osso, alla fine viene immobilizzato all’interno del
tessuto osseo circostante e si trasforma in un altro tipo di cellula chiamata
osteocita, che mantiene la matrice circostante ma non deposita più
tessuto osseo.
• Gli osteoblasti depositando nuovo tessuto sulla superficie esterna
dell’osso, ne permettono un aumento in lunghezza e in circonferenza.
Questo aumento della circonferenza è accompagnato da un riassorbimento
di osso da parte degli osteoclasti posti sulla superficie interna della cavità
midollare ( cavità ossea centrale ).
Il GH esercita indirettamente alcune delle sue
azioni di promozione della crescita stimolando le
somatomedine o fattori di crescita insulinosimili
• GH stimola le cellule epatiche a produrre e rilasciare nel sangue IGF I
•IGF I viene prodotto localmente da vari tessuti e rilasciato in modo paracrino
(motivo per cui durante il periodo di accrescimento postnatale, la [GH] e di
[IGF I] non sono maggiori che nell’adulto, ma l’accrescimento è sorprendente
[IGF I] dipende anche da:
•Nutrizione adeguata (il digiuno diminuisce la [IGF I] pur aumentando [GH]
•Età (nella pubertà aumenta [IGF I] pur rimanendo costante [GH]
•Fattori locali (gonadotropine e ormoni sessuali stimolano la produzione di IGF
I nei testicoli, nelle ovaie e nell’utero)
•IGF II, importante nello sviluppo fetale, non è controllato dal GH
Crescita: GH
Azione permissiva:
Ormone tiroideo
Insulina
Androgeni
estrogeni
Acromegalia: ipersecrezione di GH dopo l’adolescenza, quando le
cartilagini epifisarie si sono chiuse
La produzione dell’ormone della crescita
segue il ritmo circadiano; nell’uomo si
osservano picchi secretori con valori massimi
durante la notte (un’ora dopo l’inizio del
sonno profondo) quando raggiunge un valore
pari a 5 volte quello diurno.
Aumenti della [GH] si hanno in risposta ad
esercizio fisico, stress e ipoglicemia
Gli stimoli metabolici per l’aumento del GH
sono: aumento degli aminoacidi ematici
(pasto ricco di proteine), diminuzione degli
acidi grassi ematici
La sua secrezione segue al contrario lo sviluppo umano, esso è maggiormente
prodotto nell’età infantile e la sua sintesi si riduce intorno ai cinquant’anni, quando
addirittura la sua concentrazione arriva ad essere meno della metà di un individuo
di circa vent’anni.
La secrezione di GH, pur diminuendo dopo la media età, continua suggerendo
che esso oltre a promuovere la crescita esercita importanti azioni metaboliche e
favorisce il sistema immunitario.
Effetti del GH sull’accrescimento
La mancanza di GH o la anomalia dei suoi
recettori producono nanismo
L’eccesso di GH produce gigantismo
Pigmei africani sono bassi perché mancano di
IGF I
Adulti con carenza di GH tendono ad avere
meno massa muscolare e forza
GH è essenziale per il mantenimento della
massa muscolare cardiaca
• Un aumento del glucosio plasmatico e la sua entrata mediante altri canali induce:
→ Un aumento dell’ATP intracellulare;
→ Un blocco dei canali del potassio e conseguente depolarizzazione;
→ Un apertura dei canali del calcio voltaggio dipendenti;
• Una elevata concentrazione di GH, o di IGH-1, porta una inibizione del
rilascio di insulina dalle cellule pancreatiche, dell’assunzione di glucosio
nelle cellule e conseguente condizione di iperglicemia.
• Il GH sembra anche essere implicato nel fenomeno dell’ipertensione, per
un‘aumentata ritenzione di sodio a livello renale, che porta ad un’aumentata
resistenza vascolare
Somatostatina
NH2-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Try-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
Somatostatina 14
• Ha un emivita di pochi minuti, per proteolisi del legame Trp8-Lys9. Essa agisce
legandosi a propri recettori; i sottotipi di tali recettori sono cinque ed essi sono
maggiormente presenti al livelli dell’adenoipofisi.
• La somatostatina prodotta a livello ipotalamico viene trasportata dalla
circolazione portale ipotalamica verso I'ipofisi anteriore dove è in grado di
inibire la secrezione della somatotropina o GH dell'ormone che stimola la
tiroide (TSH, Thyroid-Stimulating Hormone)
Somatostatina: l'ormone della vecchiaia,
aumenta con l'avanzare degli anni
La somatostatina è un ormone polipeptidico prodotto dall’ipotalamo e da
cellule del sistema APUD (sistema neuroendocrino diffuso, composto da
cellule chiare endocrine definite cromaffini localizzate in tutto l‘apparato
digerente). È prodotta in varie sedi dell‘organismo, in particolare dalle
cellule D antrali dello stomaco (inibisce cellule G produttrici di gastrina,
regolandone la funzione – vedi patogenesi dell'ulcera duodenale),
nell'asse ipotalamo-ipofisario dove inibisce la secrezione di GH e
prolattina e nelle cellule delta del pancreas dove inibisce il rilascio di
insulina, glucagone e di acido cloridrico nello stomaco, inibisce inoltre la
produzione esocrina del pancreas.
Agisce anche daneurotrasmettitore ed ha un'azione stimolante su
recettori colinergici e -adrenergici. È altresì utile nella terapia del
sanguinamento delle varici esofagee.