UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI BARI
FACOLTA' DI SCIENZE
BIOTECNOLOGICHE
Corso di laurea magistrale
Biotecnologie industriali ed ambientali
Seminario di Farmacologia:
Orphan drugs: il caso della
Mifamurtide
Cristian Sardaro, Mariacristina Maiorano e
Patrizia Garruti
Anno Accademico 2011-2012
ORPHAN DISEASES :
Le malattie rare sono definite tali per la loro bassa frequenza nella popolazione :
1 abitante su 2000 in UE
MALATTIA DI HUNTINGTON
SLA
SINDROME DI TOURETTE
Farmaci adeguati per molte di queste malattie e condizioni non sono stati
ancora sviluppati, e quelli già esistenti sono comunemente noti come
"farmaci orfani".
ORPHAN DRUGS:
Il prodotto sia destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla
terapia di una patologia che comporta una minaccia per la vita
o la debilitazione cronica che colpisce non più di 5 /10000
individui nella Comunità
Il prodotto sia destinato alla diagnosi, profilassi o terapia di
una malattia cronica, debilitante o mortale la cui
commercializzazione, in mancanza di incentivi, non è redditizia
tanto da giustificarne la creazione.
CENNI STORICI
1962: Tragedia della Talidomide
 Governi USA, UK e UE chiedono alle aziende farmaceutiche, maggiore rigore,
sicurezza e efficacia per i loro prodotti prima della commercializzazione.
 Aumento dei costi di ricerca , sviluppo e fornitura di nuovi farmaci.
 Aziende investono maggiormente nei farmaci comuni, trascurando le patologie
rare
1983: Orphan Drug Act (ODA)
 2000: UE vara una direttiva di equità, affinchè “i pazienti affetti da malattie rare
dovrebbero aver diritto alla stessa qualità di trattamento riservata agli altri pazienti ".
 Tra il 2000 e la fine del 2010, un totale di 63 farmaci orfani hanno ricevuto
l'autorizzazione all'immissione in commercio, ma meno del 30% è rimborsabile
IL CASO: OSTEOSARCOMA
L'osteosarcoma è il più comune tumore maligno primario
che colpisce le ossa, ma avendo un’ incidenza di soli 2,5 - 4
casi per milione sulla popolazione totale, è stato inserito
tra le orphan diseases.
Sia la chirurgia che la chemioterapia multipla, risultano
essere inefficaci nella cura di questo cancro, con un tasso
di sopravvivenza inferiore a 30%.
l trattamento standard per bambini e giovani adulti, affetti
da osteosarcoma, consiste nella chirurgia preceduta e
seguita da chemioterapia con Metotressato.
NUOVA TERAPIA: MIFAMURTIDE
La mifamurtide (MTP) rappresenta una nuova indicazione terapeutica per l’ osteosarcoma,
infatti ha acquisito la dicitura di farmaco orfano da parte della Food and Drugs
Administration (FDA) nel 2001 e dalla European Medicines Agency (EMEA) nel 2004.
La MTP, anche nota come muramil tripeptide
fosfatidil etanolamina (MTP- PE), è uno
stimolatore dell’immunità innata derivato
da un componente della parete cellulare
batterica, che attiva macrofagi e monociti i
quali a loro volta rilasciano sostanze
chimiche con potenziali effetti tumoricidi.
Il pathway attivato dal muramil dipeptide (MDP) si basa sul suo riconoscimento da parte
dei toll-like receptor (TLRs) e dei NOD-like receptors (NLRs) come NOD1, NOD2 e NLRP3.
Nel complesso, l'attivazione di NLRs in macrofagi e monociti via MDP si traduce in un
processo infiammatorio, nel rilascio di peptidi antimicrobici, febbre, reclutamento di APC,
nonché nella promozione di potenziali effetti tumoricidi e battericidi.
FARMACOLOGIA MTP-PE
L’ MDP risulta essere troppo pirogenico e artrogenico.
E’ stato sviluppato un derivato lipofilico sintetico,
la MTP-PE, meno pirogenico e con un’ azione più
prolungata rispetto al MDP.
L’attività di MTP - PE è data dall’ incapsulamento
in liposomi multilamellari (L-MTP-PE), come drug
carrier, contenenti i fosfolipidi sintetici : 1palmitoil-2-oleoil fosfatidil colina (POPC) e 1,2dioleoyl fosfatidilserina (OOPS), al fine di
aumentare gli effetti tumoricidi e ridurre di circa
10 volte la tossicità rispetto MTP-PE free
FARMACOCINETICA L-MTP-PE
Studio con farmaco marcato radioattivamente
 Somministrazione intravenosa(IV)
 Assorbimento plasmatico rapido e fagocitosi liposomi
 Biodistribuzione dopo 6 ore dall'infusione IV in fegato, milza, naso, faringe, tiroide e
polmone.
FARMACODINAMICA L-MTP-PE
 Il meccanismo attraverso cui L-MTP-PE induce un effetto tumoricida è sconosciuto, ma è
probabile che agisca attraverso le stesse vie di segnalazione del MDP
 Le citochine proinfiammatorie hanno diversi ruoli nel cancro, non sempre positivi
 Dalle indagini cliniche L-MTP-PE ha un effetto positivo
 Effetti secondari a breve termine: brividi, febbre, cefalea, mialgie, fatica (riducibili o
eliminabili con trattamento con ibuprofene)
 Effetti secondari a lungo termine: ipersensibilità, versamento pleurico e pericardico,
convulsioni, spasmi muscolari e perdita di udito
SPERIMENTAZIONE L-MTP-PE
Problematiche design farmaci orfani:
 Scarsità dati sulla progressione della malattia
 Diagnosi precoce
Numero insufficiente di pazienti per i trials clinici
Trial clinico:
Reclutamento di 800 pazienti statunitensi di età inferiore ai 31 anni
 Durata di 5 anni (1993 - 97)  esito positivo (63%)
FDA nega l’immissione in commercio del MTP
Successivo studio della durata di 6 anni
 Nel 2009 EMEA autorizza l’immissione in commercio in tutti gli stati membri
MEPACT® prodotto dalla casa farmaceutica Takeda ha un costo, per una singola
fiala contenente 4 mg di L-MTP-PE, di circa € 3.000.
Esempio:
Un terapia con 48 somministrazioni alla dose di 2
mg/m2 prevede un costo totale di circa € 110.000
per bambino e € 150.000 per adulto.
FARMACI = SOLDI O VITA?
I farmaci orfani nonostante il loro potenziale valore terapeutico, hanno ancora oggi
costi di ricerca, sviluppo e produzione troppo elevati.
La controversia di un farmaco orfano è proprio questa: da un lato vi è la necessità di
proteggere il paziente da reazioni avverse, ma dall’altro le eccessive restrizioni
hanno un costo elevato nel settore della R&D
Si può quindi sostenere che l'innovazione nel settore della malattie rare deve essere vista
come un unico lungo processo, dove anche se in alcune fasi si possono avere perdite
economiche o risultati deludenti, la possibilità che queste malattie possano essere prevenute,
curate o comunque circoscritte con successo, porta dei benefici che superano i costi di
sviluppo e di utilizzo delle singole tecnologie.
GRAZIE
PER
L’ATTENZIONE!